制备1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改善的方法
【专利摘要】本发明提供用于制备式(I)和(IB)的1-芳基吡唑化合物的改善的方法：其在吡唑环5-位用碳连接的官能团取代。所描述的过程是有效的和可放大的，并且不使用危险的硫基卤试剂。
【专利说明】制备1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改善的方法
[0001] 与有关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年4月20提交的U. S.临时申请No. 61/635, 969的优先权的权 益,通过援引将其全部并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及用于制备通式（I)和（IB)的1-芳基吡唑化合物的方法：
【权利要求】
1.制备式（IB)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物的方法：
其中： Rlb 是氢，氰基，齒素，R8b,甲酰基，-CO2H, -C (O) R8b，-C (O) 0R8b，-C (O) NR9bRltlb 或-C ⑶ NH2 ; R3b是烷基，齒代烷基，羟基烷基，环烷基，齒代环烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，杂芳 基，R8bNH, (R8b)2N, R8b0, R8bS或R8bC (O)CH2-,其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基 或杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨 基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基或-C (S) NH2 ; R4b，R5b，R7b和R13b各自独立地是氢，齒素，烷基，齒代烷基，氰基或硝基； 俨是齒素，烷基，齒代烷基，烷氧基，齒代烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R12b, -S(O)nR12b* SF5; W是氮或C-R13b ; R8b是烧基，齒代烧基，轻基烧基，环烧基，齒代环烧基，稀基，齒代稀基，块基，齒代块基， 芳基，杂环基或杂芳基； R9b和Rltlb独立地是氢，烷基，齒代烷基，羟基或烷氧基； Rllb是烧基，齒代烧基，稀基，齒代稀基，块基，齒代块基，环烧基或齒代环烧基； R12b是烷基或卤代烷基； m是0,1或2 ;和 n是0，1或2 ; 其包括： ⑴将式（IIB)化合物：
其中Rlb，R2b，R4b，R5b，R 6b，R7b和W如前文对式（IB)化合物所定义，而Q是碘，溴，氯或卤 代烷基磺酸酯基团； 与式（IIc)或（IId)化合物反应：
其中R，Rld，R2d和R3d独立地是烷基，齒代烷基，环烷基，齒代环烷基，烯基，炔基，芳基， 杂芳基或杂环基，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基或杂环基基团可以任选用 下述中的一个或多个取代：齒素，轻基，烧氧基，烧氧基烧氧基，氣基，烧基氣基，-烧基氣 基，硝基，氰基或-以3)順2基团^是1%乂，2成，1^11，81，8&或5111?'33是碘，溴或氯 ；￥是 OH或烷氧基，或各Y可以是烷氧基基团，其是二醇衍生物Y-(CR"R"'）a-Y的一部分，其中R" 和R"'独立地是氢或C1-C3烷基和a是2, 3或4 ;并且R'是烷基或卤代烷基； 或 在过渡金属催化剂存在下，将式（IIB)化合物与R8bNH2, (R8b)2NH, R8b0H，R8bSH或烯醇化 物阴离子R8bC(O)OV反应，其中R8b如前文对式（IB)化合物所定义； 以形成式（IB)化合物； (ii) 其中如果在式（IB)化合物中的Rlb是-C(O)OR8b或-C(O)NR9bR ltlb,则任选经由官 能团修饰将-C (0) OR8b或-C (0) NR9bRltlb基团转化为氰基，羟基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷 基，甲酰基，-C(O)R8b或-C⑶NH2，其中R8b，R9b和R ltlb如前文对式（IB)化合物所定义；和 (iii) 其中如果R2b是-S(O)mRllb,任选氧化基团-S(O) mRllb,其中m是0或1，以形成式 (IB)化合物； 其中步骤ii)和iii)的顺序可以互换。
2.权利要求1的方法，其中式（IIB)化合物，其中Q是I、Br或C1，制备如下：将式 (IIIB)化合物：
其中Rlb，R2b，R4b，R5b，R 6b，R7b和W如权利要求1对式（IB)化合物所定义，与Br、Cl或I 来源和亚硝酸化合物T-ONO或其盐反应，其中T是氢或烷基。
3. 权利要求1的方法，其中所述过渡金属催化剂是钯催化剂。
4. 权利要求2的方法，其中T-ONO是亚硝酸钠，亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯。
5. 权利要求1的方法，其中Q是溴。
6. 权利要求1的方法，其中M是ZnX或RZn。
7. 权利要求1的方法，其中M是BY2。
8. 权利要求7的方法，其中Y是羟基。
9. 权利要求1的方法，其中将式（IIB)化合物与式（IId)化合物反应。
10. 权利要求9的方法，其中式（IId)化合物是三甲基环硼氧烷。
11. 权利要求1的方法，其中在步骤⑴中将（IIB)化合物与其中M是BY2的（IIc)化 合物或式（IId)化合物反应,和其中该方法还包括将碱加至反应混合物。
12. 权利要求11的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。 13?权利要求3的方法，其中所述钯催化剂选自（Ph3P)4Pd, (Ph3P)2PdCl2, (CH3CN)2PdCl2, Pd2(dba)3 或（dppf) PdCl2。
14. 权利要求1的方法，其中在步骤（i)中，在Pd2(dba)3和碳酸钾存在下将式（IIB)化 合物与式（IId)化合物反应。
15. 权利要求2的方法，其中式（IIIB)化合物是氟虫腈。
16. 权利要求4的方法，其中T-ONO是亚硝酸钠和Br来源是HBr。
17. 制备式（I)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物的方法：
其中： R1和R3各自独立地是氧，氛基，轻基烧基，烧氧基烧基，氣基烧基，烧基氣基烧基，_烧 基氣基烧基，烧基，齒代烧基，环烧基，齒代环烧基，稀基，块基，甲醜基，芳基，杂环基，杂芳 基，-C(0)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9Rltl或-C(S)NH2，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂 环基或杂芳基基团可以任选被下述中的一个或多个取代：卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧 基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基或齒代烷硫基；烷基或齒代烷基亚磺酰基；烷基或卤 代烷基磺酰基；硝基，氰基和-C(S)NH2 ; R2是烧基，齒代烧基，稀基，齒代稀基，块基，齒代块基，环烧基或齒代环烧基； R4, R5, R7和R12各自独立地是氢，齒素，烷基，齒代烷基，氰基或硝基； R6是卤素，烷基肩代烷基，烷氧基肩代烷氧基，氰基，硝基，-C (0) R11，-S (0) J?11或SF5 ; Z是氮或C-R12 ; R8是烧基，齒代烧基，环烧基或齒代环烧基； R9和Rltl独立地是氢，烷基，齒代烷基，羟基或烷氧基； Rn是烷基或卤代烷基； n是0,1或2 ;和 m是0，1或2 ; 其包括： (i)将式（II)二硫化物化合物与式（III)芳基肼反应
其中R1和R3各自独立地是氢，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷 基氣基烧基，烧基，齒代烧基，环烧基，齒代环烧基，稀基，块基，甲醜基，芳基，杂芳基，-C (O) R8, -C(O)OR8, -C (O)NR9Rltl或-C (S) NH2，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基基团 可以任选被下述中的一个或多个取代：齒素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基， 二烷基氨基，烷基或齒代烷硫基；烷基或齒代烷基亚磺酰基；烷基或齒代烷基磺酰基；硝 基，氰基和-C⑶NH2 ;和R4, R5, R6, R7和Z如对式⑴化合物所定义，以形成式（IV)吡唑二 硫化物
其中R1，R3R4, R5, R6, R7和Z如对式⑴化合物所定义； (ii) 将式（IV)化合物与式（V)化合物反应 R2-LG (V) 其中R2如前文对式（I)化合物所定义和LG是离去基团，以形成式（VI)化合物
(iii) 其中如果在式（VI)化合物中，R1或R3是-C (O)OR8或-C (O)NR9Rltl,任选将式（VI) 化合物中的-C (0) OR8或-C (0) NR9Rltl基团转化为氰基，羟基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷 基，甲酰基，-C (0) R8或-C⑶NH2 ;和 (iv) 任选氧化-SR2以形成式（I)化合物； 其中步骤iii)和iv)的顺序可以互换。
18.权利要求17的方法，其中式（II)的二硫化物形成如下：将式（VII)的￠-二酮
与二硫化物二卤化物试剂反应。
19. 权利要求17的方法，其中在步骤ii)中式（IV)化合物与式（V)化合物的反应在还 原剂存在下进行。
20. 权利要求19的方法，其中所述还原剂是四（二甲基氨基）乙烯，硼氢化钠，连二亚 硫酸钠，羟基甲烷亚磺酸钠，羟基甲烷亚磺酸锌，甲酸或甲酸钠。
21. 权利要求17的方法，其中R2是烷基或卤代烷基； R1 是-C (O) OR8 或-C (O) NR9Rici ;和 R3是烷基。
22. 权利要求17的方法，其中在步骤ii)中离去基团LG是碘化物。
【文档编号】A61P33/14GK104334534SQ201380027759
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年4月22日 优先权日:2012年4月20日
【发明者】C·Q·蒙, L·P·勒赫德法洛斯, H·I·李, X·詹, J-R·莱博罗塞, M·穆尔豪瑟 申请人:梅里亚有限公司