大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用。本发明提供了一种大环内酯类化合物1、大环内酯类化合物1’或其盐、含其的药物组合物以及他们在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。本发明的大环内酯类化合物1、大环内酯类化合物1’、大环内酯类化合物1的盐和大环内酯类化合物1’的盐中的一种或多种在与β-内酰胺类抗生素共同使用时，能够明显的增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。这是一类新型增效剂，体外的增效作用好，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对β-内酰胺抗生素的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。
【专利说明】大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 近年来，对第三代大环内酯抗生素的研究与开发进入了一个新高潮，随着大环内 酯抗生素作用靶点--核糖体50S亚基结构，以及大环内酯抗生素与核糖体50S亚基结合 位点及不同结合方式研究的不断深入，将为具有新颖结构大环内酯抗生素的研究与开发提 供更多理论依据和支撑。此外，大环内酯化合物与核糖体结合位点及结合方式的多样性，为 其抗菌作用以外的药理作用以及临床新用途提供了部分依据。
[0003] 克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷， 开发出不易造成细菌耐药性、抗菌作用好的抗生素具有重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是为了克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对 β-内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷，而提供了大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药 物组合物及其应用。本发明的与大环内酯类化合物和/或其盐在与β-内酰胺类抗生素共 同使用时，能够明显的增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。
[0005] 本发明提供了一种大环内酯类化合物1、化合物Γ或其盐，
【权利要求】
1. 一种大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐，
的C1?C4的烷基和C1?C4的烷氧基中的一个或多个，当R 8表示多个取代基时，各取代基 可以相同或不同，所述的R8中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基"中所述的取代为被 氟、氯或溴中的一个或多个所取代；R17为C1?C4烷基酰基；R ltl为氢、取代或未取代的C1? C4的烷基、取代或未取代的苯基、C4?C5杂芳基或者Rltl与R 15连接成为3-6元环状结构，所
其中X为C或N，R16为氢、C1?C4的烷基和C1?C 4的烷氧基中的一个或多个，当R16表示 多个取代基时，取代基可以相同或不同，所述的Rltl中所述的"取代的苯基"中所述的"取代" 为被一个或多个选自苯基、C1?C4的烷氧基、卤素、硝基和C1?C 4的烷基的取代基所取代；
R14为取代或未取代的苯基或者C1?C 4的烷基，所述的R14中所述 的"取代或未取代的苯基"中所述的"取代"为被一个或多个选自甲氧基、乙氧基、丙氧基和 异丙氧基的取代基所取代；R15为氢!或C1?C4的烧基。
2. 如权利要求1所述的大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐，其特征在于： 当所述的R8为齒素时，所述的"齒素"为氟、氯、溴或碘； 当所述的R8为取代或未取代的C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
当所述的R8为C1?C4的烷氧基时，所述的?C4的烷氧基"为甲氧基、乙氧基、丙氧 基或异丙氧基； 当所述的R17为C1?C4烷基酰基时，所述的?C4烷基酰基"为 当所述的Rltl为取代或未取代的C1?C4的烷基时，所述的?C 4的烷基"为甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的R16为C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙基、丙基或异丙 基； 当所述的R16为C1?C4的烷氧基时，所述的?C4的烷氧基"为甲氧基、乙氧基、丙 氧基或异丙氧基； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被C1? C4的烷氧基所取代时，所述的?C4的烷氧基"为甲氧基； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被卤素 所取代时，所述的"卤素"为氟、氯、溴或碘； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被C1? C4的烷基所取代时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙基或丙基； 当所述的Rltl为C4?C5杂芳基时，所述的"C4?C 5杂芳基"为杂原子为氧、硫或氮，杂 原子数为1个的C4?C5杂芳基； 当所述的Rltl与R15连接成为3-6元环状结构时，所述的"3-6元环状结构"为5元环状 结构； 当所述的R14为取代或未取代的苯基时，所述的"取代的苯基"为4-甲氧基苯基； 当所述的R14为C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的R15为C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基或乙基。
3.如权利要求2所述的大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐，其特征在于： 当所述的R8为取代或未取代的C1?C4的烷基时，所述的"取代的C 1?C4的烷基"为 三氟甲基； 当所述的Rltl为取代或未取代的C1?C4的烷基时，所述的"取代的C 1?C4的烷基"为
当所述的Rltl为取代或未取代的苯基时，所述的"取代的苯基"为联苯基、4-甲氧基苯 基、4-氟苯基、4-氯苯基、邻轻基苯基、间硝基苯基、2, 5-二氟苯基或间轻基苯基； 当所述的Rltl为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4?C5杂芳基时，所述的"杂 原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4?C5杂芳基"为吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；
当所述的Rltl为吡啶基时，所述的"吡啶基"为2-吡啶基； 当所述的Rltl为噻吩基时，所述的"噻吩基"为2-噻吩基； 当所述的Rltl为呋喃基时，所述的"呋喃基"为2-呋喃基； 当所述的Rltl为吡咯基时，所述的"吡咯基"为2-吡咯基。
5. 如权利要求1所述的大环内酯类化合物1、化合物r或其盐，其特征在于：所述的如
C1?C4的烷基和C1?C4的烷氧基中的一个或多个，当R 8表示多个取代基时，各取代基可以 相同或不同，所述的R8中所述的"取代的C1?C4的烷基"中所述的取代为被氟、氯或溴中 的一个或多个所取代；R17为C1?C4烷基酰基；Rltl为氢、C 1?C4的烷基、取代或未取代的苯 基、或者C4?C5杂芳基，所述的Rltl中所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被一个或多 个选自苯基、C1?C4的烷氧基、卤素、硝基和C1?C4的烷基的取代基所取代；R 15为C1?C4的烧基。
6. 如权利要求5所述的大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐，其特征在于： 当所述的R8为齒素时，所述的"齒素"为氟、氯、溴或碘； 当所述的R8为取代或未取代的C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
当所述的R8为C1?C4的烷氧基时，所述的?C4的烷氧基"为甲氧基、乙氧基、丙氧 基或异丙氧基； 当所述的R17为C1?C4烷基酰基时，所述的?C4烷基酰基"为 当所述的Rltl为C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被C1? C4的烷氧基所取代时，所述的?C4的烷氧基"为甲氧基； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被卤素 所取代时，所述的"卤素"为氟、氯、溴或碘； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被C1? C4的烷基所取代时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙基或丙基； 当所述的Rltl为C4?C5杂芳基时，所述的"C4?C 5杂芳基"为杂原子为氧、硫或氮，杂 原子数为1个的C4?C5杂芳基； 当所述的R15为C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基或乙基。
7. 如权利要求6所述的大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐，其特征在于： 当所述的R8为取代的C1?C4的烷基时，所述的"取代的C1?C 4的烷基"为三氟甲基； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基时，所述的"取代的苯基"为联苯基、4-甲氧基苯 基、4_氟苯基或4-氯苯基； 当所述的Rltl为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4?C5杂芳基时，所述的"杂 原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4?C5杂芳基"为噻吩基、呋喃基或吡咯基。
8. 如权利要求7所述的大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐，其特征在于：
R16为氢或C1?C4的烷基，当R16表示多个取代基时，取代基可以相同或不同，所述的R ltl中 所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被一个或多个选自苯基、C1?C4的烷氧基、卤素、 硝基和C1?C4的烷基的取代基所取代；R14为取代或未取代的苯基或者C 1?C4的烷基，所 述的R14中所述的"取代或未取代的苯基"中所述的"取代"为被一个或多个选自甲氧基、乙 氧基、丙氧基和异丙氧基的取代基所取代；R15为氢!或C1?C4的烧基。
10. 如权利要求9所述的大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐，其特征在于： 当所述的Rltl为取代或未取代的C1?C4的烷基时，所述的?C 4的烷基"为甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的R16为C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被C1? C4的烷氧基所取代时，所述的?C4的烷氧基"为甲氧基； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被卤素 所取代时，所述的"卤素"为氟、氯、溴或碘； 当所述的Rltl为取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"中所述的"取代"为被C1? C4的烷基所取代时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙基或丙基； 当所述的Rltl为C4?C5杂芳基时，所述的"C4?C 5杂芳基"为杂原子为氧、硫或氮，杂 原子数为1个的C4?C5杂芳基； 当所述的Rltl与R15连接成为3-6元环状结构时，所述的"3-6元环状结构"为5元环状 结构； 当所述的R14为取代或未取代的苯基时，所述的"取代的苯基"为4-甲氧基苯基； 当所述的R14为C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的R15为C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基或乙基。
11. 如权利要求10所述的大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐，其特征在于： 当所述的Rltl为取代或未取代的C1?C4的烷基时，所述的"取代的C 1?C4的烷基"为
当所述的Rltl为取代或未取代的苯基时，所述的"取代的苯基"为联苯基、4-甲氧基苯 基、邻轻基苯基、间硝基苯基、2, 5-二氟苯基或间轻基苯基； 当所述的Rltl为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4?C5杂芳基时，所述的"杂 原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4?C5杂芳基"为吡啶基或吡咯基；
当所述的Rltl为吡啶基时，所述的"吡啶基"为2-吡啶基； 当所述的Rltl为吡咯基时，所述的"吡咯基"为2-吡咯基。
13.如权利要求1?12任一项所述的大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐，其特征 在于：所述的大环内酯类化合物1为如下所示的任一化合物，
14.如权利要求1?13任一项所述的大环内酯类化合物1、化合物r或其盐的制备方 法，其特征在于：所述的大环内酯类化合物1的制备方法包括以下步骤：将化合物1-17进 行醇解反应，得到化合物1-18即可；
方法1' ：在溶剂中，将化合物1' -2进行醇解反应，得到化合物1' -1即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R ltl和R15的定义均如权利要求1?13任一项所述。
15. 如权利要求14所述的大环内酯类化合物1、化合物1'或其盐的制备方法，其特征 在于：在制备化合物1-18的方法中，所述的溶剂为醇类溶剂；所述的溶剂与所述的化合物 1-15的体积质量比为lmL/g?lOOmL/g ;所述的醇解反应的温度为20°C?100°C ; 在制备化合物1' -1的方法中，所述的溶剂为醇类溶剂；所述的溶剂与所述的化合物 1' -2的体积质量比为lmL/g?100mL/g，所述的醇解反应的温度为40°C?100°C ; 所述的化合物1' -13的制备方法，可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行，当所述的化 合物1'-13的制备方法在溶剂中进行时，所述的溶剂为醇类溶剂和/或卤代烃类溶剂，当所 沭的化合物1' -13的制各方法在溶剂中讲行时，所沭的溶剂与所述的化合物1' -12的体积
中的一种或两种与所述 的化合物1' -12的摩尔比值为0. 5?10 ;所述的缩合反应的温度优选30°C?KKTC。
16. 化合物1'-2、化合物1'-3、化合物1'-4、化合物1'-5、化合物1'-6、化合物1'-7、 化合物1' -8、化合物1' -9、化合物1' -10、化合物1' -11、化合物1' -12、化合物1-14、化合 物1-15、化合物1-16或化合物1-17,其结构如下所示：
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R 1Q、R15和R17的定义均如权利要求1?13任一项所述；R5和R 5， 的定义均如权利要求14所述；R18与R19各自独立的为C1?C 4的烷基或R18、R19以及他们连 接的碳共同形成3-6元环状结构。
17. 如权利要求16所述的化合物1' -2、化合物1' -3、化合物1' -4、化合物1' -5、化 合物1' -6、化合物1' -7、化合物1' -8、化合物1' -9、化合物1' -10、化合物1' -11、化合物 1' -12、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16或化合物1-17,其特征在于： 当R18与R19各自独立的为C1?C4的烷基时，所述的?C 4的烷基"为甲基、乙基、丙 基> 异丙基> 丁基 > 异丁基或叔丁基； 当R18、R19以及他们连接的碳共同形成3-6元环状结构时，所述的"R18、R 19以及他们连 接的碳共同形成3-6元环状结构"为
18. 如权利要求1?13任一项所述的大环内酯类化合物1、所述的大环内酯类化合物 1'、所述的大环内酯类化合物1的盐或所述的大环内酯类化合物1'的盐在制备增效￠ -内 酰胺类抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用的药物中的应用。
19. 一种药物组合物，其特征在于：包括如权利要求1?13任一项所述的大环内酯类 化合物1、所述的大环内酯类化合物1'、所述的大环内酯类化合物1的盐和所述的大环内酯 类化合物1'的盐中的一种或多种，以及P -内酰胺类抗生素。
20. 如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的大环 内酯类化合物1、所述的大环内酯类化合物1'、所述的大环内酯类化合物1的盐和所述的大 环内酯类化合物1'的盐的质量百分含量为〇. 5 %?99%，所述的质量百分含量为所述的大 环内酯类化合物1、所述的大环内酯类化合物1'、所述的大环内酯类化合物1的盐和所述的 大环内酯类化合物1'的盐，占所述的药物组合物总质量的百分比；所述的P _内酰胺类抗 生素的质量百分含量为I %?99. 5 %，所述的质量百分含量为P -内酰胺类抗生素的质量， 占所述的药物组合物总质量的百分比，本发明中所述的药物组合物中各组份的质量分数的 总和为100%。
21. 如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的大环 内酯类化合物1、所述的大环内酯类化合物1'、所述的大环内酯类化合物1的盐和所述的大 环内酯类化合物1'的盐的质量百分含量为50%?97% ;所述的P -内酰胺类抗生素的质 量百分含量为3 %?50%。
22. 如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的 3 _内酰胺类抗生素为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头霉素类 抗生素和单环￠-内酰胺类抗生素中的一种或多种。
23. 如权利要求22所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的青 霉素类抗生素为青霉素、青霉素 G、青霉素钠、青霉素 V钾、氨苄西林、氨苄青霉素、羧苄西 林钠、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西 林、奈夫西林、替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美西林中的一种或多种；所述的头孢菌素类 抗生素为头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢克洛、头孢呋辛、头孢 匹胺、头孢硫脒、头孢丙烯、头孢曲松、头孢妥伦匹酯、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头 孢泊肟酯、头孢他啶、头孢他啶钾、头孢地尼、头孢拉氧、头孢替唑、头孢噻肟、头孢哌酮、头 孢噻吩、头孢孟多、头孢匹罗、头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种；所述的碳青霉烯类抗 生素为亚胺培南、美罗培南和帕尼培南中的一种或多种；所述的头霉素类抗生素为头孢西 丁、头孢西丁钠、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢替坦和头孢米诺中的一种或多种；所述的单环 3-内酰胺类抗生素为氨曲南。
24. 如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于：如式1所示的大环内酯类化合物、 如式1'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与所述的￠-内酰胺类 抗生素的质量比为彡1:1 ; 和/或， 所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接 受的盐与水形成的溶液中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1'所示的大环内酯类 化合物和其药学上可接受的盐的总质量与溶液体积的比例>8ug/mL。
25. 如权利要求19?24任一项所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌的药物中的应用。
26. 如权利要求25所述的应用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌。
27. 如权利要求26所述的应用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式 菌为 ATCC43300。
【文档编号】A61K31/7048GK104341471SQ201410273320
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年6月18日 优先权日:2013年7月30日
【发明者】沈舜义, 陈代杰, 张志宏, 任岩松, 李继安, 李忠磊, 张芸, 徐屹军, 樊钱永, 葛涵 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院