一种治疗高血压的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及中药制药【技术领域】，具体公开了一种治疗高血压的药物组合物及其应用。所述的药物组合物含有如下成分：丹参提取物80~200g、天麻提取物50~120g、杜仲叶提取物40~200g、天然分散剂100~500g、天然助悬剂10~50g。本发明通过各中药提取物之间的协同作用，不但提高了各提取物的药用价值，而且降低了发挥相同药效时各中药提取物的剂量，解决了目前口服降压中药组合物中服用种类众多、用量大、起效缓慢、胃肠道不适等缺点，同时本发明采用特殊的生产工艺，以纯天然的提取物为分散剂等药用辅料，改善了药物口感，与其他同类产品相比没有苦涩味，服药方便，提高了患者顺应性。
【专利说明】一种治疗高血压的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及中药制药【技术领域】，特别是涉及一种用于降高血压，同时兼有降血脂和调节心功能、抗心脑缺血作用的中药提取物药物组合物及其应用。
【背景技术】[0002]高血压是一种以动脉压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，它有原发性高血压和继发性高血压之分，是一种常见病和多发病。原发性高血压又叫做高血压病，是以血压升高为主要临床表现而病因未明确的独立性疾病，占高血压病人的90%以上。继发性高血压又叫做症状性高血压，在此类中高血压的病因明确，是某种疾病的表现之一。此病一般起病缓慢，患者早期常无症状，或仅有头晕、头痛、心悸、耳鸣等症状，表面上看是一种独立的疾病，实际上是引发心、脑血管和肾病变的一个重要的危险因素，如果治疗不当就会病变成为较严重的脑中风、心肌梗死和肾功能衰竭等这些常见高血压合并症。
[0003]目前对高血压的化学疗法为采用ACEI类降压药物等被世界卫生组织和我国《高血压治疗指南》列为一线降压药物，但存在严重的副作用，如服用后出现刺激性干咳、可伴有咽干、咽痒、胸闷、夜间及平卧后加重，或者出现皮疹、瘙痒、味觉障碍、蛋白尿、粒细胞减少等不良反应。常用的大环内酯类药物不论口服或静脉给药，长期应用或剂量过大而引起肝损害、听神经损害引起耳聋等。西药在治疗中不仅有很大的副作用，而且具有较大的依赖性，需要长期服用，且最重要的一点是降压不稳定，在吃药的过程中，血压会忽高忽低，不能祛除病根，一旦停药，血压反弹幅度大，加重了患者身体负担。
[0004]在我国的传统中医中，一般将高血压归属于“眩晕”、“头痛”、“肝阳”、“肝风”、“中风”等病症范畴，主要表现在阴虚阳亢型、肝风内动、阴阳两虚、脾肾阳虚、痰湿中阻、瘀血内阻等方面。主要用平肝潜阳、活血化瘀等药来治疗。但是现有公开的技术中主要为利用纯中药的配方来进行治疗，药方中一般含有多味中药材，采用煎煮的方法服用，虽然具有一定的疗效，但是存在起效慢、作用机制不明确、治疗效果不明显，口味苦、患者顺应差，个别患者会有胃肠道不适等缺陷。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是为了克服西药治疗高血压产生的副作用，弥补现有中药组方中存在的不足和缺陷，提供了一种治疗机制明确、患者顺应性好、口感优良、疗效显著，能够精准降压稳压的中药提取物的组合物，该组合物还可以调节心功能，对高血压引起的心脑缺血等症状起到良好的治疗效果，在治疗闻血压的同时治愈由闻血压引起的心脑缺血、心绞痛的并发症，真正的起到了标本兼治的功效。
[0006]本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物在制备治疗高血压药物中的应用。
[0007]为了实现上述目的，本发明是通过以下方面予以实现的:
一种药物组合物，含有如下重量的组分:丹参提取物8(T200g、天麻提取物5(Tl20g、杜仲叶提取物4(T200g、天然分散剂10(T500g、天然助悬剂l(T50g。
[0008]其中，丹参提取物为藏丹参的水溶性提取物。具体制备方法为:将藏丹参药材，粉碎，过筛后加水提取；将提取液进行醇沉处理后，过滤，浓缩醇液；将醇液的pH调节至1.0-4.0，过滤除去沉淀，取上清液；通过葡聚糖凝胶树脂对上清液进行纯化后，分别用水和醇洗脱后，收集醇洗液，浓缩；浓缩液在PH6.0~11.0的条件下，在651^1001:的温度下加热处理2飞小时；调节体系pH至3.0-5.0，浓缩干燥制得。
[0009]其中，天麻提取物为藏天麻醇提取物，将干燥的藏天麻洗净后用微波法或超声法处理8~10分钟进行破碎、加水磨浆，离心分离得上清液；上清液经大孔吸附树脂，加入80%的乙醇回流脱脂后除蛋白，上层水液透析24h除去有机溶剂与小分子物质后浓缩，加水和无水乙醇洗涤5~10次后，真空冷冻干燥制得。
[0010]其中，杜仲叶提取物为醇提取物，将新鲜杜仲叶以体积分数为85%的乙醇溶液为溶剂，杜仲叶与溶剂的比例为1:4 (g/mL)，60°C超声提取30_60min，真空抽滤得滤液；将滤液用二氧化碳超临界萃取方法制得杜仲叶的提取物，真空冷冻干燥制得。
[0011]天然的分散剂为含有核桃油、橄榄油、紫苏子油、月见草油、葡萄籽油、沙棘籽油、玉米油、杜仲杆油中的一种或几种的组合物。[0012]天然助悬剂为天然油蜡或蜂蜡与大豆磷脂的混合物，其比例为(按重量份计算)天然油蜡或蜂蜡:大豆磷脂=1: 5~3:1。
[0013]此外，还包括药学上可接受的载体辅料，制备成医用剂型或功能性保健品。
[0014]医用剂型为普通片剂、缓释片、胶囊剂、滴丸剂、干混悬剂、散剂、颗粒剂、口服乳剂。
[0015]其中，缓释片的制备方法为:将如上所述的药物组合物低温烘干制得干燥粉末后与乳糖、水凝胶基质、稀释剂、润滑剂混合，经直接压片法制得；其中水凝胶基质包括羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，稀释剂为精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸中一种或几种的混合物，润滑剂为硬脂酸镁。
[0016]其中，胶囊剂的制备方法为:将如上所述的药物组合物混合均匀，以天然明胶为胶囊壳、甘油为增塑剂、二氧化钛和可可素作为着色剂制得。
[0017]其中，滴丸剂的制备方法为:将如上所述的药物组合物与水溶性滴丸基质包括聚乙二醇、硬脂酸钠、泊洛沙姆、单硬脂酸酯为载体或其两者或两者以上的混合物混合均匀，加热至6(T70°C，搅拌熔融；加入矫味剂、混匀，用直径为I毫米或2毫米的低头将药液滴在-10°C的液体石蜡或甲基硅油中，固化30-40分钟后，然后经过过滤、洗涤、干燥、包装既得。
[0018]本发明的目的之二在于提供上述药物组合物在制备高血压病特别是原发性高血压病药物中的应用。
[0019]本发明的目的之三在于提供上述药物组合物，在制备原发性高血压病药物中的应用。
[0020]本发明的目的之四在于提供上述药物组合物，在制备伴有高血脂症的高血压病的药物中的应用。
[0021]本发明的目的之五在于提供上述药物组合物，在制备伴有高血糖症的高血压病的药物中的应用。[0022]本发明的目的之TK在于提供上述药物组合物，在制备伴有闻血脂、闻血糖症的闻血压病的药物中的应用。
[0023]本发明的目的之七在于提供上述药物组合物，在制备在制备调节心功能、抗心脑缺血药物中的应用。
[0024]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果:
1.本发明所述药物来源天然，可避免西药长期服用时产生的副作用和依赖性，解决长期服用西药造成的肝肾脏器损伤；本发明所述药物的有效成分明确，采用道地药材的提取物为有效成分，解决了传统中药材组方中的种类众多、剂量大、口味苦涩、煎煮不方便、重现性差、患者顺应性低的问题。
[0025]2.本发明所述药物具有(I)靶向作用、起效快，与西药相当，具有精准降压、稳压、停药后血压不反弹升高，同时具有特殊的“双向调压”的作用，不仅能够降低高压，还能把过低的血压调整到正常水平；
(2)标本兼治，从病理上治疗，可根本上治愈高血压特别是原发性高血压；解除脑血管痉挛，软化血管，清除脂质斑块，平稳降压，同时增加脑部血氧供应，解决压差过大，高压下降，低压也下降的难题，同时可调节有高血压引起的心脑缺血导致的心绞痛、心功能不全等并发症状。
[0026](3)安全性好，长期服用无不良反应，补肝益肾，提高肾脏功能，清除自由基和体内有害物质，修补受损细胞，延缓肝肾等脏器衰老，解决血压下降过快过急而引发的头晕等脑供血不足症状。
[0027](4)以天然分散剂和天然助悬剂为药用辅料，使中药提取物的有效成分混合均匀，便于制剂化，解决了中药制剂现代化中存在的提取物粘稠、成块、不易分散制备各种制剂的缺陷。
[0028](5)制备工艺简单、不同批次产品间质量差异小、产品质量均匀稳定，具有很好的生产可行性和应用价值。
[0029]在已公开的文献中没有本发明组合物及其以天然分散剂和天然混悬剂为药用辅料的制备方法的报道。在已公开的文献中没有本发明组合物精准降压、调节血脂、血糖、心功能和抗血脑缺血方面的应用。
【具体实施方式】
[0030]下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备为本【技术领域】常规试剂和设备。
[0031]藏丹参的水溶性提取物的制备:将道地药材藏丹参，粉碎，过筛后加水提取；将提取液进行醇沉处理后，过滤，浓缩醇液；将醇液的pH调节至2.0，过滤除去沉淀，取上清液；通过葡聚糖凝胶树脂对上清液进行纯化后，分别用水和醇洗脱5次后，收集醇洗液，浓缩；浓缩液在PH8.0的条件下，在65°C的温度下处理I小时，升温至80°C处理2小时，再升温至100°C的温度下加热处理I小时；调节体系pH至4.0，浓缩干燥制得。
[0032]藏天麻醇提取物的制备方法为:将干燥的道地药材藏天麻洗净后用微波法或超声法处理8~10分钟进行破碎、加水磨浆，离心分离得上清液；上清液经大孔吸附树脂，加入80%的乙醇回流脱脂后除蛋白，上层水液透析24h除去有机溶剂与小分子物质后浓缩，加水和无水乙醇洗涤5~10次后，真空冷冻干燥制得。
[0033]杜仲叶醇提取物的制备方法为:将新鲜杜仲叶以体积分数为85%的乙醇溶液为溶剂，杜仲叶与溶剂的比例为1:4 (g/mL)，60°C超声提取30-60min，真空抽滤得滤液；将滤液用二氧化碳超临界萃取方法制得杜仲叶的提取物，真空冷冻干燥制得。
[0034]实施例1片剂
取上述制备得到的藏丹参干燥提取物100g、藏天麻干燥提取物70g、杜仲叶干燥提取物60g均匀分散在200g玉米油中于30°C下低温真空干燥，粉碎成200目的细粉后加入50g乳糖、50g甘露醇、100g低聚麦芽糖、0.2g甜菊素混匀制粒、干燥整粒加入4g硬脂酸镁混匀；压片制得1000片制剂。
[0035]实施例2干混悬剂
取上述制备得到的藏丹参干燥提取物150g、藏天麻干燥提取物60g、杜仲叶干燥提取物100g均匀分散在150g橄榄油中混合,加入15g蜂腊和15个大豆磷脂的混合物搅拌均匀后低温烘干制得干燥粉末，与100g羟丙基甲基纤维素、200g微晶纤维素、200g蔗糖置入混合机中混合均匀；制粒；用50%的乙醇20ml制软材，以20目尼龙网制粒；干燥，整粒包装成1000袋干混悬剂制剂。
[0036]实施例3软胶囊
取上述制备得到的藏丹参干燥提取物90g、藏天麻干燥提取物80g、杜仲叶干燥提取物120g均匀分散在50g紫苏子油和50g橄榄油中混合,加入7g蜂腊和13g大豆磷脂使混合物中的主要成分均匀混悬在胶囊的内容物中，以140g天然明胶为软胶囊的囊皮、56g甘油为增塑剂、0.16g 二氧化钛和0.04g可可可素作为着色剂，分散在126g纯化水中制得1000粒软胶囊。
[0037]实施例4 口服乳剂
取上述制备得到的藏丹参干燥提取物180g、藏天麻干燥提取物90g、杜仲叶干燥提取物70g,均匀分散在200g玉米油和100g月见草油中混合,加入IOg油腊和20g大豆磷脂,加热溶解成油相；取508甘油、2g维生素E、0.5g枸橼酸钠、50g低取代的羟丙基纤维素至无菌注射用水中形成水相；将油相缓缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳，用高压均质机在1000Opsi的压力下，均质化8至10次，所制得的脂肪乳剂的粒度小于2微米，平均粒径的范围为20-500纳米。
[0038]实施例5缓释片
取上述制备得到 的藏丹参干燥提取物120g、藏天麻干燥提取物120g、杜仲叶干燥提取物80g均匀分散在200g玉米油和200g葡萄籽油中混合，低温烘干制得干燥粉末后与60g乳糖、100g羟丙基甲基纤维素、20g精氨酸、IOg硬脂酸镁经粉末直接压片法制得1000片缓释片剂。
[0039]实施例6滴丸
取上述制备得到的藏丹参干燥提取物150g、藏天麻干燥提取物100g、杜仲叶干燥提取物150g均匀分散在300g紫苏子油和200g玉米油中混合，加入25g蜂蜡和25g大豆磷脂使混合物中的主要成分均匀混悬，加入到525g水溶性滴丸基质聚乙二醇中混合均匀，加热至6(T70°C，搅拌熔融；加入矫味剂、混匀，用滴丸剂将药液滴在-10°C的液体石蜡中，固化30^40分钟后，过滤、洗涤、干燥、包装即得。[0040]比较例I
专利号为201310498899.X，发明名称为一种具有提高免疫力、降血脂功能的保建食品及其制备方法的专利公开了一种中药组合物，其包括如下重量分数的组分:15~35%西洋参提取物(可用杜仲提取物替代)、15~35%三七提取物、5~25%丹参提取物、5~25%天麻提取物和10-30%沙棘提取物。按照说明书中公开的实施例1的处方制备胶囊制剂。
[0041]试验例 实验材料
药物:采用本发明药物组合物实施例1处方制得的混悬剂和片剂；
动物=Wistar大鼠由广州试验动物中心提供；自发性高血压大鼠模型由上海市高血压研究所提供；
仪器:SY-1型大鼠血压测定仪，MRB-1II型电脑大鼠血压心率仪。
[0042]一、对清醒二肾一夹型大鼠血压的影响=Wistar大鼠，体重150~200g，雌雄均有，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg麻醉下，分离左肾动脉，用内径0.2mm的银夹夹住狭窄肾动脉，右肾不触及。SY-1型大鼠血压测定仪测大鼠清醒状态下右后肢动脉收缩压。术后5周血压比术前增高0.27kPa，大于16.0kPa者被确认为二肾一夹型大鼠，每组5只，灌胃给药本发明实施例1处方制成的片剂0.75g/kg*dX 14d,对照组给与同体积的钙拮抗剂硝苯地平，试验结果为:试验药物组血压由给药前的16.9±0.5kPa降至11.3±0.6kPa，血压下降37.2%，与化药对照组硝苯地平给药组(降至12±0.5kPa)相比，降压作用相当，降压作用显著，降压曲线平稳，降至给药前的正常血压相当后不再继续下降。
[0043]二、对清醒自发性高血压大鼠(SHR)血压的影响:
SHR大鼠42只，体重145~190g，雌性，分成4组，MRB-1II型电脑大鼠血压心率仪测量清醒状态下尾动脉收缩压，每次测压前，动物于40°C温箱预热10~15min，每次连测2遍，取其均数为一次血压值。结果:一次灌胃本发明实施例2所述处方制成的干混悬剂灌胃0.94g/kg后，Ih时血压显著下降；3h时血压降至最低值，分别有25.0±0.5kPa降至18.7±0.5kPa，血压下降25.6%，24h血压下降6.8%，降压效果优于对照组卡托普利。本发明化合物可剂量依赖性地降低血压，反复用药无明确的耐药性，对心率无影响，卡托普利给药后大鼠心率出现一过性的心率过速的现象。
[0044]三、.高血压病合并脑血管病时的降压治疗
正常人脑血流量在平均血压7.98~19.9kPa时均能保持正常范围，有较好的自动调节能力。高血压病人的自动调节能力下降，脑血流量减少，出现脑血管意外时调节能力几乎消失，恢复期逐渐恢复，但明显低于正常人，也低于无脑血管合并症的高血压病人。本发明组合物在降低高血压病人血压的同时会改善心脑的血流量，使脑血管合并症的高血压病人生存质量大大提高。
[0045]本发明实施例3所述处方制成的软胶囊对小鼠脑指数和脑毛细血管通透性的影响:对NIH小白鼠，18~22g，60只，随机分为6组，每组10只，雌雄各半，分别灌胃下列药物
(1)脑缺血模型组(蒸馏水)；(2)本发明实施例3所述处方制成的软胶囊，剂量为30mg/kg，连续给药12天，末次给药1小时，动物腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg，分离双侧颈总动脉，弓丨入双线结扎造成试验性脑缺血模型，结扎颈动脉3小时断头取脑，称脑湿重，计算脑指数。结果表明:本发明组合物能使结扎颈总动脉导致脑供血不足而造成脑缺氧动物存活时间明显延长，能降低缺血缺氧对脑组织的损害，减轻脑缺血所致脑血管通透性增高等病理变化。
[0046]四、本发明组合物和比较例I的降脂功效:
SD大鼠，250~300g，50只，随机分为5组，每组10只，雌雄各半，其中I组作为对照组，其余4组作为药物组。除对照组外，其余4组均喂以高脂饲料(高脂饲料配方:10%蛋黄粉，5%大油，0.5%胆盐，0.2%胆固醇，84.3%基础饲料，由中国医科院动物中心特殊饲料加工组加工)，其中，药物组中有2组口服给与本发明实施例4所述处方制成的软胶囊(6.0g/kg),剩余2组药物组口服给与比较例I所述药物组合物(6.0g/kg),对照组给与等体积蒸懼水，每天一次，连续15天,于末次给药后60min,取尾血,用日立全自动生化分析仪7060型测定对照组和各给药组大鼠的血清甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、全血粘度红细胞电泳时间。结果如下表所示。
[0047]表1各组大鼠血清甘油三酯TG水平(X土S)
【权利要求】
1.一种药物组合物，其特征在于，含有如下重量的组分:丹参提取物80~200g、天麻提取物50~l20g、杜仲叶提取物40~200g、天然分散剂100~500g、天然助悬剂l0~50g。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述丹参提取物为藏丹参的水溶性提取物；所述天麻提取物为藏天麻醇提取物；所述杜仲叶提取物为杜仲叶的醇提取物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，藏丹参的水溶性提取物的制备方法为:将藏丹参药材，粉碎，过筛后加水提取；将提取液进行醇沉处理后，过滤，浓缩醇液；将醇液的PH调节至1.0-4.0,过滤除去沉淀，取上清液；通过葡聚糖凝胶树脂对上清液进行纯化后，分别用水和醇洗脱后，收集醇洗液，浓缩；浓缩液在pH6.(Til.0的条件下，在650C~100°C的温度下加热处理2飞小时；调节体系pH至3.0-5.0，浓缩干燥制得。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述藏天麻醇提取物的制备方法为:将干燥的藏天麻洗净后用微波法或超声法处理8~10分钟进行破碎、加水磨浆，离心分离得上清液；上清液经大孔吸附树脂，加入80%的乙醇回流脱脂后除蛋白，上层水液透析24h除去有机溶剂与小分子物质后浓缩，加水和无水乙醇洗涤5~10次后，真空冷冻干燥制得。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述杜仲叶的醇提取物的制备方法为:将新鲜杜仲叶以体积分数为85%的乙醇溶液为溶剂，杜仲叶与溶剂的比例为1:4 (g/mL)，60°C超声提取30-60min，真空抽滤得滤液；将滤液用二氧化碳超临界萃取方法制得杜仲叶的提取物，真空冷冻干燥制得。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述天然分散剂为核桃油、橄榄油、紫苏子油、月见草油、葡萄籽油、沙棘籽油、玉米油或杜仲杆油中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述天然助悬剂为天然油蜡或蜂蜡与大豆磷脂的混合物，其比例为(按重量份计算)天然油蜡或蜂蜡:大豆磷脂=1:5~3:1。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体辅料，制备成医用剂型或功能性保健品；所述医用剂型为普通片剂、缓释片、胶囊剂、滴丸剂、干混悬剂、散剂、颗粒剂、口服乳剂。
9.权利要求1至8任一项所述的药物组合物在制备治疗高血压病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述药物组合物在制备治疗高血压药物中的应用，其特征在于，所述治疗高血压病药物为治疗原发性高血压病药物、伴有高血脂症的高血压病药物、伴有高血糖症的高血压病药物、伴有高血脂、高血糖症的高血压病药物或调节心功能、抗心脑缺血药物。
【文档编号】A61P3/06GK103893571SQ201410082362
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月7日 优先权日:2014年3月7日
【发明者】钱陈钦 申请人:西藏和藤藏医药开发有限公司