一种含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物，其中，所述药物组合物中水飞蓟宾和索拉非尼的质量比例为1∶1～1∶5。该药物组合物在提高肿瘤抑制效果的同时，有效地改善了水飞蓟宾的溶解度以及索拉非尼的副作用，且两者的联合用药表现出了较好的协同作用。
【专利说明】一种含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物领域，具体涉及一种含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002]原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是威胁生命的最主要癌症之一。尽管治疗HCC的药物在近年取得了长足的进步，但由于环境因素、生活习惯的改变以及卫生医疗体系的相对滞后，它业已成为影响人类健康的重要杀手，且发病率和死亡率仍在逐年攀升。目前，全球每年新发肝癌患者约六十万，而半数以上(55%)来自我国。因此，开发新型高效的抗肝癌药物或制剂显得迫在眉睫。
[0003]水飞蓟宾(silybin)是一种黄酮类天然产物药，在临床上通常作为一种保肝药物被应用于治疗肝炎、肝硬化及代谢中毒性肝损伤等疾病。近年来研究表明，水飞蓟宾对各种上皮肿瘤来源的肿瘤如肝癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌等均具有良好抑制作用。口服水飞蓟宾生物利用率低，疗程长，但由于水飞蓟宾水溶性差，制备注射制剂时需加入助溶剂或将其制备成水溶性盐，如CN1762344中将其制备成葡甲胺盐或氨基酸盐以增加去水溶性；也可直接通过调节PH值以增加溶解度，但副作用大。
[0004]CN1969924A公开了一种水飞蓟宾和板蓝根的复方药物，其具有协同作用；CN1875963公开了水飞蓟宾与联苯双酯联用治疗肝脏疾病；CN1981833A公开了水飞蓟宾和桅子、茵陈联用以治疗肝脏疾病；CN1907383A公开了水飞蓟宾与数十味中药材的联合用药技术；CN101357129A公开了水飞蓟宾与苦参素或苦参碱的药物组合物联用用于治疗肝炎、肝损伤和肝癌等疾病的用途。
[0005]索拉非尼(Sorafenib)是一个多靶向药物，它通过抑制RAF / MEK / ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，又通过作用于VEGFR和TOGFR来阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤生长。该药物对包括肝癌在内的多种恶性肿瘤均有明显的抑制作用，但却只能将肿瘤无进展期的基线控制在6个月内，且服用后容易导致皮疹、血压升高、手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱等不良症状。
[0006]CN102274220B公开了索拉非尼与其他药物联用在制备逆转肿瘤多药耐药性的药物中的应用。
[0007]目前，尚无将水飞蓟宾与索拉非尼联合用药的报道。
【发明内容】
[0008]发明目的:为解决现有技术中存在的问题，本发明提出一种含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物及其应用，有效地改善了水飞蓟宾的溶解度以及索拉非尼的副作用，并提高了肿瘤抑制效果。
[0009]技术方案:为实现上述技术目的，本发明提出了一种含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物，其中，所述药物组合物中水飞蓟宾和索拉非尼的质量比例为1:1~1: 5。[0010]作为优选，所述含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物中，水飞蓟宾和索拉非尼的质量比例为1: 2。
[0011]其中，所述含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物还包括药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体可以为本领域技术人员公知的药用载体。
[0012]本发明还提出了上述药物组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物上的用途。
[0013]其中，所述恶性肿瘤为原发性肝癌、肺癌和乳腺癌中的任意一种。
[0014]其中，水飞蓟宾和索拉非尼是分别以其化学上可接受的形式作为药物活性剂给药的，其药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、酯等。
[0015]本发明给出的药学上可接受的形式的水飞蓟宾和索拉非尼的标量，包括质量时，该标量是关于化合物本身给出的。除非另有说明，本发明所述的配比均为质量配比。
[0016]本发明 的药物组合物可以以药剂学上常用的各种剂型，如口服给药和注射给药，也适合其他如给药途径如经皮给药。上述药剂学上常用的各种剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂等，或者口服液或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。本发明的药物组合物也可以是大或小容量注射剂、冻干粉剂、无菌粉分装等制剂形式。
[0017]另外，还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控释制剂，如缓释片、微丸或控释片。
[0018]根据不同的给药方法及药物剂型，制剂中可以含有质量分数为0.1%~99%的活性物质，优选质量分数为10%~60%的活性物质。
[0019]药理学和药效学试验证实，本发明的水飞蓟宾和索拉非尼药物组合物具有协同治疗原发性肝癌等恶性肿瘤的功用，所述的恶性肿瘤优选为原发性肝癌、肺癌、乳腺癌等疾病。
[0020]有益效果:与现有技术相比，本发明的含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物有效地改善了水飞蓟宾的溶解度低及索拉非尼的副作用问题，使药物的生物利用度提高，同时，水飞蓟宾和索拉非尼的联合使用可使药效产生协同作用。特别地，当水飞蓟宾和索拉非尼的质量比为1: 2时，这种协同作用非常好，并在体外抗癌实验中得到证实，此外，当两者比例为1: 2时，药物的毒副作用最小。
具体实施例
[0021]以下实施例所用细胞系及所用昆明小鼠的来源如下:HepG2细胞系由本实验保存，其余细胞系及昆明小鼠由第三军医大学、重庆医科大学和重庆大学生物工程学院相关机构提供。
[0022]药物与试剂:索拉非尼由拜耳公司生产，用100% DMSO溶解，后于_20°C保存，实验时稀释(DMS0终浓度< 0.5% )。水飞蓟宾由江苏中兴药业有限公司提供；MTT及DMSO由sigma公司生产，AnnexinV-FITC / PI凋亡试剂盒由南京凯基生物科技有限公司生产。其余涉及的为实验室常规试剂。
[0023]实施例1水飞蓟宾和索拉非尼联合药物浓度的确定与IC5tl测定。
[0024]本实施例采用MTT法分析H印G2细胞对水飞蓟宾以及索拉非尼的药物敏感性。!fepG2细胞以IXlO4 / mL的浓度接种于96孔培养板，100 μ L /孔，培养过夜后加入不同浓度的药物或对照液(每孔加20 μ L)，其中，水飞蓟宾设8个浓度梯度，分别为10、5、2.5、1.25,0.625,0.3125,0.1500和0.0750 (单位均为μ mol/L);索拉非尼设7个浓度梯度，分别为10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125和0.1500(单位均为μ mol/L)。每种药物浓度设3个重复孔，实验重复3次，同时设有不含药物对照组。培养24h、48h、72h后分别在每孔加入20 μ L MTT溶液，继续培养4h，分别在每孔中加入二甲亚砜(DMSO) 130 μ L，在震荡器上充分混匀后于酶标仪下490nm波长测定OD值，计算50%细胞生长抑制所需的各药浓度(IC50)，从而确定下一步实验药物浓度。结果如表1所示，两种药物对H印G2细胞的抑制作用呈现药物浓度与时间依赖性。从结果可以看出，细胞在培养72小时后，水飞蓟宾对H印G2细胞的IC5tl值为1.08 ± 0.54 μ mo I / L，索拉非尼对H印G2细胞的IC5tl值为2.10 ± 0.63。
[0025]表1 不同时间 HepG2 细胞的 IC5tl 值(单位:μ mo I / L, mean (x) 土s)
[0026]
【权利要求】
1.一种含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中水飞蓟宾和索拉非尼的质量比例为1:1~1: 5。
2.一种含水飞蓟宾和索拉非尼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中水飞蓟宾和索拉非尼的质量比例为1: 2。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的药物组合物在 制备用于治疗恶性肿瘤的药物上的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述恶性肿瘤为原发性肝癌、肺癌和乳腺癌中的任意一种。
【文档编号】A61K31/44GK103933039SQ201410132020
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月2日 优先权日:2014年4月2日
【发明者】朱峰, 邓廷丽, 武俊明 申请人:江苏中兴药业有限公司