一种索拉非尼的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种索拉非尼的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：(1)将原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与CDI溶解于有机溶剂中，在15~40℃的反应温度下反应2小时，制备得中间体N-（4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺；(2)加入原料4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺，继续在相同条件下反应1小时，经过后处理，制得索拉非尼。本发明提供的合成方法与已知的合成工艺相比，操作简化，省去了氮气保护，省去了第一步的后处理过程；通过改变溶剂类型，使反应时间大大缩减，收率也明显提高，更有利于投入工业化生产。
【专利说明】一种索拉非尼的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药【技术领域】，具体涉及一种索拉非尼的合成技术。
【背景技术】
[0002]索拉非尼(Sorafenib),化学名为4-{4_[({[4_氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}
羰基)氨基]苯氧基} -N-甲基吡唳_2_甲酰胺,结构式(式I )如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种索拉非尼的合成方法，其特征在于，合成步骤包括: (1)将原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与CDI溶解于有机溶剂中，在15~40°c的反应温度下反应2小时，制备得中间体N- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-W-咪唑-1-酰胺； (2)加入原料4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，继续在相同条件下反应I小时，经过后处理，制得索拉非尼。
2.根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、THF、乙腈或丙酮，所述反应温度为2(T30°C。
3.根据权利要求2所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮，所述反应温度为25°C。
4.根据权利要求3所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为DMF。
5.根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理方法包括将反应液倒入水中，形成混悬液，用酸溶液调节PH至酸性，用有机溶剂萃取，保留水层，水层用碱溶液调节pH至碱性，抽滤，干燥。
6.根据权利要求5所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，后处理方法中，所述酸溶液为HCl溶液，所述酸性pH值为4飞，所述用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯，所述碱溶液为NaOH溶液，所述碱性pH值为8~10。
7.根据权利要求6所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，后处理方法中，所述酸溶液为6 mol/L的HCl溶液，所述酸性pH值为4，所述用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯，所述碱溶液为30%的NaOH溶液，所述碱性pH值为8。
8.根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与⑶I之间的摩尔比为1:1 1.2 ;原料4-氯-3-二氟甲基苯胺与原料4- (4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺之间的摩尔比为1:广1.2。
9.根据权利要求8所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与⑶I之间的摩尔比为1:1 ;原料4-氯-3- 二氟甲基苯胺与原料4- (4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺之间的摩尔比为1:1.1。
【文档编号】C07D213/81GK103724259SQ201310680620
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】李可庆 申请人:江苏集贤绿色化学科技研究院有限公司