普纳替尼的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种普纳替尼(Ponatinib，I)的制备方法，其制备步骤包括：以咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)为原料，与4-甲基苯甲酸(III)发生傅克酰基化反应生成中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)，所述中间体(IV)在碱性条件下与维梯烯试剂发生奥迈尔-爱莫斯反应得到中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸(V)，中间体(V)与侧链4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(VI)酰胺化反应制得普纳替尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【专利说明】普纳替尼的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种普纳替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002]Ponatinib是美国阿里亚德(Ariad)制药公司研发的第三代酪氨酸激酶抑制剂。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本 申请人:在此将其音译为“普纳替尼”。2012年12月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Iclusig。用于治疗两种罕见白血病，即慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)成
年患者。
[0003]普纳替尼(Ponatinib)的化学名为:3_(咪唑并[1，2_b]哒嗪_3_基乙炔基)-4-甲基-N-[ (4- (4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，其结
构式为:
[0004]
【权利要求】
1.一种普纳替尼(I)的制备方法，
2.如权利要求1所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述傅克酰基化反应的原料咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)和4-甲基苯甲酸(III)的投料摩尔比为I: 0.5-1.5。
3.如权利要求2所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述傅克酰基化反应的催化剂为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化锡、氯化铁、四氯化钛或五氯化铌。
4.如权利要求2所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述傅克酰基化反应的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、二硫化碳、乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。
5.如权利要求1所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述奥迈尔-爱莫斯反应中的3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)与维梯烯试剂的投料摩尔比为1: 1-2。
6.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述奥迈尔-爱莫斯反应所用的碱为六甲基二硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、苯基锂、正丁基锂、4，4' -二(特丁基)联苯基锂、1- 二甲基萘胺基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂、氨基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基胺基钠、氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢氧化钾。
7.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述奥迈尔-爱莫斯反应的维梯烯试剂为二氯甲基膦酸二乙酯、氯甲基膦酸二乙酯、三氯甲基膦酸二乙酯、二氯甲基膦酸二甲酯或二氯甲基膦酸二苯酯。
8.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述奥迈尔-爱莫斯反应的溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯或二甲苯。
9.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述奥迈尔-爱莫斯反应可以通过相转移催化剂来提高反应收率，所选相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、三甲基苄基溴化铵、三甲基苯基溴化铵或聚乙二醇；相转移催化剂的用量为主原料3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)的5%。
10.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述奥迈尔-爱莫斯反应的温度为-90°C至(TC。
【文档编号】C07D487/04GK103664960SQ201310680264
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月13日 优先权日:2013年12月13日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农