法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊及其制备方法，属医药【技术领域】。该制剂组成包括法莫替丁、羟丙甲纤维素K4M、卡波姆971P、碳酸氢钠、微晶纤维素及硬脂酸镁。本发明制备的法莫替丁漂浮-粘附型微片属向外圆凸型，直径为3mm，可填装于空心硬胶囊中。本发明的法莫替丁漂浮-粘附型微片可在人工胃液中实现1min内起漂，且持续漂浮时间达8h以上，并具有一定的粘附力。本发明制备的法莫替丁微片在0.1M?HCl溶液中1h的释放量小于标示量的50％。本制剂延长了法莫替丁在胃内的滞留时间，从而达到减少服药次数、增加疗效的目的，为法莫替丁缓控释制剂的开发提供了一种新的可供选择的剂型。
【专利说明】法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，特别是一种法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊及其制备方法。【背景技术】
[0002]法莫替丁(Famotidine，FAM)是继西咪替丁和雷尼替丁后出现的第3代H2受体拮抗药，其作用强度比西咪替丁大30-100倍，比雷尼替丁大6-10倍，用于治疗胃、十二指肠溃疡和其他急性胃肠道疾病，具有对胃黏膜H2受体亲和力高、效果好、不良反应少、患者耐受性好及不影响其它药物代谢等特点，临床应用越来越广泛。但法莫替丁在胃肠道吸收不完全，口服生物利用度仅为40%-50%。故将法莫替丁制成胃滞留制剂，延长其在胃内的滞留时间，从而达到增加药物的疗效的目的。
[0003]有研究认为，大多数口服药物主要在小肠中上部的无菌部位吸收，药物在此部位释放药物的量越大，药物被吸收就越多；在该部位滞留时间越长，吸收的时间就越长。普通的缓控释制剂在胃肠道滞留时间太短，许多药物未被释放，就通过了吸收部位，因此药物的生物利用度不能有效提高。胃滞留给药系统可延长药物释放时间，使药物以溶液状态最大量地到达吸收部位，改善药物的吸收，提高药物的生物利用度，尤其对一些特殊部位的疾病(胃溃疡、胃癌及十二指肠疾病等)的治疗具有特殊意义。
[0004]微片属于剂量分散型制剂，患者口服微片后在胃肠道均匀分散，减少了对胃肠道的刺激性，药物的胃肠转运和吸收受胃排空速率的影响较小因而个体差异性小；微片的释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，口服后个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整体制剂的释药行为产生严重的影响。对于药物代谢个体差异性大的人群，比如老年人和幼儿，或对于剂量需随时调整的药物来说，微片是一种比较理想的给药剂型，患者可根据个体化用药方案，对微片进行计数服用，剂量更加准确。与其它多单元剂型相比，微片形状更加规则，大小更均匀。由于微片是经固定的模具压制而成，因而具备普通片剂的特征，其片重和尺寸都精确可控，生产的重现性好，每个微片单元的尺寸相等、重量相同、药物含量相同。
[0005]目前国内临床上使用的法莫替丁制剂只有普通制剂，故本发明提供一种漂浮-粘附型微片胶囊制剂，延长法莫替丁在胃内的滞留时间，增加药物的疗效。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效可靠，不良反应小的法莫替丁为主药制成的微片胶囊及其制备方法，包含法莫替丁、骨架材料、粘附材料、产气剂、填充剂和润滑剂，其特征在于将上述材料制成微片，最终形成具有将微片作为胶囊填充物这样特点的微片胶囊制剂。
[0007]本发明中的骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、乙基纤维素中的一种或其任意组合，优选为羟丙基甲基纤维素；粘附材料选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或其任意组合，优选为卡波姆971P;产气剂选自碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或其任意组合，优选为碳酸氢钠；填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或其任意组合，优选为微晶纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钠、滑石粉中的一种或其任意组合，优选为硬脂酸镁。
[0008]本发明中的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊各组分含量按重量计的百分比如下:
[0009]
法莫替丁5-10%
羟丙甲纤维素K4M 30-70%
卡波姆971P5-20%
碳酸氢钠5-20%
微晶纤维素10-20%
硬脂酸镁0.5-2%
[0010]制备方法包括以下步骤:将处方量的法莫替丁、羟丙甲纤维素K4M、卡波姆971P、碳酸氢钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，直接压片得到法莫替丁漂浮-粘附型微片，填装于2#空心硬胶囊中，即得。
[0011]本发明中的法莫替丁漂浮-粘附型微片的外形是向外圆凸型，直径为3_，外表光滑完整，重量差异、脆碎度均符合要求。
[0012]本发明的具体技术方案如下:
[0013]一种法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊，主要由骨架材料、粘附材料、产气剂与填充剂构成。骨架凝胶材料与胃液接触，胃液渗入凝胶材料内部发生水化作用，在片剂周围形成一层稠厚的凝胶屏障。在胃漂浮缓释制剂的制备中，理想的凝胶材料应具亲水性和合适的水化速率，达到制剂起漂时间短、持续漂浮时间长、释放速率合适的要求。本制剂使用羟丙甲纤维素K4M，可控制水化作用的快慢以及保持凝胶时间的长短，使用适当配比的卡波姆971P能增强该制剂在胃内的粘附性能，与羟丙甲纤维素K4M联用能获得最佳的漂浮时间。使用适当比例的产气剂碳酸氢钠可使该制剂获得合适的起漂时间和持续漂浮时间。产气剂与酸性胃液接触后发生反应生成CO2气体，被表面凝胶层捕获，使制剂体积膨胀，制剂的密度减小，获得足够大的漂浮力而较长时间漂浮于胃液上。
[0014]优化羟丙甲纤维素K4M和产气剂碳酸氢钠的比例，最终制备的法莫替丁微片在
0.1M HCl溶液中可在Imin内起漂且持漂时间大于8h，且体外释放8h后骨架仍然基本保持完整，结果表明该片剂具有良好的体外漂浮性能。同时在自制的粘附测定装置中达到一定的粘附力。制备的法莫替丁微片在0.1M HCl溶液中Ih的释放量小于标示量的50%。
[0015]本发明针对现有的法莫替丁制剂中只有普通片剂，具有血浓波动大，生物利用度低等问题，成功制备了外形光滑完整的3mm法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊，内含外形光滑完整的3_微片，该制剂可显著延长药物在胃部滞留时间，崩解后可在胃液保持漂浮或粘附状态，在一定程度上克服了单独的漂浮或粘附制剂的缺点，与普通制剂相比在体外能够达到更平稳的释放，提高了药物的口服生物利用度，且制备工艺相对简单。
【具体实施方式】[0016]下面结合实例对本发明更详细地进行解释和说明，应当理解，所给出的实施例只是举例说明性的，其不以任何方式对本发明的范围构成任何限制。
[0017]实施例1制备100粒法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊
[0018]处方:
[0019]
法莫替丁2g
羟丙甲纤维素K4M 11.25 g
卡波姆971P2.25 g
碳酸氢钠2.25 g
微晶纤维素4.3 g
硬脂酸镁0.225 g
[0020]制备方法:将法莫替丁与各辅料分别过80目筛，按处方量称取法莫替丁及辅料，依照等量递增法充分混合均匀，过筛混匀，采用外加法加入适量硬脂酸镁，充分混匀后，采用粉末直接压片法制备法莫替丁漂浮-粘附型微片。
[0021]将压好的微片装入适宜的胶囊壳内，即得本法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊。
[0022]以实施例1为例进行说明:
[0023]以下提供一个对比实例:市售法莫替丁片与本发明涉及的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊在相同介质中的释放随时间的变化。根据《中国药典》2010版二部附录XD溶出度测定法第二法对本发明制剂与普通片的体外溶出度进行考察对比，溶出试验是在37°C，以900mL的0.1M HCl溶液为溶剂，转速为50rpm，紫外分光光度法进行检测。普通片剂在30min内溶出达到90%以上，本发明的释放度参数如下(下面提及的百分数是重量百分数):
[0024]本发明
[0025]
0.5 h后释放约30%
1h后释放约50%
2h后释放约75%
3h后释放约90%
4h后释放约98%
[0026]制备的法莫替丁微片在0.1M HCl溶液中可在Imin内起漂且持漂时间大于8h。
[0027]结 果表明，本发明制备的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊中的微片外观光滑完整，可在Imin内起漂，持漂时间大于8h，具有较好的漂浮、粘附与缓释性能，与普通制剂相比在体外能够达到更平稳的释放，提高了药物的口服生物利用度，且制备工艺相对简单。
【权利要求】
1.一种法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊，其特征在于包含法莫替丁、骨架材料、粘附材料、产气剂、填充剂和润滑剂，将上述材料混匀制成微片后填装于空心硬胶囊中。
2.根据权利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊，其特征在于:骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、乙基纤维素中的一种或其任意组合，优选为羟丙基甲基纤维素；粘附材料选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或其任意组合，优选为卡波姆971P ;产气剂选自碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或其任意组合，优选为碳酸氢钠；填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或其任意组合，优选为微晶纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钠、滑石粉中的一种或其任意组合，优选为硬脂酸镁。
3.根据权利要求1和2所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊，其特征在于:所述的法莫替丁微片包括如下重量百分比的组分:羟丙甲纤维素K4M50%，卡波姆971P10%，碳酸氢钠10 %,硬脂酸镁I %。
4.根据权利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊制备方法，其特征在于:将处方量的法莫替丁、羟丙甲纤维素K4M、卡波姆971P、碳酸氢钠、微晶纤维素、硬脂酸镁粉末直接压片，即得。
5.根据权利要求1和4所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊，其特征在于:微片的外形是向外圆凸型，直径为3mm。
6.根据权利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊，其特征在于:制备的法莫替丁微片在0.1MHCl溶液中可Imin内起漂且持漂时间大于8h。
7.根据权利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊，其特征在于:制备的法莫替丁微片在自制的粘附测定装置中达到一定的粘附力。
8.根据权利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊，其特征在于:制备的法莫替丁微片在0.1MHCl溶液中Ih的释放量小于标示量的50%。
【文档编号】A61P1/04GK103720674SQ201410004001
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2014年1月6日 优先权日:2014年1月6日
【发明者】吴正红, 主雪华, 祁小乐, 邢嘉玉, 张子崴, 孟轩羽, 路显锋, 李浩冬, 许旭 申请人:中国药科大学, 扬子江药业集团有限公司