一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。该方法先在含有机碱的苯类溶剂中使1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应；再将所得格氏液与草酸单乙酯酰氯进行加成反应；最后将加成反应产物进行酸性水解反应，得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。本发明所述制备方法的产物（即7-氯-2-氧代庚酸乙酯）纯度达98%以上，收率也较高，明显降低了生产成本。
【专利说明】一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成【技术领域】，尤其涉及一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁(Cilastatin)的重要起始原料。西司他丁是美国默克公司开发的一种肾脱氢二酞酶抑制剂，它能抑制目前临床应用的广谱抗菌药物亚胺培南(imipenem)的肾内代谢，在降低肾毒性的同时，可提高亚胺培南体内血液抑菌浓度，疗效十分显著，因而近十多年来，国内外化学工作者就如何提高合成西司他丁的纯度及收率展开了大量的研究工作。由于7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要起始原料，原料的纯度又是影响到产物西司他丁的重要因素，因此，获得高纯度和高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，就成为提高西司他丁纯度和降低该药物的生产成本的关键。
[0003]到目前为止，7-氯-2-氧代庚酸(酯)的合成技术主要有以下几种:
[0004]1、以乙酰乙酸乙酯为起始原料的合成路线:
[0005]
【权利要求】
1.一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤: (1)在有机碱的存在下，1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液； (2)将步骤(1)所得格氏液与草酸单乙酯酰氯进行加成反应； (3)将步骤(2)所得产物溶液进行酸性水解反应，得所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机碱为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁基醚、甲基叔丁基醚、三乙胺或二氧六环中的任意一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃； 优选地，步骤(1)所述格氏反应在含有机碱的苯类溶剂中进行； 进一步优选地，所述苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或几种的混合物； 进一步优选地，所述有机碱与苯类溶剂的体积比为(0.2~0.8):1，更优选为(0.4~0.6):1。
3.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，1-溴-5-氯戊烷与镁的摩尔比为1: (I~5),优选为1: (I~2); 优选地，步骤(1)中，1-溴-5-氯戊烷与有机碱的质量比为1:(0.5~I); 优选地，步骤(1)所述格氏反应的温度为-50~50°C、优选为-10~15°C ； 优选地，所述格氏反应时间为5~10h、进一步优选为6~8h。
4.根据权利要求1-3任一项所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，先将镁、部分1-溴-5-氯戊烷与部分有机碱混合引发反应得引发液，然后将剩余的1-溴-5-氯戊烷与剩余的有机碱及选择性地与苯类溶剂混合后，滴加到所述引发液中。
5.根据权利要求1-4任一项所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述草酸单乙酯酰氯与步骤(1)所用1-溴-5-氯戊烷的摩尔比为(I~2):1、优选为1.5:1。 优选地，步骤(2)所述加成反应的温度为-25~25°C、优选为-20~_10°C、更优选为-15 ~-10°C。
6.根据权利要求1-5任一项所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中，首先将草酸单乙酯酰氯与有机碱混合，然后再将步骤(1)所得格氏液加入到草酸单乙酯酰氯与有机碱的混和液中。
7.根据权利要求1-6任一项所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中，用盐酸水溶液、优选质量百分浓度为3%~5%的盐酸水溶液进行所述酸性水解反应； 优选地，所述盐酸水溶液中的盐酸与步骤(1)所用镁的摩尔比为(I~10):1，进一步优选为(I~2):1 ； 优选地，所述水解反应的温度为-20~20°C、优选为O~10°C。
8.根据权利要求1-7任一项所述制备方法，其特征在于，步骤(3)还包括在所述酸性水解反应后将所得反应液进行碱中和反应、洗涤、蒸馏的步骤。
9.根据权利要求1-8任一项所述制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: (1)格氏反应: 将镁、部分1-溴-5-氯戊烷与部分有机碱搅拌引发反应，得引发液；然后将剩余的1-溴-5-氯戊烷与剩余的有机碱及选择性地与苯类溶剂混合，滴加到上述引发液中，滴加时保持环境温度在-10°C~-15°c之间，滴毕，反应至镁粉完全消失得格氏液； (2)加成反应:在机械搅拌和氮气保护下，将有机碱和草酸单乙酯酰氯混合并降温至-15°C~-10°C，滴加步骤(1)所得格氏液，滴加过程中环境温度控制在_25°C~-10°C，滴毕，继续进行所述加成反应，得产物溶液，待用； (3)酸性水解、中和、洗涤及蒸馏: 在O~10°C的水 中，同时滴加步骤(2)所得产物溶液和10%H2S04水溶液，保持温度在-20~20°C、优选为8~12°C、更优选10°C进行水解反应，水解结束后，反应液分出有机层，经碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸出溶剂，精馏得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
【文档编号】C07C67/343GK103724200SQ201310680439
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】周富荣, 王俊, 邵林华 申请人:太仓浦源医药原料有限公司