一种口服液的制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种口服液的制备方法。该制备方法为：获得单糖浆；取维生素B2、与第二用水混合，加入碱溶解，获得第一预混料；取L-盐酸赖氨酸、烟酸、硫酸锌、甘油磷酸铁、枸橼酸、维生素B1、维生素B6、防腐剂、叶酸与第三用水混合，获得第二预混料；取维生素E与乙醇混合，获得维生素E溶液；取单糖浆、第一预混料、第二预混料与维生素E溶液混合，经第二加热，冷却，再加入食用香精和余量用水混匀，过滤，调节pH值至3.1～3.9，即得。本发明提供的方法通过添加碱溶解维生素B2，增加了维生素B2在该药液中的溶解度，使得在口服液中增加维生素B2含量成为可能，且口服液性质稳定，可长期存放不析出沉淀。
【专利说明】一种口服液的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种口服液的制备方法。
【背景技术】
[0002]铁是人体生理过程中需要的微量元素，存在于所有生存的细胞内，除参与血红蛋白的合成外，还参与体内一些其他生化过程，如细胞线粒体的电子传递、儿茶酚胺代谢及合成。体内多种酶需要铁，如细胞色素酶、过氧化物酶、细胞色素C还原酶、核糖核酸还原酶及黄嘌呤氧化酶等氧化还原酶中都含有铁。缺铁性贫血是由于各种不同原因引起体内储存铁缺乏，影响细胞的血红素合成而发生的贫血。世界卫生组织1985年报告，全球30%患贫血，其中50%为缺铁，缺铁性贫血在生育期妇女和婴幼儿中发生率最高，发展中国家中30%青少年和30%孕妇患缺铁性贫血，发达国家中14%的妇女和30%青年患有缺铁性贫血。缺铁性贫血被列为全球四大营养性疾患之一，为一种常见病。因此纠正缺铁和治疗缺铁性贫血依然任务艰巨。
[0003]维生素B2又叫核黄素，微溶于水，在中性或酸性溶液中加热是稳定的。为体内黄酶类辅基的组成部分(黄酶在生物氧化还原中发挥递氢作用)，当缺乏时，就影响机体的生物氧化，使代谢发生障碍。其病变多表现为口、眼和外生殖器部位的炎症，如口角炎、唇炎、舌炎、眼结膜炎和阴囊炎等，适当补充维生素B2可用于上述疾病的防治。
[0004]补充铁和维生素B2常服用多维铁口服溶液，多维铁口服液为一种复方铁剂，可有效防治因维生素、铁、锌、叶酸及赖氨酸缺乏引起的各种疾病。有研究表明多维铁对学龄前儿童缺铁性贫血的疗效明显优于单纯补充铁剂，并可有效补充维生素B2和其它维生素。因此，多维铁口服液成为市面上主导的补铁制剂。
`[0005]多维铁口服液原有的制备工艺为取L-盐酸赖氨酸、烟酸、维生素B2、甘油磷酸铁、枸橼酸分别以水溶解，滤过，另取硫酸锌、维生素B1、维生素B6、叶酸等分别以水溶解，上述各药分别依次加入糖浆中，混匀，维生素E用乙醇溶解，加入香精适量，缓缓加入糖浆中混匀，加水至1000mL,混匀，即得口服液。但按照此工艺制得的口服液在放置过程中易析出沉淀，影响药品的质量。通过研究表明，沉淀主要是由于维生素B2析出造成的，因此提供一种在放置过程中不易析出维生素B2的多维铁口服液制备方法具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0006]有鉴于此，本发明提供了一种口服液的制备方法。本发明提供的制备方法通过添加碱溶解维生素B2，增加了维生素B2的溶解度，使得在口服液中增加维生素B2含量成为可能，且制得的口服液性质稳定，可长期存放。
[0007]为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案:
[0008]本发明提供了一种口服液的制备方法，包括如下步骤:
[0009]取甜味剂与第一用水混合，经第一加热，获得单糖浆；
[0010]取维生素B2与第二用水混合，加入碱溶解，获得第一预混料；[0011]取L-盐酸赖氨酸、烟酸、硫酸锌、甘油磷酸铁、枸橼酸、维生素B1、维生素B6、防腐剂、叶酸与第三用水混合，获得第二预混料；
[0012]取维生素E与乙醇混合，获得维生素E溶液；
[0013]取单糖浆、第一预混料、第二预混料与维生素E溶液混合，经第二加热，冷却，再加入食用香精和余量用水混匀，过滤，调节PH值至3.1~3.9，即得。
[0014]本发明通过研究，证明多维铁口服液中的沉淀成分为维生素B2。本发明通过在溶解维生素B2过程中加入碱，提高了维生素B2的溶解度，使得在口服液中增加维生素B2含量成为可能，与旧工艺相比，维生素B2的含量可增加4~5倍，且长时间放置后无沉淀析出。
[0015]作为优选，维生素B2与碱的质量比为(0.03~0.6):(3.0~4.5)。
[0016]优选地，维生素B2与碱的质量比为0.2:4。
[0017]在本发明提供的一些实施例中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、硫代硫酸钠、氨碱、乙二胺或醋酸钠中的一种或两者以上的混合物。
[0018]在本发明提供的一些实施例中，口服液在20°C时的相对密度为1.05~1.25。
[0019]在本发明提供的一些实施例中，第一加热的温度为95~105°C，时间为30min，压力为 0.05 ~0.08Mpa。
[0020]在本发明提供的一些实施例中，第二加热的温度为95~105°C，时间为5min。
[0021]在本发明提供的一些实施例中，冷却的温度为40°C以下。
[0022]在本发明提供的一`些实施例中，加入食用香精的温度为40°C。
[0023]在本发明提供的一些实施例中，以重量份计，维生素E0.06~0.2份，维生素B20.03~0.6份，维生素B10.03~0.10份，维生素B60.03~0.10份，烟酸0.05~0.30份，叶酸0.006~0.02份，甘油磷酸铁3~10份，枸橼酸3~10份，硫酸锌0.12~0.40份，L-盐酸赖氨酸30~100份，甜味剂240~1600份，防腐剂0.5~3.0份，食用香精0.2~
1.5份，水1000份。
[0024]优选地，以重量份计，维生素E0.1份，维生素B20.2份，维生素B10.05份，维生素B60.05份，烟酸0.25份，叶酸0.01份，甘油磷酸铁5份，枸橼酸5份，硫酸锌0.2份，L-盐酸赖氨酸50份，甜味剂400份，防腐剂0.5份，食用香精0.25份，水1000份。
[0025]在本发明提供的一些实施例中，调节pH值采用的试剂为酸。
[0026]作为优选，酸为烟酸或柠檬酸中的一种或两者的混合物。
[0027]为了改善口服液的口感，需加入甜味剂增甜。在本发明提供的一些实施例中，甜味剂为蔗糖。但甜味剂并非局限于此，本领域技术人员认为可行的甜味剂均在本发明保护的范围，本发明在此不做限定。
[0028]在本发明提供的一些实施例中，防腐剂为苯甲酸钠，可保证本发明提供的口服液不易析出沉淀，在高温条件下稳定。但防腐剂并非局限于此，本领域技术人员认为可行的防腐剂均在本发明保护的范围，本发明在此不做限定。
[0029]为了改善口服液的口感，需加入食用香精。在本发明提供的一些实施例中，食用香精为水蜜桃香精。但食用香精并非局限于此，本领域技术人员认为可行的食用香精均在本发明保护的范围，本发明在此不做限定。
[0030]本发明还提供了由该制备方法制得的口服液；该口服液的制备方法为:取甜味剂与第一用水混合，经第一加热，获得单糖浆；取维生素B2与第二用水混合，加入碱溶解，获得第一预混料；取L-盐酸赖氨酸、烟酸、硫酸锌、甘油磷酸铁、枸橼酸、维生素B1、维生素B6、防腐剂、叶酸与第三用水混合，获得第二预混料；取维生素E与乙醇混合，获得维生素E溶液；取单糖浆、第一预混料、第二预混料与维生素E溶液混合，经第二加热，冷却，再加入食用香精和余量用水混匀，过滤，调节pH值至3. I~3. 9，即得；作为优选，维生素B2与碱的质量比为（0. 03~0. 6) ：(3.0~ 4. 5);优选地，维生素B2与碱的质量比为0. 2 ：4 ;在本发明提供的一些实施例中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、硫代硫酸钠、氨碱、乙二胺或醋酸钠中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的一些实施例中，口服液在20°C时的相对密度为I. 05~I. 25 ;在本发明提供的一些实施例中，第一加热的温度为95~105°C，时间为30min，压力为0. 05~0. 08Mpa ;在本发明提供的一些实施例中，第二加热的温度为95~105°C，时间为5min ;在本发明提供的一些实施例中，冷却的温度为40°C以下；在本发明提供的一些实施例中，加入食用香精的温度为40°C ;在本发明提供的一些实施例中，以重量份计，维生素E0. 06~0. 2份，维生素B20.03~0. 6份，维生素B10.03~0. 10份，维生素B60.03~0. 10份，烟酸0. 05~0. 30份，叶酸0. 006~0. 02份，甘油磷酸铁3~10份，枸橼酸3~10份，硫酸锌0. 1 2~0. 40份，L-盐酸赖氨酸30~100份，甜味剂240~1600份，防腐剂0. 5~3. 0份，食用香精0. 2~I. 5份，水1000份；优选地，以重量份计，维生素E0. 1份，维生素B2O. 2份，维生素B10.05份，维生素B60.05份，烟酸0. 25份，叶酸0. 01份，甘油磷酸铁5份，枸橼酸5份，硫酸锌0. 2份，L-盐酸赖氨酸50份，甜味剂400份，防腐剂0. 5份，食用香精0. 25份，水1000份；在本发明提供的一些实施例中，调节pH值采用的试剂为酸；作为优选，酸为烟酸或柠檬酸中的一种或两者的混合物；在本发明提供的一些实施例中，甜味剂为蔗糖；在本发明提供的一些实施例中，防腐剂为苯甲酸钠；在本发明提供的一些实施例中，食用香精为水蜜桃香精。
[0031]本发明提供了一种口服液的制备方法。该口服液的制备方法为：取甜味剂与第一用水混合，经第一加热，获得单糖浆；取维生素B2与第二用水混合，加入碱溶解，获得第一预混料；取L-盐酸赖氨酸、烟酸、硫酸锌、甘油磷酸铁、枸橼酸、维生素&、维生素B6、防腐剂、叶酸与第三用水混合，获得第二预混料；取维生素E与乙醇混合，获得维生素E溶液；取单糖浆、第一预混料、第二预混料与维生素E溶液混合，经第二加热，冷却，再加入食用香精和余量用水混匀，过滤，调节pH值至3. I~3. 9，即得。本发明通过维生素B2含量测定实验，结果显示本发明制得的口服液中维生素B2标示量为276. 53%~294. 46%，而旧工艺制得的口服液中维生素B2标示量为48. 21%~52. 21%，数据具有极显著差异（P〈0. 01 )，表明本发明提供的制备方法通过在第一预混料的制备过程中加入碱，提高了维生素B2的溶解度，可大大增加口服液中维生素B2含量；通过稳定性试验，结果显示本发明制得的口服液长时间放置后无沉淀析出。由此可见，本发明提供的制备方法通过添加碱溶解维生素B2，增加了维生素B2的溶解度，使得在口服液中增加维生素B2含量成为可能，且制得的口服液性质稳定，不易析出，可长期存放。
【具体实施方式】
[0032]本发明公开了一种口服液的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0033]本发明提供的口服液的制备方法中所用原料药或辅料均可由市场购得。
[0034]下面结合实施例，进一步阐述本发明:
[0035]实施例1 口服液的制备
[0036]先将400g蔗糖在化糖灌中加700mL纯化水制成单糖浆，煮沸(95~105°C )30min,保持压力在0.05-0.08Mpa，获得单糖浆，然后经板框过滤器(200目)泵入配料罐中。
[0037]取0.2g维生素B2加入IOOmL纯化水中溶解，加入4%NaOH溶液(含4g NaOH),使不溶物能大量溶解，获得第一预混料，通过过滤，输至配料罐中。
[0038]另取50g L-盐酸赖氨酸、0.25g烟酸、0.2g硫酸锌、5g甘油磷酸铁、5g枸橼酸、
0.05g维生素B1^0.05g维生素Β6、0.5g苯甲酸钠、0.01g叶酸分别加入IOOmL纯化水，溶解后获得第二预混料，加入配料罐中。
[0039]取0.1g维生素E用40mL95%乙醇溶解后，获得维生素E溶液，加入配料罐中。
[0040]将配料罐中的物料搅匀，煮沸(温度为95~105°C)5min，冷却至40°C以下，再加入
0.25g水蜜桃香精，且随加随搅拌，加入IOOmL纯化水，搅匀后用板框过滤器过滤，打入药液缓冲罐，开启小循环20分钟。配制液的密度在1.05~1.25 (20°C测)，采用烟酸调节pH值至3.1~3.9之间。将配好`的药液经管道输送至灌装线进行灌装，要求封口紧密，无漏液现象，配液结束至灌装应在48小时内完成。
[0041]实施例2 口服液的制备
[0042]先将1000g蔗糖在化糖灌中加700mL纯化水制成单糖浆，煮沸(95~105 °C)30min，保持压力在0.05-0.08Mpa，获得单糖浆，然后经板框过滤器(200目)泵入配料罐中。
[0043]取0.4g维生素B2加入IOOmL纯化水中溶解，加入4%K0H溶液(含3.5g Κ0Η),使不溶物能大量溶解，获得第一预混料，通过过滤，输至配料罐中。
[0044]另取30g L-盐酸赖氨酸、0.1g烟酸、0.4g硫酸锌、3g甘油磷酸铁、6g枸橼酸、0.1g维生素Bp0.03g维生素B6、3g苯甲酸钠、0.02g叶酸分别加入IOOmL纯化水，溶解后获得第二预混料，加入配料罐中。
[0045]取0.06g维生素E用30mL95%乙醇溶解后，获得维生素E溶液，加入配料罐中。
[0046]将配料罐中的物料搅匀，煮沸(温度为95~105°C)5min，冷却至40°C以下，再加入
0.2g水蜜桃香精，且随加随搅拌，加入IOOmL纯化水，搅匀后用板框过滤器过滤，打入药液缓冲罐，开启小循环20分钟。配制液的密度在1.05~1.25 (20°C测)，采用柠檬酸调节pH值至3.1~3.9之间。将配好的药液经管道输送至灌装线进行灌装，要求封口紧密，无漏液现象，配液结束至灌装应在48小时内完成。
[0047]实施例3 口服液的制备
[0048]先将1600g蔗糖在化糖灌中加700mL纯化水制成单糖浆，煮沸(95~105 °C)30min，保持压力在0.05-0.08Mpa，获得单糖浆，然后经板框过滤器(200目)泵入配料罐中。
[0049]取0.6g维生素B2加入IOOmL纯化水中溶解，加入4%硫代硫酸钠溶液(含4.5g硫代硫酸钠)，使不溶物溶解澄清，获得第一预混料，过滤加入至配料罐中。
[0050]另取60g L-盐酸赖氨酸、0.3g烟酸、0.12g硫酸锌、6g甘油磷酸铁、IOg枸橼酸、
0.03g维生素B1^0.06g维生素Β6、0.5g苯甲酸钠、0.01g叶酸分别加入IOOmL纯化水，溶解后获得第二预混料，加入配料罐中。
[0051]取0.15g维生素E用50mL95%乙醇溶解后，获得维生素E溶液，加入配料罐中。
[0052]将配料罐中的物料搅匀，煮沸(温度为95~105°C)5min，冷却至40°C以下，再加入Ig水蜜桃香精，且随加随搅拌，加入IOOmL纯化水，搅匀后用板框过滤器过滤，打入药液缓冲罐，开启小循环20分钟。配制液的密度在1.05~1.25 (20°C测)，采用烟酸调节pH值至3.1~3.9之间。将配好的药液经管道输送至灌装线进行灌装，要求封口紧密，无漏液现象，配液结束至灌装应在48小时内完成。
[0053]实施例4 口服液的制备
[0054]先将240g蔗糖在化糖灌中加700mL纯化水制成单糖浆，煮沸(95~105°C )30min,保持压力在0.05-0.08Mpa，获得单糖浆，然后经板框过滤器(200目)泵入配料罐中。
[0055]取0.03g维生素B2加入IOOmL纯化水中溶解，加入4%乙二胺溶液(含3g乙二胺)，使不溶物溶解澄清，获得第一预混料，过滤加入至配料罐中。
[0056]另取100g L-盐酸赖氨酸、0.05g烟酸、0.3g硫酸锌、IOg甘油磷酸铁、3g枸橼酸、
0.06g维生素Bp0.1g维生素B6Ug苯甲酸钠、0.01g叶酸分别加入IOOmL纯化水，溶解后获得第二预混料，加入配料罐中。
[0057]取0.2g维生素E用80mL95%乙醇溶解后，获得维生素E溶液，加入配料罐中。
[0058]将配料罐中的物料搅匀，煮沸(温度为95~105°C)5min，冷却至40°C以下，再加入
1.5g水蜜桃香精，且随加随搅拌，加入IOOmL纯化水，搅匀后用板框过滤器过滤，打入药液缓冲罐，开启小循环20分钟。配制液的密度在1.05~1.25 (20°C测)，采用柠檬酸调节pH值至3.1~3.9之间。将配好的药液经管道输送至灌装线进行灌装，要求封口紧密，无漏液现象，配液结束至灌装应在48小时内完成。
[0059]实施例5维生素B2含量的测定
[0060]试验组设置:取实施例1制得的口服液，对其维生素B2含量进行了测定。检测条件:Agilentl260型高效液相色谱仪,色谱柱:C18 (250mmX4.6mm, 5 μ m);检测波长:254nm ；流动相:离子对溶液(含1.5mmol/L戊烷磺酸钠和3.4mmol/L庚烷磺酸钠的0.24%三乙胺溶液，用冰醋酸调节pH值至3.0) 一甲醇(80:20);流速:1.0mL/min ;进样量:10μ L ;柱温:20°C。取对照品维生素民15.7mg，分别置于IOOmL棕色容量瓶中，加水超声助溶并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取本发明实施例1提供的口服液3个样本，各0.5mL，置于50mL棕色容量瓶中，加流动相适量，超声使其溶解，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，作为试验组样品O
[0061]对照组设置:先将400g蔗糖在化糖灌中加200mL纯化水制成单糖浆，煮沸(95~105°C) 30min，保持压力在0.05-0.08Mpa，获得单糖浆，然后经板框过滤器(200目)泵入配料罐中；取5(^ L-盐酸赖氨酸、0.25g烟酸、0.2g维生素B2、5g甘油磷酸铁、5g枸橼酸分别加入IOOmL纯化水中溶解，获得第一预混料，通过板框过滤器滤过，输至配料罐中；另取0.2g硫酸锌、0.05g维生素B1^0.05g维生素Β6、0.5g苯甲酸钠、0.01g叶酸分别加入IOOmL纯化水，溶解后获得第二预混料，加入配料罐中；取0.1g维生素E用40mL95%乙醇溶解后，获得维生素E溶液，加入配料罐中；将配料罐中的物料搅匀，煮沸(温度为95~105°C) 5min，冷却至40°C以下，再加入0.25g水蜜桃香精，且随加随搅拌，加入600mL纯化水，搅匀后用板框过滤器过滤，打入药液缓冲罐，开启小循环20分钟；配制液的密度在1.05~1.25(20°C测)，pH值在3.1~3.9之间；将配好的药液经管道输送至灌装线进行灌装，要求封口紧密，无漏液现象，配液结束至灌装应在48小时内完成，制得对照组口服液。取对照组口服液3个样本，各0.5mL,置于50mL棕色容量瓶中，加流动相适量，超声使其溶解，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照组样品。相对于本发明实施例1 口服液的制备工艺，对照组口服液制备工艺中第一预混料的制备过程中缺少加碱和调节PH值的步骤。采用试验组的色谱条件检测对照组样品的维生素B2含量。
[0062]维生素B2含量检测结果如表1所示。
[0063]表1维生素B2含量测定结果
【权利要求】
1.一种口服液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 取甜味剂与第一用水混合，经第一加热，获得单糖浆； 取维生素B2与第二用水混合，加入碱溶解，获得第一预混料； 取L-盐酸赖氨酸、烟酸、硫酸锌、甘油磷酸铁、枸橼酸、维生素B1、维生素B6、防腐剂、叶酸与第三用水混合，获得第二预混料； 取维生素E与乙醇混合，获得维生素E溶液； 取所述单糖浆、所述第一预混料、所述第二预混料与所述维生素E溶液混合，经第二加热，冷却，再加入食用香精和余量用水混匀，过滤，调节PH值至3.1~3.9，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述维生素B2与所述碱的质量比为(0.03 ~0.6):(3.0 ~4.5)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、硫代硫酸钠、氨碱、乙二胺或醋酸钠中的一种或两者以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述口服液在20°C时的相对密度为1.05 ~1.25。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一加热的温度为95~105°C，时间为30min，压力为0.05~0.08Mpa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二加热的温度为95~105°C，时间为5min。`
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述维生素E0.06~0.2份，所述维生素B20.03~0.6份，所述维生素B10.03~0.10份，所述维生素B60.03~0.10份，所述烟酸0.05~0.30份，所述叶酸0.006~0.02份，所述甘油磷酸铁3~10份，所述枸橼酸3~10份，所述硫酸锌0.12~0.40份，所述L-盐酸赖氨酸30~100份，所述甜味剂240~1600份，所述防腐剂0.5~3.0份，所述食用香精0.2~1.5份，所述水1000份。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述维生素E0.1份，所述维生素B20.2份，所述维生素B10.05份，所述维生素B60.05份，所述烟酸0.25份，所述叶酸0.01份，所述甘油磷酸铁5份，所述枸橼酸5份，所述硫酸锌0.2份，所述L-盐酸赖氨酸50份，所述甜味剂400份，所述防腐剂0.5份，所述食用香精0.25份，所述水1000份。
9.如权利要求1至8中任一项所述的制备方法制得的口服液。
【文档编号】A61K31/4415GK103690561SQ201410024837
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2014年1月20日 优先权日:2014年1月20日
【发明者】谈发金, 郑桂林, 柳卓 申请人:湖南康寿制药有限公司