二糖合成脂质化合物及其用途
【专利摘要】提供了式(I)-(XXV)基本上纯的化合物。还提供了增强或刺激免疫反应的组合物和方法。提供的所述化合物优点在于所述化合物基本上纯并且没有从天然源纯化此类化合物时遇到的污染物。
【专利说明】二糖合成脂质化合物及其用途
【技术领域】
[0001] 本公开总体上涉及用于增强或刺激免疫反应的化合物。更具体地说，本公开涉及 具有式⑴-(XXV)的合成二糖脂质A类似物或其药学上可接受的盐。还公开了此类化合物 用于诱导和刺激免疫反应的用途、含有此类化合物的药物组合物和包含此类化合物的疫苗 组合物。
【背景技术】
[0002] 已知为各种革兰氏阴性杆菌（Gram negative bacilli)的外膜组分的内毒素具有 各种生物活性，例如增强免疫功能。内毒素的主要活性部分存在于称为脂质A的二糖部分 中。已经研宄了各种脂质A衍生物并且报道具有与天然脂质A相似的生物活性。然而，从 天然源纯化了许多此类化合物，这可导致关于这些化合物一致性和纯度的问题。许多研宄 已经以提供此类化合物的纯或基本上纯的形式为中心。
【专利附图】
【附图说明】
[0003] 图IA示出了本公开的合成二糖脂质化合物对体外小鼠脾细胞增殖的影响。
[0004] 图IB示出了本公开的合成二糖脂质化合物对体外小鼠 B细胞增殖的影响。
[0005] 图2A示出了本公开的合成二糖脂质化合物对体外小鼠脾细胞活力的影响。
[0006] 图2B示出了本公开的合成二糖脂质化合物对体外小鼠 B细胞活力的影响。
[0007] 图3A示出了本公开的合成二糖脂质化合物对从体外小鼠脾细胞分泌IgM的影响。
[0008] 图3B示出了本公开的合成二糖脂质化合物对从体外小鼠 B细胞分泌IgM的影响。
[0009] 图4A示出了本公开的合成二糖脂质化合物对从体外小鼠脾细胞分泌IgG的影响。
[0010] 图4B示出了本公开的合成二糖脂质化合物对从体外小鼠 B细胞分泌IgG的影响。
[0011] 图5示出了本公开的合成二糖脂质化合物对由体外小鼠单核细胞/巨噬细胞生成 IL-12的影响。
[0012] 图6示出了疫苗制剂中本公开的合成二糖脂质化合物对刺激体内抗原特异性免 疫反应的影响。
【具体实施方式】
[0013] 定义
[0014] 如本文所使用，如本文所使用的术语"预防（prevention) "、"预防（prevent) "、"预 防（preventing) "、"抑制（suppression) "、"抑制（suppress) "和"抑制（suppressing) "指 在疾病或病状的症状、方面或特征出现之前引发的作用过程（例如施用化合物或药物组合 物），以便预防或减轻此类症状、方面或特征。此类预防和抑制无需绝对有用。
[0015] 如本文所使用，如本文所使用的术语"治疗（treat) "、"治疗（treatment) "和"治 疗（treating)"指在疾病或病状的症状、方面或特征出现之后引发的作用过程（例如施用 化合物或药物组合物），以便消除或减轻此类症状、方面或特征。此类治疗无需绝对有用。
[0016] 如本文所使用，如本文所使用的术语"需要治疗"指由护理者做出的患者需要或将 受益于治疗的判断。基于在护理者专业知识领域内，但是包括认为患者生病，或将要生病， 因为可通过本公开的方法或化合物治疗的疾病或病状的多种因素做出这种判断。
[0017] 如本文所使用，如本文所使用的术语"需要预防"指由护理者做出的患者需要或将 受益于预防的判断。基于在护理者专业知识领域内，但是包括认为患者将要生病或可能生 病，因为可通过本公开的方法或化合物预防的疾病或病状的多种因素做出这种判断。
[0018] 如本文所使用，如本文所使用的术语"个体"、"受试者"或"患者"指任何动物，包 括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物和人。 术语可指定雄性或雌性或二者，或排除雄性或雌性。
[0019] 如本文所使用，如本文所使用的术语"治疗有效量"指单独或作为药物组合物的一 部分，能够对疾病或病状的任何症状、方面或特征有任何可检测的积极影响的化合物的量。 此类影响无需绝对有益。
[0020] 如本文所使用，术语"烷基，"无论单独使用还是作为取代基或连接基团的一部分， 包括包含1-20个碳原子的直链烃基。因此所述短语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所述短语还包括直链烷基 的支链异构体，包括但不限于举例提供的下列基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3) (CH2CH3)、-OKCH2C H3) 2、-C (CH3) '-C(CH2CH3) 3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH (CH2CH3)2'-CHC(CH3) 3、- CH2C (CH2CH3) 3>-CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3) >-CH2CH2CH (CH3) -CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3)-CH2CH2C H (CH2CH3) 2、-CH2CH2C (CH3) 3、-CH2CH2C (CH2CH3) 3、-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3)2、-CH (CH2CH3) CH (CH3) CH (CH3) CH (CH2CH3)等。所述短语还包括环状烷基，例如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基及经如以上定义的直链和支链烷基取代的此 类环。所述短语还包括多环烷基，例如但不限于金刚烷基、降莰烷基和双环[2. 2. 2]辛基及 经如以上定义的直链和支链烷基取代的此类环。
[0021] 如本文所使用，术语"亚烷基"，无论单独使用还是作为取代基的一部分，包括通过 从烷基去除氢原子获得的任何基团；亚烷基与其它基团形成两个键。
[0022] 如本文所使用，术语"烯基"，无论单独使用还是作为取代基的一部分，包括在任两 个相邻碳原子之间具有至少一个双键的烷基。
[0023] 如本文所使用，术语"未经取代的烷基"和"未经取代的烯基"指不含杂原子的烷 基和條基。
[0024] 短语"经取代的烷基"和"经取代的烯基"指如以上定义的其中与碳或氢的一个或 多个键经与非氢或非碳原子的键置换的烷基和烯基，例如但不限于，卤化物中的卤素原子 例如F、Cl、Br和I ;和例如羰基、羧基、羟基、烷氧基、芳氧基和酯基等基团中的氧原子；例如 硫醇基、烧基和芳基硫化物基团、讽基、横醜基和亚讽基等基团中的硫原子；例如胺、醜胺、 烧基胺、二烧基胺、芳基胺、烧基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺、稀胺、亚胺、聘、腙和 腈等基团中的氮原子；例如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和 三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；和各种其它基团中的其它杂原子。其它烷基包括其中 碳或氢原子的一个或多个键经与氧原子的键置换的烷基，以致经取代的烷基含有羟基、烷 氧基、芳氧基或杂环氧基。还有其它烷基包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、（烷基） (芳基）胺、二芳基胺、杂环基胺、（烷基）（杂环基）_胺、（芳基）（杂环基）胺或二杂环基 胺基团的烷基。
[0025] 二糖合成脂质化合物
[0026] 本公开提供了以下通用结构I-XXV的合成二糖脂质化合物。在一个实施方案中， 所述合成二糖脂质化合物在本文公开的位置含有3-5个酰基。在另一实施方案中，公开的 合成二糖脂质化合物为3-0-脱酰基二糖化合物。又一实施方案中，3-0-脱酰基二糖化合物 在本文公开的位置含有3-5个酰基。在前述一个特定实施方案中，所述化合物为单磷酰基。 此类化合物用作诱导和刺激免疫反应的免疫刺激剂并且在免疫原性组合物，例如但不限于 疫苗中用作佐剂。
[0027] 本公开的化合物经化学合成并且因此呈基本上纯的形式提供。用"基本上纯"， 意指就合成二糖脂质化合物（按重量测量）而言，合成二糖脂质化合物为至少80%、至少 85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99 %纯。在一个特定方 面，合成二糖脂质化合物为至少95%纯（按重量测量）。另一方面，合成二糖脂质化合物为 至少96%纯（按重量测量）。另一方面，合成二糖脂质化合物至少97%纯（按重量测量）。 另一方面，合成二糖脂质化合物为至少98%纯（按重量测量）。另一方面，合成二糖脂质化 合物为至少99%纯（按重量测量）。
[0028] 因为天然纯化的脂质A化合物不适合，这种纯度水平允许本公开的合成二糖脂质 化合物用于各种药理学应用。例如，天然纯化的脂质A化合物与不同量的蛋白质、核酸、其 它脂质和来自从中纯化脂质A化合物的细菌细胞的其它产物一起共同纯化。另外，此类杂 质的水平因纯化而不同。此外，天然纯化的脂质A化合物常常呈不同形式存在。例如，在 指定制剂中二糖骨架上存在的酰基链的数量，以及在特定位置的指定酰基链的长度可能不 同。因此，本公开的化合物基本上没有在从天然源纯化的化合物中发现的污染物，例如但不 限于蛋白质、核酸、其它脂质和来自细菌细胞的其它产物。另外，本公开的化合物基本上没 有化学合成期间生成的污染物。正因如此，本公开的化合物提供了胜过本领域中已知化合 物的优点。
[0029] 如本文所使用，术语"基本上没有"意指就合成二糖脂质化合物（按重量测量）而 言测定，本公开的化合物含有小于1 %、小于2%、小于3%、小于4%、小于5%、小于10%、 小于15%或小于20%的此类污染物。有关污染物包括但不限于具有不同数量和/或长度的 酰基链的相关化合物，从天然源分离相应化合物期间遇到的那些污染物和由于化学合成遇 到的污染物。一方面，就合成二糖脂质化合物（按重量测量）而言测定，合成二糖脂质化合 物含有小于1%的此类污染物。一方面，就合成二糖脂质化合物（按重量测量）而言测定， 合成二糖脂质化合物含有小于2%的此类污染物。一方面，就合成二糖脂质化合物（按重量 测量）而言测定，合成二糖脂质化合物含有小于3%的此类污染物。一方面，就合成二糖脂 质化合物（按重量测量）而言测定，合成二糖脂质化合物含有小于4%的此类污染物。一方 面，就合成二糖脂质化合物（按重量测量）而言测定，合成二糖脂质化合物含有小于5%的 此类污染物。
[0030] 前述问题导致天然纯化的脂质化合物A的性质因制备而可变。此外，个别受试者 对此类天然存在的脂质A化合物的反应也可能不同。供给呈基本上纯形式的本公开化合物 减少了前述问题并且允许本公开的化合物用于天然存在的脂质A组合物不适合的应用中。
[0031] 本领域还知道各种单磷酸化六酰基二糖化合物。例如，此类化合物以名称 PHAD (或 PHAD?)提供并且可从 Avanti Polar Lipids (Alabaster. Alabama)得到。然而， 这些化合物在3位置处具有酰基。
[0032] 在本领域中已知3-0-脱酰基单磷酸化二糖化合物，包括但不限于五酰基化合物。 然而，已经从天然源纯化出此类3-0-脱酰基单磷酸化二糖化合物并且经化学处理以去除3 位置处存在的酰基链。因此，现有技术3-0-脱酰基单磷酸化二糖化合物组成的可变性有 关。另外，前述化学修饰程序还引入了附加可变性。
[0033] 因此，现有技术尚未提供呈基本上纯形式和/或基本上没有污染物的合成二糖脂 质化合物。本公开提供了含有3-5条酰基链的合成二糖脂质化合物。在一个实施方案中， 合成二糖脂质化合物为3-0-脱酰基二糖化合物。在前述的一个实施方案中，合成二糖脂质 化合物含有3-5条酰基链。在一个实施方案中，所述3-5条酰基链分别位于非还原和还原 糖的2'、3'和2位置处。在另一实施方案中，所述3-5条酰基链分别位于非还原和还原糖 的2'、3'、2和3位置处。再一实施方案中，所述3-5条酰基链分别位于非还原和还原糖的 3'、2和3位置处。
[0034] 以下示出了具有2'、3'、2和3位置的代表性二糖化合物。
[0035]
【权利要求】
1. 一种基本上纯的化合物，具有结构：
或其药学上可接受的盐或前药，其中： X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-0-、-NH-或-CH2-; Y1J2J3JjPY5各自独立地选自IC1-C4烷基、-CH2-或-C( = 0)-，条件是YpY2、Y3、 \和Y5中至少3个为除H或C厂(；烷基之外的基团并且进一步条件是当Yi、Υ2、Υ3、\和Y5 其中一个为H时，则直接或间接与Y1、Y2、Y3、\或Y5连接的基团不存在； D、E、G和F各自独立地选自-0Η、-SH、-0C( = 0) (CH上-CH3、0C( = 0) (CH2)nC( = 0) 0H、-OC( = 0)CH(NH2) (CH2)nC( = 0)OH或-OC( = 0)CH2CH(OH) (CH2)nCH3; J和B各自独立地选自 0H、OR"H、-0P( = 0) (0H)2-、0P( = 0) (0R2)2-、-0S( = 0) (oh)2-、-os( =o) (or2)2-、-os(oh)2-、-os(or2)2-、-c( = 0)0H-、-C( = 0)0R2-或酸性基团； ApAjPA4各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或烯基； AJPA5各自独立地选自C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基； R1为经取代或未经取代的C^C4烷基； 馬在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的氨基酸残基；并且m和η各自独立地为0-5的整数。
2. 根据权利要求1所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物具有结构：
其中： X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-0-、-NH-或-CH2-; ￥1、^、丫4和￥5各自独立地选自-〇12-或-(：(=0)- ; D、E、G和F各自独立地选自-〇H、-SH、-〇C( = 0) = 0) (CH2)nC( = 0)0H 或-OC( = 0)CH(NH2) (CH2)nC( = 0)OH; J和B各自独立地选自OH、OR"H、-0P( = 0) (0H)2-、0P( = 0) (0R2)2-、-0S( = 0) (oh)2-、-os( =o) (or2)2-、-os(oh)2-、-os(or2)2-、-c( = 0)0H-、-C( = 0)0R2-或酸性基团； ApAjPA4各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或烯基； AJPA5各自独立地选自C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基； R1为经取代或未经取代的C^C4烷基； 馬在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的氨基酸残基；并且m和η各自独立地为0-5的整数。
3. 根据权利要求2所述的基本上纯的化合物，其中A1AjPA4各自独立地为C9-C13未经 取代的烷基并且^和A5各自独立地为Cn-C15未经取代的烷基。
4. 根据权利要求2所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物具有结构：
〇
5. 根据权利要求1所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物具有结构：
其中： X1、父2和X4各自独立地选自-0-、-NH-或-CH2-; ￥1、1和丫4各自独立地选自-〇12-或-(：(=0)-; D、E、G和F各自独立地选自-〇H、-SH、-〇C( = 0) (01^-0^0(:( = 0) (CH2)nC( = 0)0H或-OC( = 0)CH(NH2) (CH2)nC( = 0)OH; J和B各自独立地选自OH、OR"H、-0P( = 0) (0H)2-、0P( = 0) (0R2)2-、-0S( = 0) (oh)2-、-os( =o) (or2)2-、-os(oh)2-、-os(or2)2-、-c( = 0)0H-、-C( = 0)0R2-或酸性基团； AJPA2各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或烯基； A3选自C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基； R1为经取代或未经取代的C^C4烷基； 馬在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的氨基酸残基；并且m和η各自独立地为0-5的整数。
6. 根据权利要求5所述的基本上纯的化合物，其中AAJPA4各自独立地为C9-C13未经 取代的烷基并且^为Cn-C15未经取代的烷基。
7. 根据权利要求5所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物具有结构： CN104470938A 不乂利要豕书 4/11页
8.根据权利要求1所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物具有结构：
其中： X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-0-、-NH-或-CH2-; Y1J2JjP丫4各自独立地选自-CH2-或-C( = 0)-; \为H或CrC4烷基； D、E、G和F各自独立地选自-〇H、-SH、-〇C( = 0) = 0) (CH2)nC( = 0)0H 或-OC( = 0)CH(NH2) (CH2)nC( = 0)OH; J和B各自独立地选自 0H、0札、H、-0P( = 0) (0H)2-、0P( = 0) (0R2)2-、-0S( = 0) (oh)2-、-os( =o) (or2)2-、-os(oh)2-、-os(or2)2-、-c( = 0)0H-、-C( = 0)0R2-或酸性基团； ApAjPA4各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或烯基； ^为C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基； R1为经取代或未经取代的C^C4烷基； 馬在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的氨基酸残基；并且m和η各自独立地为0-5的整数。
9. 根据权利要求8所述的基本上纯的化合物，其中A1AjPA4各自独立地为C9-C13未经 取代的烷基并且^为Cn-C15未经取代的烷基。
10. 根据权利要求8所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物具有结构：
11. 根据权利要求1所述的基本上纯的化合物，其中就按重量测量的合成二糖脂质化 合物而言，所述化合物为至少95%纯。
12. 根据权利要求5所述的基本上纯的化合物，其中就按重量测量的合成二糖脂质化 合物而言，所述化合物为至少99%纯。
13. -种药物组合物，包含： a. 药学上可接受的载体； b. 任选抗原；和 c. 下式的基本上纯的化合物
或其药学上可接受的盐或前药，其中： X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-0-、-NH-或-CH2-; Y1J2J3JjPY5各自独立地选自IC1-C4烷基、-CH2-或-C( = 0)-，条件是YpY2、Y3、 \和Y5中至少3个为除H或C厂(；烷基之外的基团并且进一步条件是当Yi、Υ2、Υ3、\和Y5 其中一个为H时，则直接或间接与Y1、Y2、Y3、\或Y5连接的基团不存在； D、E、G和F各自独立地选自-0Η、-SH、-0C( = 0) (CH上-CH3、0C( = 0) (CH2)nC( = 0) 0H、-OC( = 0)CH(NH2) (CH2)nC( = 0)OH或-OC( = 0)CH2CH(OH) (CH2)nCH3; J和B各自独立地选自 0H、OR"H、-0P( = 0) (0H)2-、0P( = 0) (0R2)2-、-0S( = 0) (oh)2-、-os( =o) (or2)2-、-os(oh)2-、-os(or2)2-、-c( = 0)0H-、-C( = 0)0R2-或酸性基团； ApAjPA4各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或烯基； AJPA5各自独立地选自C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基； R1为经取代或未经取代的C^C4烷基； 馬在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的氨基酸残基；并且m和η各自独立地为0-5的整数。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述化合物具有结构：
其中： X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-0-、-NH-或-CH2-; ￥1、^、丫4和￥5各自独立地选自-〇12-或-(：(=0)- ; D、E、G和F各自独立地选自-OH、-SH、-0C( = 0) (CH2)m-CH3、0C( = 0) (CH2)nC( = 0)OH或-OC( = 0)CH(NH2) (CH2)nC( = 0)OH; J和B各自独立地选自 0H、OR"H、-0P( = 0) (0H)2-、0P( = 0) (0R2)2-、-0S( = 0) (oh)2-、-os( =o) (or2)2-、-os(oh)2-、-os(or2)2-、-c( = 0)0H-、-C( = 0)0R2-或酸性基团； ApAjPA4各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或烯基； AJPA5各自独立地选自C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基； R1为经取代或未经取代的C^C4烷基； 馬在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的氨基酸残基；并且m和η各自独立地为0-5的整数。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中A人和A4各自独立地为C9-(：13未经取代 的烷基并且^和A5各自独立地为Cn-C15未经取代的烷基。
16. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述化合物具有结构：
17. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述化合物具有结构： 其中：
X1、父2和X4各自独立地选自-0-、-NH-或-CH2-; ￥1、1和丫4各自独立地选自-〇12-或-(：(=0)-; D、E、G和F各自独立地选自-〇H、-SH、-〇C( = 0) (01^-0^0(:( = 0) (CH2)nC( = 0)0H或-OC( = 0)CH(NH2) (CH2)nC( = 0)OH; J和B各自独立地选自OH、OR"H、-0P( = 0) (0H)2-、0P( = 0) (0R2)2-、-0S( = 0) (oh)2-、-os( =o) (or2)2-、-os(oh)2-、-os(or2)2-、-c( = 0)0H-、-C( = 0)0R2-或酸性基团； AJPA2各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或烯基； A3选自C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基； R1为经取代或未经取代的C^C4烷基； 馬在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的氨基酸残基；并且m和η各自独立地为0-5的整数。
18. 根据权利要求17所述的药物组合物，其中A人和A4各自独立地为C9-(：13未经取代 的烷基并且^为Cn-C15未经取代的烷基。
19. 根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述化合物具有结构：
20.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述化合物具有结构：
其中： X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-0-、-NH-或-CH2-; Y1J2JjP丫4各自独立地选自-CH2-或-C( =O)-; \为H或CrC4烷基； D、E、G和F各自独立地选自-〇H、-SH、-〇C( = 0) = 0) (CH2)nC( = 0)0H 或-OC( = 0)CH(NH2) (CH2)nC( = 0)OH; J和B各自独立地选自 0H、OR"H、-0P( = 0) (0H)2-、0P( = 0) (0R2)2-、-0S( = 0) (oh)2-、-os( =o) (or2)2-、-os(oh)2-、-os(or2)2-、-c( = 0)0H-、-C( = 0)0R2-或酸性基团； ApAjPA4各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或烯基； ^为C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基； R1为经取代或未经取代的C^C4烷基； 馬在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的氨基酸残基；并且m和η各自独立地为0-5的整数。
21. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中Ai、八2和A4各自独立地为C9-C13未经取 代的烷基并且^为Cn-C15未经取代的烷基。
22. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述化合物具有结构：
〇
23. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中就按重量测量的合成二糖脂质化合物而 言，所述化合物为至少95 %纯。
24. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中就按重量测量的合成二糖脂质化合物而 言，所述化合物为至少99 %纯。
25. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物包含抗原。
26. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含第二佐剂。
27. 根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述第二佐剂为单磷酸化六酰基二糖。
28. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物为疫苗组合物。
29. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物用于刺激或增强受试者的免 疫反应。
30.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体为脂质体。
【文档编号】A61K8/14GK104470938SQ201380026285
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年4月12日 优先权日:2012年4月12日
【发明者】沃尔特·A·肖, 斯蒂芬·W·伯吉斯, 盛荣·李, D·T·希克曼, M·P·洛佩兹德贝尔 申请人:阿文蒂极性脂类有限公司, Ac免疫有限公司