氨基取代的咪唑并哒嗪的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的氨基取代的咪唑并哒嗪化合物(其中A、R1、R2、R3、R4、R5和n如在权利要求中所定义)，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症)的药物组合物的用途。
【专利说明】氨基取代的咪唑并哒嗪
[0001] 本发明涉及如本文所述和所定义的通式（I)的氨基取代的咪唑并哒嗪化合物、制 备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合 物和组合以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病 (特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症）的药物组合物的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及抑制MKNKl激酶（还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnkl)和MKNK2激酶 (还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因（基因符 号：MKNKl和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b-型缺少位于C-端的MP激酶结 合域。MKNKl和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有的DFD (Asp-Phe-Asp) 基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合[Jauch等 人，Structure 13, 1559-1568, 2005 以及 Jauch 等人，EMBO J25, 4020-4032, 2006]。MKNKla 结合ERK和p38 MAP激酶并且被它们激活，但不被JNKl激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激 活。MKNKlb在所有条件下具有低活性，MKNK2b具有与ERK或p38 MP激酶无关的基础活性 [Buxade M 等人，Frontiers in Bioscience 5359_5374,2008年5月 1 日]。
[0004] 已证明MKNK磷酸化真核起始因子4E (eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白Al (hnRNP Al)、多嘧啶束结合蛋白相关性剪接因子（PSF)、细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)和Sprouty 2 (hSPRY2) [Buxade M 等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008 年5月 1 日]。
[0005] eIF4E是在诸多癌症中被扩增的癌基因，并且如KO-小鼠研究所示[Konicek等 人，Cell Cycle 7:16, 2466-2471，2008 ;Ueda 等人，Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004]， 仅被MKNK蛋白磷酸化。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA 的5'端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合 物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常 地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的"弱mRNA"通常由于它们的长且复杂 的5' UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的 蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素 酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等 人，Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008]。
[0006] MKNKl和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率 不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化促进最终能使"弱mRNA"被更有效地 翻译的多核糖体形成（即在单个mRNA上的多个核糖体）[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月 1 日]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E 可促进eIF4E 从5'帽释放，使得48S复合物能沿"弱mRNA"移动，以定位起始密码子[Blagden SP和 Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5) :280-91, 2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非 小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人，Clin Cancer Res. 16 (1):240-8, 2010]。其 它数据表明，MKNKl在致癌作用中的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激 活MKNKl (而非激酶死亡MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C.A.等人，Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]。此外，增加的MKNK蛋白磷酸化和活性在乳腺癌中与HER2的 过表达相关[Chrestensen, C. A?等人，J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]。在将 E ii -Myc 转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性活化（而非激酶死亡）的MKNKl 也促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结果。S209D突变 模拟了在MKNKl磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长 [Wendel HG 等人，Genes Dev. 21 (24) :3232-7, 2007]。阻断 eIF4E 磷酸化的选择性 MKNK 抑 制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实 验性B16黑色素瘤肺转移的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影 响体重[Konicek 等人，Cancer Res. 71 (5) :1849-57, 2011]。总之，经由 MKNK 蛋白活性的 eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可 以提供易于掌控的癌症治疗方法。
[0007] WO 2007/025540 A2 (Bayer Schering Pharma AG)涉及取代的咪唑并[1，2-b]哒 嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC 0抑制剂。
[0008] WO 2007/025090 A2(Kalypsis，Inc.)涉及杂环化合物，其可用作有丝分裂原激活 蛋白激酶（MPK)/细胞外信号调节蛋白激酶（Erk)激酶（缩写为"MEK"）的抑制剂。特别 地，WO 2007/025090 A2尤其涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪。
[0009] WO 2007/013673 AUAstellas Pharma Inc.)涉及稠合杂环，其作为淋巴细胞蛋 白酪氨酸激酶（缩写为"LCK"）的抑制剂。特别地，WO 2007/013673 Al尤其涉及咪唑并 [1，2-b]哒嗪。
[0010] WO 2007/147646 Al (Bayer Schering Pharma AG)涉及氧代取代的咪唑并 [1，2-b]哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC 0抑制剂。
[0011] WO 2008/025822 Al(Cellzome(UK)Ltd)涉及用作激酶抑制剂的二唑并二嗪衍生 物。特别地，WO 2008/025822 Al尤其涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪，其用作激酶抑制剂，特别 是可诱导T细胞激酶（缩写为"Itk"）抑制剂。
[0012] WO 2008/030579 A2 (Biogen Idee MA Inc.)涉及白介素-I(IL-I)受体相关性激 酶（缩写为"IRAK"）的调节剂。特别地，WO 2008/030579 A2尤其涉及咪唑并[1，2-b]哒 嗪。
[0013] WO 2008/058126 A2 (Supergen，Inc.)尤其涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，其作 为蛋白激酶抑制剂，特别是PIM激酶抑制剂。
[0014] W0 2009/060197 Al (Centro Nacional de Investigaciones 0nc〇l〇gicaS(CNI0))涉及咪唑并哒嗪，其用作蛋白激酶（如PM家族激酶）抑制剂。
[0015] US 4, 408, 047(Merck&Co.，Inc.)尤其涉及具有3-氨基-2-0R-丙氧基取代基的咪 唑并哒嗪，其具有￠-肾上腺素能阻断活性。
[0016] WO 03/018020 Al (Takeda Chemical Industries, Ltd.)涉及针对 c-Jun N-端激 酶的抑制剂，其包含尤其为咪唑并[1，2-b]哒嗪的化合物。
[0017] WO 2008/052734 Al(Novartis AG)涉及作为抗炎剂的杂环化合物。特别地，所述 化合物尤其为咪唑并[1，2-b]哒嗪。所述化合物可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介 导的疾病，并且还可用于治疗由PI3K受体、JAK-2受体和TRK受体介导的疾病。
[0018] WO 2008/072682 Al (Daiichi Sankyo Company, Limited)涉及咪唑并[1，2_b]咕 嗪衍生物，其具有抑制TNF-a产生的作用，在炎性疾病和/或自身免疫疾病的病理学模型 中发挥作用。
[0019] WO 2008/079880 Al(Alcon Research, Ltd.)涉及 6-氨基咪唑并[l，2-b]哒嗪类 似物，其用作用于治疗青光眼和高眼压症的Rho-激酶抑制剂。
[0020] WO 2009/091374 A2 (Amgen Inc.)涉及稠合杂环衍生物。所选的化合物有效地预 防和治疗疾病，例如肝细胞生长因子（"HGF"）疾病。
[0021] 在 J. Med. Chem.，2005,坚，7604-7614 中是名为"Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-l)Kinase"的文章，并尤其公开了作为抑制剂结构用于其中所述的研 究的咪唑并[1，2-b]哒嗪。
[0022] 在 J. Med. Chem.，2010,迎，6618-6628 中是名为 "Discovery of Mitogen-Activated Protein Kinase-Interacting Kinase I Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach，'的文章，并尤其在表 I 中公开了一些作为被确认为MKNK-I抑制剂的化合物的具体咪唑并[1，2-b]哒嗪。
[0023] 在 Cancer Res, 2011 年 3 月 1 日，II，1849-1857 中是名为 "Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases，' 的文章，并尤其公开了已知的抗真菌剂尾孢酰胺（Cercosporamide)是MKNKl抑制剂。
[0024] 然而，上述现有技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作"本发明的化 合物"的如本文所定义的本发明通式（I)的特定的取代的咪唑并哒嗪化合物或其立体异构 体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，或其药理学活性，所 述特定的取代的咪唑并哒嗪化合物即这样的咪唑并[1，2-b]哒嗪基部分，其：
[0025] -在其3位上具有：
【权利要求】
1.通式（I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐， 或者它们的混合物：
其中： Θ表示选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点； Rl表示直链的C1-C6-烷基-、支链的C3-C6-烷基_、或C3-C6-环烷基，其任选地被选自 下列的取代基取代一次或相互独立地取代多次： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基-X1-C6-?'代烧基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c3-c1(l-环 烷基-;任选地被R取代基取代一次或相互独立地取代多次的芳基-;任选地被R取代基取 代一次或相互独立地取代多次的芳基-C1-C6-烷氧基-;任选地被R取代基取代一次或相互 独立地取代多次的杂芳基-;_C( = 0)NH2、-C( = 0)N(H)R'、-C( = 0)N(R'）R"、-C( = 0) 0H、-C( = 0)0R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）R"、-N(H)C( = 0)R，、-N(R，）C( = (^!^、-(^、(^-(^-烷 氧基-X1-C6-卤代烷氧基-、-0C( = 0)R'、-0C( = 0)NH2、-0C( = 0)NHR'、-0C( =O)N(R'） R"、-SH、CfC6-烧基; R2表不氢原子； R3表示选自下列的取代基： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基^C1-C6-齒代烧基-、C2_C6-烯基-、C2_C6-块基-、_C( = 0)R'、-C( = 0)NH2、-C( = 0)N(H)R'、-C( = 0)N(R'）R"、-NH2、-NHR'、-N(R'）R"、-N(H)C( = 0) R'、-N(R'）C( = 0)R'、-N(H)C( = 0)NH2、-N(H)C( = 0)NHR'、-N(H)C( = 0)N(R'）R"、-N(R'） C( = 0)NH2、-N(R'）C( = 0)NHR'、-N(R'）C( = 0)N(R'）R"、-N(H)C( = 0)0R'、-N(R'）C(= 0)0R'、-N02、-N(H)S( = 0)R'、-N(R'）S( = 0)R'、-N(H)S( = 0)2R'、-N(R'）S( = 0)2R'、-N =S( = 0) (R，）R"、-0H、CfC6-烧氧基-、CfC6-齒代烧氧基-、-〇C( = 0)R'、-SH、CfC6-^ 基-s-、-s( = 0)R'、-S( = 0)2R'、-S( = 0)2NH2、-S( = 0)2NHR'、-S( = 0)2N(R'）R"、-S(= 0) ( =NR，）R" ； R4表示选自下列的取代基： 氢原子、齒素原子、-CN、C1-C6-烧基-、C1-C6-?'代烧基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-Cltl-环烷基_、3元至10元杂环烷基-、任选地被R取代基取代一次或相互独立地取代 多次的芳基任选地被R取代基取代一次或相互独立地取代多次的杂芳基-;_C( = 0) NH2、-C( = 0)N(H)R，、-C( = 0)N(R，）R"、-C( = 0)0R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）R"、-N〇l) C( = 0)R'、-N(R'）C( = 0)R'、-N(H)C( = 0)NH2、-N(H)C( = 0)NHR'、-N(H)C( = 0)N(R'） R"、-N(R'）C( = 0)NH2、-N(R'）C( = 0)NHR'、-N(R'）C( = 0)N(R'）R"、-N(H)C( = 0) 0R'、-N(R'）C( = 0)0R'、-N02、-N(H)S( = 0)R'、-N(R'）S( = 0)R'、-N(H)S( = 0)2R'、-N(R'） S( = 0) 2R'、-N=S( = 0) (R'）R"、-0H、CfC6-烧氧基-、C「C6-齒代烧氧基-、-0C( = 0) R，、-0C( = 0)NH2、-0C( = 0)NHR，、-0C( = 0)N(R，）R"、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S( = 0) R，、-S( = 0)2R，、-S( = 0)2NH2、-S( = 0)2NHR，、-S( = 0)2N(R，）R，'、-S( = 0) ( =NR，）R，'； R表示选自下列的取代基： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基-X1-C6-?'代烧基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c3-c1(l-环 烷基_、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=0)R'、-C(=0)NH2、-C(=O)N(H) R，、-C( = 0)N(R，）R，'、-C( = 0)0R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）R，'、-N(H)C( = 0)R，、-N(R，） C( = 0)R'、-N(H)C( = 0)NH2、-N(H)C( = 0)NHR'、-N(H)C( = 0)N(R'）R"、-N(R'）C(= 0)NH2、-N(R，）C( = 0)NHR，、-N(R，）C( = 0)N(R，）R"、-N(H)C( = 0)0R，、-N(R，）C( = 0) OR'、-N02、-N(H)S( = 0)R'、-N(R'）S( = 0)R'、-N(H)S( = 0)2R'、-N(R'）S( = 0)2R'、-N =S( = 0) (R'）R"、-0H、CfC6-烧氧基-、CfC6-齒代烧氧基-、-0C( = 0)R'、-0C(= 0)NH2、-0C( = 0)NHR'、-0C( = 0)N(R'）R"、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S( = 0)R'、-S(= 0)2R'、-S( = 0)2NH2、-S( = 0)2NHR'、-S( = 0)2N(R'）R"、-S( = 0) ( =NR'）R" ； R'和R"相互独立地表示选自下列的取代基： CfC6-烧基-、C3-Cltl-环烧基-、C1-C6-齒代烧基； R5表示： 或者： _选自下列的取代基：C「C6-烧基-、C1-C6- 1?代烧基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-块基-、 环烧基-、。3_。10_ 环烧基 烧基_、芳基_、_C( = 0)NH2、_C( = 0)N(H)R，、_C(= 0)N(R，）R"、-S( = 0)R，、-S( = 0)2R，； 或者： -与它所连接的氮原子以及Rl的碳原子共同形成3元至7元环仲胺基，其任选地被选 自下列的取代基取代： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基-X1-C6- ?'代烧基-、C2_C6-烯基-、C2_C6-炔基-、C3_C1(I-环 烷基-、芳基-、-C( = 0)NH2、-c( = 0)N(H)R'、-c( = 0)N(R'）R"、-c( = 0)0H、-c( = 0) 0R'、-NH2、-NHR'、-N(R'）R"、-N(H)C(=0)R'、-N(R'）C(=0)R'、-N(H)S(=0)R'、-N(R'） S(=0)R'、-N〇l)S(=0)2R'、-N(R'）S(=0)2R'、-N=S(= 0)(R，）1?"、-0!1、(：「(：6-烷氧 基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC ( = 0) R'、-OC ( = 0) NH2、-OC ( = 0) NHR'、-OC ( = 0) N (R，） R"、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S ( = 0) R'、-S ( = 0) 2R'、-S ( = 0) 2NH2、-S ( = 0) 2NHR'、-S (= 0)2N(R，）R"； n表示0、1、2、3、4或5的整数。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或 盐，或者它们的混合物，其中： Θ表示选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点； Rl表示直链的C1-C6-烷基-、支链的C3-C6-烷基_、或C3-C6-环烷基，其任选地被选自 下列的取代基取代一次或相互独立地取代多次： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基-X1-C6-?'代烧基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c3-c1(l-环 烷基-;任选地被R取代基取代一次或相互独立地取代多次的芳基-;任选地被R取代基取 代一次或相互独立地取代多次的芳基-C1-C6-烷氧基-;任选地被R取代基取代一次或相互 独立地取代多次的杂芳基-;_C( = 0)NH2、-C( = 0)N(H)R'、-C( = 0)N(R'）R"、-C( = 0) 0H、-C( = 0)0R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）R"、-N(H)C( = 0)R，、-N(R，）C( = (^!^、-(^、(^-(^-烷 氧基-X1-C6-卤代烷氧基-、-0C( = 0)R'、-0C( = 0)NH2、-0C( = 0)NHR'、-0C( =O)N(R'） R"、-SH、CfC6-烧基; R2表不氢原子； R3表示选自下列的取代基： 齒素原子、-CN、C1-C6-烧基-、C1-C6-?'代烧基-、-〇H、C1-C6-烧氧基-、C1-C6-?'代烧 氧基_ ; R4表示选自下列的取代基： 氢原子、齒素原子、-CN、C1-C6-烧基-、C1-C6-?'代烧基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-Cltl-环烷基_、3元至10元杂环烷基-、任选地被R取代基取代一次或相互独立地取代 多次的芳基任选地被R取代基取代一次或相互独立地取代多次的杂芳基-;_C( = 0) NH2、-C( = 0)N(H)R，、-C( = 0)N(R，）R"、-C( = 0)0R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）R"、-N〇l) C( = 0)R'、-N(R'）C( = 0)R'、-N(H)C( = 0)NH2、-N(H)C( = 0)NHR'、-N(H)C( = 0)N(R'） R"、-N(R'）C( = 0)NH2、-N(R'）C( = 0)NHR'、-N(R'）C( = 0)N(R'）R"、-N(H)C( = 0) 0R'、-N(R'）C( = 0)0R'、-N02、-N(H)S( = 0)R'、-N(R'）S( = 0)R'、-N(H)S( = 0)2R'、-N(R'） S( = 0) 2R'、-N=S( = 0) (R'）R"、-0H、CfC6-烧氧基-、C「C6-齒代烧氧基-、-0C( = 0) R，、-0C( = 0)NH2、-0C( = 0)NHR，、-0C( = 0)N(R，）R"、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S( = 0) R，、-S( = 0)2R，、-S( = 0)2NH2、-S( = 0)2NHR，、-S( = 0)2N(R，）R，'、-S( = 0) ( =NR，）R，'； R表示选自下列的取代基： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基-X1-C6-?'代烧基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c3-c1(l-环 烷基_、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C( = 0)R'、-C( = 0)NH2、-C( =O)N(H) R，、-C( = 0)N(R，）R，'、-C( = 0)0R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）R，'、-N(H)C( = 0)R，、-N(R，） C( = 0)R'、-N(H)C( = 0)NH2、-N(H)C( = 0)NHR'、-N(H)C( = 0)N(R'）R"、-N(R'）C(= 0)NH2、-N(R，）C( = 0)NHR，、-N(R，）C( = 0)N(R，）R"、-N(H)C( = 0)0R，、-N(R，）C( = 0) OR'、-N02、-N(H)S( = 0)R'、-N(R'）S( = 0)R'、-N(H)S( = 0)2R'、-N(R'）S( = 0)2R'、-N =S ( = 0) (R'）R"、-0H、Cf C6-烧氧基-、Cf C6-齒代烧氧基-、-0C ( = 0) R'、-0C (= 0)NH2、-0C( = 0)NHR'、-0C( = 0)N(R'）R"、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S( = 0)R'、-S(= 0)2R'、-S( = 0)2NH2、-S( = 0)2NHR'、-S( = 0)2N(R'）R"、-S( = 0) ( = NR'）R"； R'和R"相互独立地表示选自下列的取代基： CfC6-烧基-、C3-Cltl-环烧基-、C1-C6-齒代烧基； R5表示： 或者： _选自下列的取代基：C「C6-烧基-、C1-C6- 1?代烧基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-块基-、 环烧基-、。3_。10_ 环烧基 烧基_、芳基_、_C( = 0)NH2、_C( = 0)N(H)R，、_C(= 0)N(R，）R"、-S( = 0)R，、-S( = 0)2R，； 或者： -与它所连接的氮原子以及Rl的碳原子共同形成3元至7元环仲胺基，其任选地被选 自下列的取代基取代： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基-X1-C6- ?'代烧基-、C2_C6-烯基-、C2_C6-炔基-、C3_C1(I-环 烷基-、芳基-、-C( = 0)NH2、-c( = 0)N(H)R'、-c( = 0)N(R'）R"、-c( = 0)0H、-c( = 0) 0R'、-NH2、-NHR'、-N(R'）R"、-N(H)C( = 0)R'、-N(R'）C( = 0)R'、-N(H)S( = 0)R'、-N(R'） S( = 0)R'、-N〇l)S( = 0)2R'、-N(R'）S( = 0)2R'、-N = S( = 0) (R，）1?"、-0!1、(：「(：6-烷氧 基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC ( = 0) R'、-OC ( = 0) NH2、-OC ( = 0) NHR'、-OC ( = 0) N (R，） R"、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S ( = 0) R'、-S ( = 0) 2R'、-S ( = 0) 2NH2、-S ( = 0) 2NHR'、-S (= 0)2N(R，）R"； n表示0、1、2、3、4或5的整数。
3.权利要求I或2的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合 物或盐，或者它们的混合物，其中： Θ表示选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点； Rl表示直链的C1-C6-烷基-、支链的C3-C6-烷基_、或C3-C6-环烷基，其任选地被选自 下列的取代基取代一次或相互独立地取代多次： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基-X1-C6-?'代烧基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c3-c1(l-环 烷基-;任选地被R取代基取代一次或相互独立地取代多次的芳基-;任选地被R取代基取 代一次或相互独立地取代多次的芳基-C1-C6-烷氧基-;任选地被R取代基取代一次或相互 独立地取代多次的杂芳基-;_C( = 0)NH2、-C( = 0)N(H)R'、-C( = 0)N(R'）R"、-C( = 0) 0H、-C( = 0)0R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）R"、-N(H)C( = 0)R，、-N(R，）C( = (^!^、-(^、(^-(^-烷 氧基-X1-C6-卤代烷氧基-、-0C( = 0)R'、-0C( = 0)NH2、-0C( = 0)NHR'、-0C( =O)N(R'） R"、-SH、CfC6-烧基; R2表不氢原子； R3表示选自下列的取代基： 齒素原子、-CN、C1-C6-烧基-、C1-C6-?'代烧基-、-〇H、C1-C6-烧氧基-、C1-C6-?'代烧 氧基_ ; R4表示选自下列的取代基： 氢原子、齒素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-齒代烷基、C3-Cltl-环烷基-、芳基-、杂芳 基_ ; R表示选自下列的取代基： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基-X1-C6-?'代烧基-、C2_C6-烯基-、C2_C6-炔基-、C3_C1(I-环 烷基_、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=0)R'、-C(=0)NH2、-C( =O)N(H) R，、-C( = 0)N(R，）R，'、-C( = 0)0R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）R，'、-N(H)C( = 0)R，、-N(R，） C( = 0)R'、-N(H)C( = 0)NH2、-N(H)C( = 0)NHR'、-N(H)C( = 0)N(R'）R"、-N(R'）C(= 0)NH2、-N(R，）C( = 0)NHR，、-N(R，）C( = 0)N(R，）R"、-N(H)C( = 0)0R，、-N(R，）C( = 0) OR'、-N02、-N(H)S( = 0)R'、-N(R'）S( = 0)R'、-N(H)S( = 0)2R'、-N(R'）S( = 0)2R'、-N =S( =0) (R'）R"、-0H、CfC6-烧氧基-、CfC6-齒代烧氧基-、-0C( =0)R'、-0C(= 0)NH2、-0C(=0)NHR'、-0C(=0)N(R'）R"、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(=0)R'、-S(= 0)2R'、-S( = 0)2NH2、-S( = 0)2NHR'、-S( = 0)2N(R'）R"、-S( = 0) ( =NR'）R" ； R'和R"相互独立地表示选自下列的取代基： CfC6-烧基-、C3-Cltl-环烧基-、C1-C6-齒代烧基； R5表示： 或者： _选自下列的取代基：C「C6-烧基-、C1-C6- 1?代烧基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-块基-、环烧基-、。3_。10_ 环烧基 烧基 _、芳基_、_C( = 0)NH2、_C( = 0)N(H)R，、_C(= 0)N(R，）R"、-S( = 0)R，、-S( = 0)2R，； 或者： -与它所连接的氮原子以及Rl的碳原子共同形成3元至7元环仲胺基；η表示0或1的整数。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合 物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中： Θ表示选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点； Rl表示直链的C1-C5-烷基-、支链的C3-C5-烷基_、或C4-C6-环烷基，其任选地被选自 下列的取代基取代一次或相互独立地取代多次： C1-C6-烷基-、或任选地被R取代基取代一次或相互独立地取代多次的芳基-; R2表不氢原子； R3表示选自下列的取代基： 齒素原子、-CN、C1-C6-烧基-、C1-C6-?'代烧基-、-OH、C1-C6-烧氧基-、C1-C6-?'代烧 氧基_ ; R4表示选自下列的取代基： 氢原子、齒素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-齒代烷基、C3-Cltl-环烷基-、芳基-、杂芳 基_ ; R表示选自下列的取代基： 齒素原子、-CNX1-C6-烧基-X1-C6-?'代烧基-、C2_C6-烯基-、C2_C6-炔基-、C3_C1(I-环 烷基_、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=0)R'、-C(=0)NH2、-C( =O)N(H) R，、-C( = 0)N(R，）R，'、-C( = 0)0R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）R，'、-N(H)C( = 0)R，、-N(R，） C( = 0)R'、-N(H)C( = 0)NH2、-N(H)C( = 0)NHR'、-N(H)C( = 0)N(R'）R"、-N(R'）C(= 0)NH2、-N(R，）C( = 0)NHR，、-N(R，）C( = 0)N(R，）R"、-N(H)C( = 0)0R，、-N(R，）C( = 0) OR'、-N02、-N(H)S( = 0)R'、-N(R'）S( = 0)R'、-N(H)S( = 0)2R'、-N(R'）S( = 0)2R'、-N =S( =0) (R'）R"、-0H、CfC6-烧氧基-、CfC6-齒代烧氧基-、-0C( =0)R'、-0C(= 0)NH2、-0C(=0)NHR'、-0C(=0)N(R'）R"、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(=0)R'、-S(= 0)2R'、-S( = 0)2NH2、-S( = 0)2NHR'、-S( = 0)2N(R'）R"、-S( = 0) ( =NR'）R" ； R'和R"相互独立地表示选自下列的取代基： CfC6-烧基-、C3-Cltl-环烧基-、C1-C6-齒代烧基； R5表示： 或者： _选自下列的取代基：C「C6-烧基-、C1-C6- 1?代烧基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-块基-、环烧基-、。3_。10_ 环烧基 烧基 _、芳基_、_C( = 0)NH2、_C( = 0)N(H)R，、_C(= 0)N(R，）R"、-S( = 0)R，、-S( = 0)2R，； 或者： -与它所连接的氮原子以及Rl的碳原子共同形成3元至7元环仲胺基；η表示0或1的整数。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、 溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中： Θ表示选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点； Rl表示直链的C1-C5-烷基-、支链的C3-C5-烷基_、或C4-C6-环烷基，其任选地被选自 下列的取代基取代一次或相互独立地取代多次：： C1-C6-烷基-、或任选地被R取代基取代一次或相互独立地取代多次的芳基-; R2表不氢原子； R3表示选自下列的取代基： C1-C6-烧氧基_ ; R4表不氢原子； R表示选自下列的取代基： 齒素原子； R5表示： 或者： _选自下列的取代基：C「C6-烧基-、C3-Cltl-环烧基-; 或者： -与它所连接的氮原子以及Rl的碳原子共同形成3元至7元环仲胺基；η表示O或1的整数。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其选自： 3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）-6-[(2R)_吗啉-2-基甲氧基]咪唑并 [1，2-b]哒嗪； 6_(氮杂环丁烷-3-基甲氧基）-3-(4-甲氧基呋喃并[3, 2-c]吡啶-2-基）咪唑并 [1，2-b]哒嗪； 1-{[3-(4_甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧 基}-N-甲基丙-2-胺； 3_(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）-6-[(2R)_吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[l，2-b]哒 嗪； 3_(呋喃并[3,2-b]批啶-2-基）-6-[(2R)_吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[l，2-b]哒 嗪； 3_(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）-6-{2-[(2S)_吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并 [1，2-b]哒嗪； N-[2-(4-氟苯基）-2-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3, 2-c]吡啶-2-基）咪唑并[1，2-b]哒 嗪-6-基]氧基}乙基]环丙胺；以及 3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）-6-[(2S)_哌啶-2-基甲氧基]咪唑并 [1，2-b]哒嗪。
7. 制备权利要求1-6中任一项的通式（I)的化合物的方法，所述方法包括使通式（V) 的中间体化合物：
其中A、R2、R3、R4和η如权利要求1-6中任一项对通式（I)的化合物所定义，并且X表 示离去基团，例如卤素原子，如氯原子、溴原子或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基，如三氟甲 基磺酸酯基或九氟丁基磺酸酯基， 与通式（III)的化合物反应的步骤：
其中Rl和R5如权利要求1-6中任一项对通式（I)的化合物所定义， 由此得到通式（I)的化合物：
其中A、RUR2、R3、R4、R5和η如权利要求1-6中任一项对通式（I)的化合物所定义。
8. 权利要求1-6中任一项的通式⑴的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化 物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或 预防疾病。
9. 药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的通式（I)的化合物或其立体异构体、互 变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合 物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
10. 药物组合，其包含： -一种或多种选自权利要求1-6中任一项的通式（I)的化合物的第一活性成分，和 -一种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分。
11. 权利要求1-6中任一项的通式（I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化 物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或治疗 疾病的用途。
12. 权利要求1-6中任一项的通式（I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化 物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于制备预防或 治疗疾病的药物的用途。
13. 权利要求8、11或12的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或 存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受 控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由 MKNK-I途径介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当 的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转 移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部 肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳 腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿 瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
14. 通式（V)的化合物：
其中A、R2、R3、R4和η如权利要求1-6中任一项对通式（I)的化合物所定义，并且X表 示离去基团，例如卤素原子，如氯原子、溴原子或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基，如三氟甲 基磺酸酯基或九氟丁基磺酸酯基。
15. 权利要求14的通式（V)的化合物用于制备权利要求1-6中任一项的通式⑴的化 合物的用途。
【文档编号】A61K31/5025GK104321326SQ201380027800
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年3月27日 优先权日:2012年4月4日
【发明者】K·艾斯, F·普勒, L·措恩, V·舒尔策, D·苏兹勒, P·利瑙, A·哈格巴尔特, K·彼得森, U·伯默 申请人:拜耳医药股份有限公司