一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球的制作方法
【专利摘要】本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球。采用部分亲水的聚乳酸类共聚物对聚乳酸类微球表面进行改性，使得微球表面覆盖一层中性的聚乙二醇保护层，从而提高聚乳酸类微球在水性介质中的分散性和稳定性，解决部分聚乳酸类微球在施行动脉血管栓塞术时，容易聚集成团，堵塞注射针头或栓塞导管的问题。本发明的聚乳酸类栓塞微球采用可用于人体的可吸收与可降解材料制备而成，具有良好的组织相容性，属于环境友好材料，具有广阔的应用前景。
【专利说明】一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球
【技术领域】
[0001]本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球。
【背景技术】
[0002]动脉栓塞术是通过插入动脉导管将栓塞微球输到靶组织和靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养。若靶组织物是肿瘤，则可使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。栓塞微球一般较大，尺寸视栓塞部位不同而定，但一般都是微米级微球。动脉栓塞微球按材料分为可生物降解的和非生物降解的两大类。目前临床上常用的包括非降解的永久性栓塞微球，如聚乙烯醇Contour SE微球、三丙烯基明胶EmBosphere?微球等，以及可降解的海藻酸钠微球等；此外还有大量研究比较多的微球，如明胶、白芨、褐藻胶、白蛋白、聚乳酸、淀粉、壳聚糖、葡聚糖等材料制备的栓塞微球。
[0003]聚乳酸类微球是一类比较受关注的栓塞微球，因为聚乳酸具有很好的组织相容性及生物降解性，已被美国FDA批准可用于人体，而且通过分子结构调整可以控制聚乳酸类材料的降解速率。例如Flandroy等研究了聚乳酸微球在兔肾动脉中的栓塞效果和降解情况，证明聚乳酸微球是一种较理想的栓塞材料(J Control Release, 1997,44,153)。
[0004]包载药物的栓塞微球能起到栓塞和药物治疗的双重作用，由于微球的栓塞作用阻断了肿瘤的血液供应使肿瘤缺血坏死，从而使高浓度的化疗药更易向肿瘤组织弥散，而且肿瘤在缺血、缺氧的条件下，对化疗药物及内照射更加敏感。此外，载药微球可使药物缓慢地释放至肿瘤部位，从而降低抗癌药物在其他组织的分布和毒副作用，因而目前对聚乳酸类栓塞微球的研究主要以载药微球为主。刘正坤等制备了包载顺钼药物的聚乳酸微球，在患转移性肝癌的小鼠模型体内进行栓塞治疗，研究了聚乳酸微球在小鼠体内各脏器的分布情况(药学学报，1993，28，792);程敬亮等研究了 104~200 μ m的5-氟尿嘧啶聚乳酸微球对兔肾动脉的栓塞效果，证明其是一种可降解的末梢型栓塞剂(河南医科大学学报，1994，29，299);陈红宇等制备了丹参酮II A-PLGA微球，研究对新西兰大白兔肝动脉末梢栓塞效果，发现栓塞时间在30~42天(介入放射学杂志，2010，19，977 ;CN103083251A)。专利CN101011607A报道了包裹显影材料的聚乳酸类微球，可在X光机导引下施行动脉栓塞术。
[0005]此外，将放射性核素负载至栓塞微球内，通过导管介入的方法注入肝肿瘤动脉区域，可以实现动脉栓塞术与肿瘤内放疗的结合，使得肿瘤细胞对缺血、缺氧的耐受性更低，从而实现协同增效的作用。Vente等制备了载放射性钦-166的聚乳酸微球，注入猪肝动脉以后，总体上表现出较低的体内毒性，MRI扫描可发现明显的肝叶萎缩现象(Eur J NuclMedMol maging, 2008,35,1259)。Smits等采用载钦-166的聚乳酸微球对不可切除的转移性肝癌进行栓塞治疗的剂量递增实验(临床I期)，通过对15个病人的治疗数据采集和分析后，证实这种治疗手段在临床上是可行和安全的，并且能够实现影像引导治疗(LancetOncol, 2012， 13， 1025)。
[0006]但由于聚乳酸类微球整体上由疏水性的聚乳酸类聚合物制备而成，通常制备过程中采用的乳化剂(如聚乙烯醇PVA)会在后期处理过程中被水洗去，造成聚乳酸类微球表面普遍亲水性较差，在水性介质中难以分散均匀，容易浮在液面上或团聚在一起。当临床上为病人施行血管栓塞术时，微球无法稳定分散在注射液或碘化油显影液中，疏水性的微球容易聚集成团，堵塞注射针头或栓塞导管，造成手术操作困难。本发明对现有的聚乳酸类微球及其制备技术做出改进，采用部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物对微球表面进行改性，使得微球表面覆盖一层中性的聚乙二醇保护层，从而提高聚乳酸类微球在水性介质中的分散性和稳定性，明显降低动脉栓塞术的操作难度，具有广阔的应用前景。
[0007]
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球。
[0008]本发明提出的具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球，所述的聚乳酸类栓塞微球具有球形或类球形的形态，由可生物降解的聚乳酸类高分子材料A和部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B组成，聚乳酸类高分子材料A构成栓塞微球的主体，部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B覆盖在栓塞微球的主体表面，并形成一层亲水保护层，可稳定且均匀地分散在以水为主的溶液中，所述聚乳酸类栓塞微球的直径范围为50-100μπι、100-300 μ m, 300^500 μ m ;聚乳酸类高分子材料A和部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B的重量百分比如下:
组分重量百分比wt%
聚乳酸类高分子材料A80-99
部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B1~20
其总重量满足100%。
[0009]本发明中，所述的聚乳酸类高分子材料A为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸-己内酯-羟基乙酸共聚物中的任一种或几种。
[0010]本发明中，所述的部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸-己内酯-羟基乙酸共聚物中的任一种与聚乙二醇组成的共聚物。
[0011 ] 一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球在肿瘤的动脉栓塞治疗中的应用，所述聚乳酸类栓塞微球内部可包含用于治疗的缓释药物，或可不包含药物。
[0012]本发明的优点在于:对目前已有的聚乳酸类栓塞微球做出重要改进，已有的聚乳酸类栓塞微球虽然具有可生物降解与可吸收、疗效显著等特点，但由于微球整体上由疏水性的聚乳酸类聚合物制备而成，当临床上为病人施行血管栓塞术时，疏水性微球容易聚集成团，堵塞注射针头或栓塞导管，造成手术困难或失败。本发明的栓塞微球，表面由聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物覆盖，聚乙二醇链段会在微球表面形成一个很薄的中性亲水层，使得微球能稳定且均匀地分散在生理盐水、注射液、碘化油显影液和血液中，并且在血管中会因水合作用而体积增大，提高栓塞的效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]图1:为实施例1制备的聚乳酸-羟基乙酸栓塞微球筛分前的显微镜照片；
图2:为实施例1制备的聚乳酸-羟基乙酸栓塞微球筛分后的显微镜照片；
图3:为实施例2制备的聚乳酸栓塞微球筛分后的显微镜照片；图4:为实施例3制备的聚乳酸-己内酯栓塞微球筛分后的显微镜照片。
【具体实施方式】
[0014]以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
[0015]实施例1:聚乳酸-羟基乙酸栓塞微球的制备
将IOg聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解在溶剂二氯甲烷中，配制成浓度为200mg/mL的溶液，作为初始油相；将Ig聚乳酸-羟基乙酸/聚乙二醇共聚物溶解在纯水中，配制成1%的水溶液，作为初始水相，并加入具备强力匀速搅拌混合功能的反应器中；将油相溶液缓慢加入到上述反应器中，并保持500 rpm的转速匀速搅拌，乳化30分钟；再将5倍量的0.5%聚乳酸-羟基乙酸/聚乙二醇共聚物水溶液添加到上述反应器中，增大水相的比例，继续搅拌12小时，使微球固化成形；先过滤，再抽滤除去大量水份，得到微球粉末；冷冻干燥后，再将微球通过筛分机进行精细分级处理，获得聚乳酸-羟基乙酸栓塞微球。
[0016]经显微镜观察，所制备的聚乳酸-羟基乙酸栓塞微球具有规整的球形外观，平均粒径为76 μ m，微球在水、生理盐水和碘化油显影液等水性介质中分散良好，且能稳定分散5小时以上。
[0017]实施例2:聚乳酸栓塞微球的制备
将15g纯聚乳酸溶解 在溶剂氯仿中，配制成浓度为220mg/mL的溶液，作为初始油相；将
1.3g聚乳酸/聚乙二醇共聚物溶解在纯水中，配制成1%的水溶液，作为初始水相，并加入具备强力匀速搅拌混合功能的反应器中；将油相溶液缓慢加入到上述反应器中，并保持400rpm的转速匀速搅拌，乳化30分钟；再将5倍量的0.5%聚乳酸/聚乙二醇共聚物水溶液添加到上述反应器中，增大水相的比例，继续搅拌12小时，使微球固化成形；先过滤，再抽滤除去大量水份，得到微球粉末；冷冻干燥后，再将微球通过筛分机进行精细分级处理，获得聚乳酸栓塞微球。
[0018]经显微镜观察，所制备的聚乳酸栓塞微球具有规整的球形外观，平均粒径为192 μ m,微球在水、生理盐水和碘化油显影液等水性介质中分散良好,且能稳定分散5小时以上。
[0019]实施例3:聚乳酸-己内酯栓塞微球的制备
将25g聚乳酸-己内酯共聚物溶解在溶剂二氯甲烷中，配制成浓度为300mg/mL的溶液，作为初始油相；将1.7g聚乳酸-己内酯/聚乙二醇共聚物溶解在纯水中，配制成1%的水溶液，作为初始水相，并加入具备强力匀速搅拌混合功能的反应器中；将油相溶液缓慢加入到上述反应器中，并保持350 rpm的转速匀速搅拌，乳化30分钟；再将5倍量的0.5%聚乳酸-己内酯/聚乙二醇共聚物水溶液添加到上述反应器中，增大水相的比例，继续搅拌12小时，使微球固化成形；先过滤，再抽滤除去大量水份，得到微球粉末；冷冻干燥后，再将微球通过筛分机进行精细分级处理，获得聚乳酸-己内酯栓塞微球。
[0020]经显微镜观察，所制备的聚乳酸-己内酯栓塞微球具有规整的球形外观，平均粒径为380 μ m,微球在水、生理盐水和碘化油显影液等水性介质中分散良好，且能稳定分散5小时以上。[0021]实施例4:聚乳酸类栓塞微球的形态观测与分散性测定
采用光学显微镜对制备的聚乳酸类栓塞微球进行观测，并计算微球的平均粒径。将聚乳酸栓塞微球分别分散在水、生理盐水和碘化油显影液等水性介质中，配制成重量分数为10%分散液，在25°C环境下静置，观察微球的分散性和稳定性。显微镜照片见图1-图4，测试结果见下表:
【权利要求】
1.一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球，其特征在于所述的聚乳酸类栓塞微球具有球形或类球形的形态，由可生物降解的聚乳酸类高分子材料A和部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B组成，聚乳酸类高分子材料A构成栓塞微球的主体，部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B覆盖在栓塞微球的主体表面，并形成一层亲水保护层，可稳定且均匀地分散在以水为主的溶液中，所述聚乳酸类栓塞微球的直径范围为50-100μπι、100-300 μ m, 300^500 μ m ;聚乳酸类高分子材料A和部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B的重量百分比如下:组分重量百分比wt% 聚乳酸类高分子材料A80-99 部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B1~20 其总重量满足100%。
2.根据权利要求1所述的一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球，其特征在于所述的聚乳酸类高分子材料A为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸-己内酯-羟基乙酸共聚物中的任一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球，其特征在于所述的部分亲水的聚乳酸类高分子-聚乙二醇共聚物B为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸-己内酯-羟基乙酸共聚物中的任一种与聚乙二醇组成的共聚物。
4.一种如权利要求1所述的一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球在肿瘤的动脉栓塞治疗中的应用，其特征在于所述聚乳酸类栓塞微球内部可包含用于治疗的缓释药物，或可不包含药物。
【文档编号】A61L31/14GK103751856SQ201410028018
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月22日 优先权日:2014年1月22日
【发明者】李建波, 邓立, 任杰, 李茂全, 袁伟忠 申请人:同济大学