3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的新晶型及其制备方法，具体地本发明公开了四种新晶型：晶型X、晶型XI、晶型XII和晶型XIII，及其制备方法。本发明的四种新晶型储存稳定且流动性好、静电小，更适合药物制剂，且制备工艺简单高效，可以实现规模化生产，并对环境友好。
【专利说明】3- (4-氨基-1 ’ 3- 二氢-1 -氧代-2H-异吲哚-1-基)-2, 6-哌啶二酮新晶型及其制备方法【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及有机化学和药物化合物的晶型，更具体地说，涉及3- (4-氨基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的四种新晶型X、X1、XII和XIII，以及新晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002]3- (4-氨基-1, 3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚_2_基)_2，6_哌啶二酮，分子式:C13H13N3O3,分子量:259.26，CAS号:191732-72-6，其分子结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种3-(4-氨基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)_2，6-哌啶二酮的晶型X，其特征在于，所述晶型X的DSC谱图显示第一个吸热峰的峰值在169 ±4°C，第二个吸热峰的峰值在269±4°C。
2.根据权利要求1所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X的红外吸收谱图的特征吸收峰在 3422cm \3344cm \2848cm \ 1701cm \ 1602cm \ 1542cm \ 1236cm \ 1043cm \988cm \934cm \910cm \848cm \795cm \748cm \671cm \597cm \552cm \519cm \462cm 1O
3.根据权利要求1或2所述的晶型X的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a)在室温下，将3-(4-氨基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚_2_基)_2，6-哌啶二酮盐溶解于溶剂中，重量体积比为约1:10~1:30克/毫升； b)在步骤a)得到的溶液中，加入碳酸氢钠水溶液，调pH至7.0~9 ; c)升温至60~90°C，保温24~48小时； d)降温至40~60°C，析晶，从而得到所述的晶型X。
4.一种3- (4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的晶型XI，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值:12.0° ±0.2°、14.3 ° ±0.2 °、14.8 ° ±0.2 °、16.2 ° ±0.2 °、17.6 ° ±0.2 °、21.5±0.2 °、22.6° ±0.2°、23.8° ±0.2°、24.0 ° ±0.2°、26.0 ° ±0.2°、28.3 ° ±0.2°、29.8±0.2°、31.9° ±0.2°、32.6° ±0.2° 和 33.5° ±0.2°。
5.如权利要求4所述的晶型XI的制备方法，包括如下步骤: a)将3-(4-氨基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于去离子水/有机溶剂的混合溶剂中； b)在步骤a)得到的溶液中，加入碱调pH至7.0~9 ; c)(TC~回流温度下搅拌0.5~4小时，析晶，从而得到所述的晶型XI。
6.一种3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的晶型XII，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2 Θ值:13.1±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2 °、16.4±0.2 °、17.2±0.2 °、17.4±0.2 °、19.1±0.2 °、19.5±0.2 °、20.9±0.2 °、21.3±0.2 °、26.6±0.2 °、27.4±0.2 °、28.6±0.2 °、29.2±0.2 °、32.0±0.2° 和 33.2±0.2°。
7.如权利要求6所述的晶型XII的制备方法，包括如下步骤: a)将3-(4-氨基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮盐在室温下溶解于去离子水/醇类溶剂的混合溶剂中； b)在步骤a)得到的溶液中，加入碱调pH至7.0~9 ; c)(TC~回流温度条件下搅拌5~8小时；析晶，从而得到所述的晶型XII。
8.—种3- (4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的晶型XIII，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2 Θ值:13.3±0.2°、13.4±0.2 °、14.2±0.2 °、16.6±0.2 °、19.6±0.2 °、20.8±0.2 °、21.4±0.2 °、29.3±0.2°。
9.如权利要求8所述的晶型XIII的制备方法，包括如下步骤: a)将3- (4-氨基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于去离子水/醇类溶剂的混合溶剂中；b)在步骤a)得到的溶液中，加入碱调pH至7.0~9 ; c)(TC~回流温度下搅拌9~24小时； d)干燥析晶，从而得到所述的晶型XIII。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及选自下组中的一种或两种以上的晶体组合: (a)权利要求1或2所述的晶型X； (b)权利要求4所述的晶型XI； (c)权利要求6所述的晶型XII； (d)权利要求8所述 的晶型XIII。
【文档编号】A61P35/00GK104016966SQ201410045275
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年1月30日 优先权日:2014年1月30日
【发明者】安晓霞, 吕峰, 李祯, 祖远远, 邓义 申请人:上海创诺制药有限公司, 大丰创诺制药股份有限公司