专利名称：大环内酯类化合物的稳定化方法
技术领域：
本发明涉及具有抗肿瘤活性的12员环大环内酯类化合物的稳定化方法以及该化合物的制造方法。
背景技术：
式(I) 所表示的12员环大环内酯类化合物(以下称为大环内酯类化合物11107B)是一种从链霉菌属(Streptomyces sp.)Mer-11107株的培养物中发现的抗肿瘤活性化合物，进而发现，通过以该化合物及其类似物为原料化学合成得到具有更优良的抗肿瘤活性的大环内酯类化合物(参阅WO02/060890)。但是，这些大环内酯类化合物特别是在水中的稳定性不充分，因而需要开发一种稳定性的改善方法以及有效的制造方法。
另一方面，环糊精类是葡萄糖分子通过β-1，4-键结合成环状的非还原性糖，且葡萄糖残基分别为6个、7个、8个的α-、β-、γ-环糊精通常是已知的。环糊精类具有在位于其中央部分的空洞中包接其他化合物的性质，并被用于所包接的化合物的稳定化、可溶化、抗氧化、难挥发化等。另外，还已知在抗生素兰卡杀菌素(ランカシジン)的发酵生产中，如果在培养基中添加环糊精类，则具有提高其生产率的效果(参阅特开昭58-177949号公报和特开昭58-179496号公报)。但是，环糊精类并不是能够包接任何化合物，另外，即使能够包接，也未必提供稳定化的效果。同样地，也不是在任何化合物的发酵生产中都具有提高生产率的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供大环内酯类化合物的稳定化方法以及该化合物的有效的制造方法。
本发明涉及一种大环内酯类化合物(1)的稳定化方法，其特征在于使式(1)所表示的大环内酯类化合物(以下称为大环内酯类化合物(1))与环糊精类共存。
[式(1)中，n表示0至4的整数；W表示＝或者 R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb是相同的或者不同的，并且表示(1)氢原子、(2)羟基、(3)可分别具有取代基的、a)C1-22烷基、b)C1-22烷氧基、
c)ArCH2O-(式中，Ar表示可分别具有取代基的、C6-14芳基或者5员环至14员环杂芳基)、d)甲酰氧基、e)C2-22酰氧基、f)不饱和C3-23酰氧基、g)RCOCOO-(式中，RCO表示可分别具有取代基的、C6-14芳基、5员环至14员环杂芳基、C1-22烷氧基、不饱和C2-22烷氧基、C6-14芳氧基或5员环至14员环杂芳氧基)、h)C1-22烷基磺酰氧基、i)C6-14芳基磺酰氧基、或者j)Rs1Rs2Rs3SiO-(式中，Rs1、Rs2和Rs3是相同的或者不同的，并表示C1-6烷基或C6-14芳基)、(4)卤原子，或(5)RN1RN2N-RM-(式中，RM表示单键或者-CO-O-，RN1和RN2表示1)相同或不同的a)氢原子、b)可分别具有取代基的、(i)C1-22烷基、(ii)不饱和C2-22烃基、(iii)C2-22酰基、(iv)不饱和C3-23酰基、(v)C6-14芳基、(vi)5员环至14员环杂芳基、(vii)C7-15芳烷基、(viii)C1-22烷基磺酰基、或者(ix)C6-14芳基磺酰基、或者2)RN1和RN2与所结合的氮原子一起表示可具有取代基的3员环至14员环含氮非芳香杂环)；R12和R14是相同的或者不同的，表示氢原子或者可具有取代基的C1-6烷基，其中，1)R2可与R3a和R3b的任一个一起形成如下结构部分、 2)R3a和R3b可以与所结合的碳原子一起形成酮结构(＝O)或者肟结构{＝NOROX(式中，ROX表示可分别具有取代基的、C1-22烷基、不饱和C2-22烃基、C6-14芳基、5员环至14员环杂芳基或者C7-15芳烷基)}、3)R3a和R3b的任一个与R6a和R6b的任一个可以通过所结合的碳原子与氧原子结合形成如下结构部分、 4)R4可以与R5a和R5b的任一个一起形成如下结构部分、 5)R5a与R5b可以与所结合的碳原子一起形成酮结构(＝O)或者肟结构{＝NOROX(ROX表示上述含义)}、6)R6a和R6b可以与所结合的碳原子一起形成螺环氧环或者外亚甲基、7)R6a和R6b的任一个与R7a和R7b的任一个可以与所结合的碳原子一起形成1，3-二氧戊环、8)R7a和R7b可以与所结合碳原子一起形成酮结构(＝O)或者肟结构{＝NOROX(ROX表示上述含义)}、9)R8可以与R9a和R9b的任一个一起形成如下结构部分、 10)R9a和R9b可以与所结合的碳原子一起形成酮结构(＝O)或肟结构{＝NOROX(ROX表示上述含义)}、11)Rna和Rnb可以与所结合的碳原子一起形成酮结构(＝O)或肟结构{＝NOROX(ROX表示上述含义)}。]另外，本发明涉及选自(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，20，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-丙酰氧基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十二碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-5，7-二乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7-二乙酰氧基-6，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-3，6，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(12E，14E)-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-9-氧代-18，19-环氧基二十三碳-12，14-二烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基甲基-3，6，7，21-四羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的3位异构体、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21，22-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羟基-6，10，12，16，18-五甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-5-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯以及(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-内酯所组成的组(以下称为大环内酯类化合物(2)组)的大环内酯类化合物的制造方法，其特征在于使环糊精存在于具有生产该大环内酯类化合物能力的放线菌的培养液中。
具体实施例方式在本发明的稳定化方法中，必须使大环内酯类化合物(1)与环糊精类共存。可以使环糊精类共存在包含大环内酯类化合物(1)的固相或溶液中，特别是在溶液中，优选含水溶液中。
包含大环内酯类化合物固相的代表实例可以列举出常规的制剂载体，并可以通过常规方法制造。即，在制备经口用固体制剂的情形中，可以在大环内酯化合物(1)中加入赋形剂，进而根据需要加入结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、除味除臭剂等，然后通过常规方法制成片剂、包覆片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。在这些片剂、颗粒剂中，当然还可以根据需要适当涂布糖衣、明胶衣。
在本发明中，由链霉菌属的菌、其变异菌得到的发酵产物及其衍生物，对于固体癌等来说也是有效的抗癌剂。
作为大环内酯类化合物(1)的溶液，除了水溶液之外，还可以列举出包含50体积％以下与水相溶的有机溶剂(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈等)的含水溶液，优选水溶液。溶液中的大环内酯类化合物(1)的浓度并没有特别的限定，优选为0.001～5重量％，更优选为0.005～0.5重量％。
相对于大环内酯类化合物(1)，使环糊精类共存时的环糊精类的量，以摩尔比计优选为0.1～1000倍量，更优选为1～100倍量。
作为本发明的稳定化方法中所使用的大环内酯类化合物(1)，可以列举出式(1-1)或(1-2)所表示的大环内酯类化合物。
式(1-1)中，n、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R12、R14、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb与式(1)的定义相同。
式(1-2)中，n、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R12、R14、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb与式(1)的定义相同。
本申请说明书中所使用的“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷基”表示碳原子数为1～22的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等，优选表示碳原子数为1～6的直链或支链烷基(C1-6烷基)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本申请说明书中所使用的“不饱和C2-22烃基”表示碳原子数为2至22个的直链或支链烯基、或者碳原子数为2至22个的直链或支链炔基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，6-己二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基、1，6-己二炔基等，优选碳原子数为2至10个的直链或支链烯基、或者碳原子数为2至10个的直链或支链炔基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
本申请说明书中所使用的“C6-14芳基”表示由6至14个的碳原子构成的芳族烃环基，例如包含单环基、二环基、三环基等的稠合环基。例如苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基、引达省(indacenyl)基、苊基、芴基、1H-苯并[i，j]萘基、菲基、蒽基等，优选苯基、1-萘基、2-萘基等。
本申请说明书的“5员环至14员环杂芳基”表示包含1个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环、二环或三环的5至14员芳族杂环基等。如果列举适当的实例，作为含氮芳族杂环基，可列举例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢亚吲哚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡啶基等；作为含硫芳族杂环基，可列举例如噻吩基、苯并噻吩基等；作为含氧芳族杂环基，可列举例如呋喃基、吡喃基、环戊吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基等；作为包含2个或多个不同杂原子的芳族杂环基，可列举例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异唑基、呋咱基、吩嗪基、唑基、异唑基、苯并唑基、二唑基、吡唑并唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并嗪基等，优选噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
本申请说明书中所使用的“3员环至14员环含氮非芳香杂环”是指包含1个或多个氮原子的单环、二环或三环3至14员环非芳香族杂环。如果列举优选的实例，包括例如吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、咪唑啉基、唑啉基、奎宁环基等。另外，在该含氮非芳香杂环中，还包含由吡啶酮环衍生而来的基团、非芳香族性的缩合环(例如由苯邻二甲酰亚胺环、琥珀酰亚胺环等衍生而来的基团)。
本申请说明书中所使用的“C2-22酰基”表示在上述定义的“C1-22烷基”中，其末端为羰基的基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生酰基等，优选碳原子数为2至6个的酰基，例如例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等。
本申请说明书中所使用的“不饱和C3-23酰基”表示在上述定义的“不饱和C2-22烃基”中，其末端结合有羰基的基团，例如丙烯酰基、丙酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、油酰基、亚麻酰基等，优选碳原子数为3至6个的不饱和酰基，例如丙烯酰基等。
本申请说明书中所使用的“C2-22酰氧基”是指在上述定义的“C1-22酰基”中，其末端结合有氧原子的基团，作为合适的基团，可以列举出例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、癸酰氧基、月桂酰氧基、肉豆蔻酰氧基、棕榈酰氧基、硬脂酰氧基、花生酰氧基等，优选碳原子数为2至6个的酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等。
本申请说明书中所使用的“不饱和C3-23酰氧基”是指，在上述定义的“不饱和C3-23酰基”中，其末端结合有氧原子的基团，作为合适的基团，包括例如丙烯酰氧基、丙酰氧基、丁烯酰氧基、异丁烯酰氧基、油酰氧基、亚麻酰氧基等，优选碳原子数为3至6个的不饱和酰氧基，例如丙烯酰氧基等。
本申请说明书中所使用的“C7-15芳烷基”是指，在上述定义的“C1-22烷基”中，可取代的部分被上述定义的“C6-14芳基”所取代的7至15个的碳原子所构成的基团，具体来说，包括例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，优选碳原子数为7至10个的芳烷基，例如苄基、苯乙基等。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷氧基”是指，在上述定义的“C1-22烷基”中，其末端结合有氧原子的基团，作为合适的基团，可以列举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。
本申请说明书中所使用的“不饱和C2-22烷氧基”是指，在上述定义的“不饱和C2-22烃基”中，其末端结合有氧原子的基团，作为合适的基团，可以列举出例如乙烯基氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基、炔丙基氧基、2-丁炔氧基等。
本申请说明书中所使用的“C6-14芳氧基”是指，在上述定义的“C6-14芳基”中，其末端结合有氧原子的基团，具体来说，可以列举出例如苯氧基、茚氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、薁氧基、庚搭烯氧基、引达省(indacenyl)氧基、苊氧基、芴氧基、1H-苯并[i，j]萘氧基、菲氧基、蒽氧基等。
本申请说明书中所使用的“5员环至14员环杂芳氧基”是指，在上述定义的“5员环至14员环杂芳基”中，其末端结合有氧原子的基团，具体来说，可以列举出例如吡咯氧基、吡啶氧基、哒嗪氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、三唑氧基、四唑氧基、苯并三唑氧基、吡唑氧基、咪唑氧基、苯并咪唑氧基、吲哚氧基、异吲哚氧基、二氢亚吲哚氧基、嘌呤氧基、吲唑氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基、喹嗪氧基、酞嗪氧基、萘啶氧基、喹喔啉氧基、喹唑啉氧基、噌啉氧基、蝶啶氧基、咪唑并三嗪氧基、吡嗪并哒嗪氧基、吖啶氧基、菲啶氧基、咔唑氧基、咔唑啉氧基、萘嵌间二氮杂苯氧基、菲咯啉氧基、吩嗪氧基、咪唑并吡啶氧基、咪唑并嘧啶氧基、吡唑并吡啶氧基、吡唑并吡啶氧基、噻吩氧基、苯并噻吩氧基、呋喃氧基、吡喃氧基、环戊吡喃氧基、苯并呋喃氧基、异苯并呋喃氧基、噻唑氧基、异噻唑氧基、苯并噻唑氧基、苯并噻二唑氧基、吩噻嗪氧基、异唑氧基、呋咱氧基、吩嗪氧基、唑氧基、异唑氧基、苯并唑氧基、二唑氧基、吡唑并唑氧基、咪唑并噻唑氧基、噻吩并呋喃氧基、呋喃并吡咯氧基、吡啶并嗪氧基等，优选噻吩氧基、呋喃氧基、吡啶氧基、哒嗪氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷基磺酰基”是指，结合有上述定义的“C1-22烷基”的磺酰基，具体来说，可以列举出例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等。
本申请说明书中所使用的“C6-14芳基磺酰基”是指，结合有上述定义的“C6-14芳基”的磺酰基，具体来说，可以列举出例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷基磺酰氧基”是指，在上述定义的“C1-22烷基磺酰基”中，其末端结合有氧原子的基团，可以列举出例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基等。
本申请说明书中所使用的“C6-14芳基磺酰氧基”是指，在上述定义的“C6-14芳基磺酰基”中，其末端结合有氧原子的基团，例如，苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基等。
本申请说明书中所使用的“可具有取代基的”的取代基是选自下列基团所组成的组中的基团(1)卤原子、(2)羟基、(3)硫醇基、(4)硝基、(5)亚硝基、(6)氰基、(7)羧基、(8)羟基磺酰基、(9)氨基、(10)C1-22烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、(11)不饱和C2-22烃基(例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等)、(12)C6-14芳基
(例如，苯基、1-萘基、2-萘基等)、(13)5员环至14员环杂芳基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)、(14)3员环至14员环含氮非芳香杂环(例如，吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、咪唑啉基、唑啉基、奎宁环基等)、(15)C1-22烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、(16)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)、(17)C7-22芳烷氧基(例如，苄基氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等)、(18)5员环至14员环杂芳氧基(例如，噻吩氧基、呋喃氧基、吡啶氧基、哒嗪氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等)、(19)C2-23酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生酰基等)、(20)C7-15芳酰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、(21)C3-23不饱和酰基(例如，丙烯酰基、丙酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、油酰基、亚麻酰基等)、(22)C2-23酰氧基
(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基等)、(23)C2-22烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、(24)不饱和C3-22烷氧基羰基(乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、异丙烯氧基羰基、炔丙氧基羰基、2-丁炔氧基羰基)、(25)C1-22烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等)、(26)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)以及(27)C1-22烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基等)。
作为式(1-1)所表示的大环内酯类化合物的具体实例，可以列举出(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，20，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-丙酰氧基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十二碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-5，7-二乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7-二乙酰氧基-6，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-3，6，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(12E，14E)-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-9-氧代-18，19-环氧基二十三碳-12，14-二烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，7，21-三羟基-6，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基甲基-3，6，7，21-四羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的3位异构体、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21，22-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羟基-6，10，12，16，18-五甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-5-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯等。
另外，作为式(1-2)所表示的大环内酯类化合物的具体实例，可以列举出(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-内酯等。
作为本发明的稳定化方法中所使用的环糊精类，可以列举出α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、六(2，3，6-三-O-乙酰基)-α-环糊精、七(2，3，6-三-O-乙酰基)-β-环糊精、八(2，3，6-三-O-乙酰基)-γ-环糊精、乙酰基化α-环糊精、乙酰基化β-环糊精、乙酰基化γ-环糊精、六(2，3，6-三-O-甲基)-α-环糊精、七(2，3，6-三-O-甲基)-β-环糊精、八(2，3，6-三-O-甲基)-γ-环糊精、七(2，6-二-O-甲基)-β-环糊精、部分甲基化α-环糊精、部分甲基化β-环糊精、部分甲基化γ-环糊精、七(2，6-二-O-甲基)-β-环糊精、2-O-(2-羟基)丙基-α-环糊精、2-O-(2-羟基)丙基-β-环糊精、2-O-(2-羟基)丙基-γ-环糊精、(2-羟基)丙基-α-环糊精、(2-羟基)丙基-β-环糊精、(2-羟基)丙基-γ-环糊精、羧甲基化α-环糊精、羧甲基化β-环糊精、羧甲基化γ-环糊精、琥珀酰基化α-环糊精、琥珀酰基化β-环糊精、琥珀酰基化γ-环糊精、七(3-O-烯丙基-2，6-二-O-甲基)-β-环糊精、羧乙基化α-环糊精、羧乙基化β-环糊精、羧乙基化γ-环糊精、六(2，6-二-O-正戊基)-α-环糊精、七(2，6-二-O-正戊基)-β-环糊精、八(2，6-二-O-正戊基)-γ-环糊精、六(3-O-正丁基-2，6-二-O-正戊基)-α-环糊精、七(3-O-正丁基-2，6-二-O-正戊基)-β-环糊精、八(3-O-正丁基-2，6-二-O-正戊基)-γ-环糊精、七(2，6-二-O-正丁基)-β-环糊精、正丁基化α-环糊精、正丁基化β-环糊精、正丁基化γ-环糊精、六(2，3，6-三-O-苯甲酰基)-α-环糊精、七(2，3，6-三-O-苯甲酰基)-β-环糊精、八(2，3，6-三-O-苯甲酰基)-γ-环糊精、棕榈酰基化β-环糊精、6-O-单甲苯磺酰基化β-环糊精、乙基化α-环糊精、乙基化β-环糊精、乙基化γ-环糊精、七(2，6-二-O-乙基)-β-环糊精、六(2，3，6-三-O-乙基)-α-环糊精、七(2，3，6-三-O-乙基)-β-环糊精、八(2，3，6-三-O-乙基)-γ-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精盐酸盐、六(3-O-乙酰基-2，6-二-O-正戊基)-α-环糊精、七(3-O-乙酰基-2，6-二-O-正戊基)-β-环糊精、八(3-O-乙酰基-2，6-二-O-正戊基)-γ-环糊精、六(2，6-二-O-正戊基-3-O-三氟乙酰基)-α-环糊精、七(2，6-二-O-正戊基-3-O-三氟乙酰基)-β-环糊精、八(2，6-二-O-正戊基-3-O-三氟乙酰基)-γ-环糊精、六(2，6-二-O-甲基-3-O-正戊基)-α-环糊精、七(2，6-二-O-甲基-3-O-正戊基)-β-环糊精、八(2，6-二-O-甲基-3-O-正戊基)-γ-环糊精、(2-羟基)乙基化α-环糊精、(2-羟基)乙基化β-环糊精、(2-羟基)乙基化γ-环糊精、六(2，3，6-三-O-正辛基)-α-环糊精、七(2，3，6-三-O-正辛基)-β-环糊精、八(2，3，6-三-O-正辛基)-γ-环糊精、六(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-α-环糊精、七(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-β-环糊精、八(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精、琥珀酰基化(2-羟基)丙基α-环糊精、琥珀酰基化(2-羟基)丙基β-环糊精、琥珀酰基化(2-羟基)丙基γ-环糊精、六(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-α-环糊精、七(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-β-环糊精、八(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精、六(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2，3-二-O-甲基)-α-环糊精、七(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2，3-二-O-甲基)-β-环糊精、八(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2，3-二-O-甲基)-γ-环糊精、六(2，6-二-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-α-环糊精、七(2，6-二-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-β-环糊精、八(2，6-二-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精、亚辛基-γ-环糊精、六(2，3，6-三-O-三氟乙酰基)-α-环糊精、七(2，3，6-三-O-三氟乙酰基)-β-环糊精、八(2，3，6-三-O-三氟乙酰基)-γ-环糊精、磺丙基化α-环糊精、磺丙基化β-环糊精、磺丙基化γ-环糊精、6-O-单麦芽糖基-β-环糊精、6-O-麦芽糖基-β-环糊精、(2-甲氧羰基)丙氧基-β-环糊精、七(3-O-乙酰基-2，6-二-O-正丁基)-β-环糊精、(2-氰基)乙基-α-环糊精、(2-氰基)乙基-β-环糊精、(2-氰基)乙基-γ-环糊精、6-单脱氧-6-单叠氮-β-环糊精、6-单脱氧-6-单碘-β-环糊精、6a，6B-单脱氧-6a，6B-二碘-β-环糊精、6-单脱氧-6-单溴-β-环糊精、6a，6B-单脱氧-6a，6B-二溴-β-环糊精等。
在这些环糊精类中，优选选自β-环糊精、γ-环糊精、部分甲基化β-环糊精、二甲基-β-环糊精、糖基-β-环糊精以及羟丙基-β-环糊精的环糊精。这些环糊精类可单独使用，也可以将2种或更多种混合后使用。
在本发明的大环内酯类化合物的制造方法中，可以使环糊精类存在于具有生产选自上述大环内酯类化合物(2)组的大环内酯类化合物的能力的放线菌的培养液中。
作为选自上述大环内酯类化合物(2)组的大环内酯类化合物，优选(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(大环内酯类化合物11107B)。
作为具有生产大环内酯类化合物的能力的放线菌，只要是具有生产大环内酯类化合物的能力的放线菌，就没有特别的限制，可以列举出属于链霉菌属的放线菌，特别是从土壤分离得到的链霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107，或者作为Mer-11107的变异株的Streptomyces sp.A-1532、Streptomyces sp.A-1533以及Streptomyces sp.A-1534等，优选Mer-11107。
另外，Streptomyces sp.Mer-11107于平成13年11月27日以保藏号FERM BP-7812；Streptomyces sp.A-1532于平成14年1月18日以保藏号FERM BP-7849；Streptomyces sp.A-1533于平成14年1月18日以保藏号FERM BP-7850；Streptomyces sp.A-1534于平成14年1月18日以保藏号FERM BP-7851分别国际保藏在日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1-1，中央第6的独立行政法人产业技术综合研究所特许生物保藏中心(IPOD)下面针对本发明所使用的大环内酯类化合物的生产菌，特别是Mer-11107的性状、培养法、大环内酯类化合物的精制法进行详细的说明。
1.Mer-11107株的细菌学的性状(1)形态从基生菌丝上延伸出螺旋状的气生菌丝。在成熟的气生菌丝末端形成的孢子链由约10-20个圆柱形孢子组成。孢子的大小为0.7××1.0μm位，孢子的表面显示平滑(smooth)，没有观察到象胞子囊、菌核、鞭毛等特殊器官。
(2)各种培养基上的生长发育状态在各种培养基上在28℃下培养2周后的培养性状如下所示。用Tresner’s Color wheels所示的颜色名称和括号内的符号对色调进行了描述。
1)酵母·麦芽琼脂培养基生长发育良好，且在其表面附生有气生菌丝，可以观察到灰色的孢子(Light gray；d)。培养内表面为亮瓜黄色(Light melon yellow)(3ea)。未产生溶解性色素。
2)燕麦片琼脂培养基生长发育程度中等，在其表面少量附生有气生菌丝，可以观察到灰色孢子(Gray；g)。培养内表面为肉褐色(Nude tan)(4gc)或者亮灰褐色(Putty)(11/2ec)。未产生溶解性色素。
3)淀粉·无机盐琼脂培养基生长发育良好，且在其表面附生有气生菌丝，并可以观察到灰色的孢子(Gray；e)。培养内表面为浅黄褐色(Fawn)(4ig)或者灰色(Gray)(g)。未产生溶解性色素。
4)丙三醇·天冬酰胺琼脂培养基生长发育良好，且在其表面附生有气生菌丝，可以观察到白色的孢子(White；a)。培养内表面为珍珠粉色(Pearl pink)(3ca)。未产生溶解性色素。
5)蛋白胨·酵母·铁琼脂培养基生长发育差，在表面未附生气生菌丝。培养内表面为亮瓜黄色(Lightmelon yellow)(3ea)。未产生溶解性色素。
6)酪氨酸琼脂培养基生长发育良好，并且在其表面附生有气生菌丝，可以观察到白色孢子(White；a)。培养内表面为珍珠粉(Pearl pink)(3ca)。未产生溶解性色素。
(3)各种碳源的同化性在Pridham-Gottlieb琼脂培养基中加入各种碳源，28℃下、培养2周后的生长发育状況如下所示。
1)L-阿拉伯糖 ±2)D-木糖 ±3)D-葡萄糖 +4)D-果糖 +5)蔗糖 +6)肌醇 +7)L-鼠李糖 -
8)D-甘露糖 +9)D-棉子糖 +(+表示发生同化、±表示或多或少发生同化、-表示几乎未发生同化。)(4)各种生理学性质本菌体的各种生理学性质如下所示。
(a)生长发育温度范围(酵母·麦芽琼脂培养基、培养2周)12℃～37℃(b)最适宜的温度范围(酵母·麦芽琼脂培养基、培养2周)21℃～33℃(c)明胶的液化(葡萄糖·蛋白胨·明胶培养基) 阴性(d)牛奶的凝固(脱脂乳培养基) 阴性(e)牛奶的蛋白胨化(脱脂乳培养基) 阴性(f)淀粉的水解(淀粉·无机盐琼脂培养基) 阳性(g)黑素样色素的产生(蛋白胨·酵母·铁琼脂培养基) 阴性(酪氨酸培养基) 阴性(h)硫化氢的产生(蛋白胨·酵母·铁琼脂培养基) 阴性(i)硝酸盐的还原(含0.1％硝酸钾的肉汤) 阴性(j)食盐耐性(酵母·麦芽琼脂培养基、培养2周) 在食盐含量为4％以下时生长发育(5)菌体成分从本菌体的细胞壁检测出LL-二氨基庚二酸。
2.生产菌的培养法在本发明中，大环内酯类化合物是通过将上述菌株接种到营养源培养基中，进行好气性培养而制造的。
上述微生物的培养方法，除了使环糊精类存在之外，原则上按照通常的微生物的培养方法进行，通常优选在通气搅拌等好气性条件下实施液体培养的振荡培养。作为培养中所使用的培养基，可以使用包含链霉菌属的微生物所能够利用的营养源的培养基，也可以使用各种合成、半合成培养基、天然培养基等。作为培养基组成，作为碳源，可以单独或组合使用葡萄糖、蔗糖、果糖、甘油、环糊精、淀粉、糖蜜、大豆油等。作为氮源，可以单独或组合使用pharma培养基、蛋白胨、肉膏、大豆粉、酪蛋白、氨基酸、酵母抽提物、尿素等有机氮源，硝酸钠、硫酸铵等无机氮源。另外，也可以根据需要添加使用例如氯化钠、氯化钾、碳酸钙、硫酸镁、磷酸钠、磷酸钾、氯化钴等盐类，重金属盐类，维生素B以及生物素等维生素类。
在本发明中，使环糊精类存在于上述培养液中。培养液中的环糊精类的浓度可以在不抑制所使用的微生物的发育的范围内适当地选择，优选为0.1～100mg/mL，更优选为10～30mg/mL。
环糊精类的添加时机并没有特别的限制，在将大环内酯类化合物的生产菌接种到培养基中之前或之后均可，但优选在大环内酯类化合物的生产菌生产目的物质之前，将环糊精类加到培养基中。
作为本发明的制造方法中所使用的环糊精类，可以列举出上述大环内酯类化合物的稳定化方法一栏中所例示的环糊精类，优选选自β-环糊精、γ-环糊精、部分甲基化β-环糊精、二甲基-β-环糊精、糖基-β-环糊精以及羟丙基-β-环糊精所组成的组中的环糊精。这些环糊精类可以单独使用，或者将2种以上混合后使用。
另外，在培养中显著发泡的情形中，可以将各种消泡剂添加到适当的培养基中。在添加消泡剂时，必须是不对目标物质的生产产生过大不良影响的浓度，例如作为使用浓度，优选为0.3％以下。
培养条件可以在该菌株能够良好地生长发育并能够生产上述物质的范围内适当选择。例如培养基的pH为5～9左右，通常优选为中性附近。培养温度通常为20～40℃，优选保持在28～35℃。培养天数为2～8日左右，通常为3～6日左右。当然，可以根据所使用的微生物的种类或特性、外部条件等适当地改变上述各种培养条件，以便能够选择最佳的条件。积蓄在培养液中的大环内酯类化合物可以通过利用其性状的常规分离方法，例如溶剂提取法、吸附树脂法等回收。
3.大环内酯类化合物的精制法培养结束后，为了从培养液中提取大环内酯类化合物，可以利用通常用于将微生物代谢产物从其培养液中分离出来所使用的分离、精制方法。例如，①使用甲醇、乙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、氯仿等的有机溶剂提取、②使用Diaion、HP-20等疏水性吸附树脂的吸附脱附处理法、③各种离子交换色谱、④使用Sephadex LH-20等的硅胶过滤色谱、⑤活性炭、⑥利用硅胶等的吸附色谱、或者利用薄层色谱的吸附脱附处理、或者⑦使用反相柱的高效液相色谱等已知的方法。另外，并不限于这里所示的方法。
通过单独使用、或者以任意顺序组合使用、或者反复使用这些方法，可以分离·精制大环内酯类化合物。
通过本发明的稳定化方法，可以在固相或溶液中使大环内酯类化合物稳定化。另外，通过本发明的制造方法，可以有效地制造大环内酯类化合物。
图1为实施例2所得到的相对于β-环糊精浓度的倒数，对1/(k0-kobs)作图的结果的示意图。
实施例下面通过例示实施例对本发明进行具体的说明，但本发明并不受到这些实施例的任何限制。另外，在下述说明中，除非特别说明，表示的浓度为体积％。
实施例1各种环糊精类所产生的大环内酯类化合物的稳定化效果将大环内酯类化合物11107B(以下、有时简称为11107B)和各种环糊精类溶解于Dulbecco’s PBS(-)中，直至其浓度分别达到0.1mg/mL和10mg/mL。将11107B溶液与环糊精溶液等体积混合，之后立即在25℃的恒温槽中开始孵育。在初期(0小时)、经过24小时以及经过48小时后，采取溶液，在下述分析条件(A)下注入高效液相色谱(HPLC)，从所得到的色谱图按照下式计算出11107B的纯度。
结果如表1所示，由这些结果可知，在所研究的环糊精中，β-环糊精的稳定化效果最高。
<环糊精的种类>
α-CDα-环糊精β-CDβ-环糊精γ-CDγ-环糊精HP-α-CD羟丙基-α-环糊精HP-β-CD羟丙基-β-环糊精HP-γ-CD羟丙基-γ-环糊精<HPLC分析条件(A)>
色谱柱L-柱，4.6×150mm，(财产法人)化学物质评价研究机构柱温35℃流速1mL/min检测波长241nm流动相A0.1％(v/v)甲酸·10％(v/v)乙腈流动相B0.1％(v/v)甲酸·90％(v/v)乙腈梯度程序B＝10％(最开始)→B＝40％(15分钟)→B＝100％(20分钟)→B＝10％(20.01分钟)→B＝10％(23分钟、停止)<计算式>
11107B的纯度(％)＝[11107B的峰面积值/(11107B的峰面积值+杂质和分解物的峰面积值的和)]×100
表1
实施例2大环内酯类化合物11107B与β-环糊精(下面将环糊精简称为CD)的稳定化系数的计算将大环内酯类化合物11107B溶解于Dulbecco’s PBS(-)中，直至其浓度达到0.1mg/mL、将β-CD溶解于Dulbecco’s PBS(-)直至其浓度分别达到10、3、1和0.3mg/mL。将11107B溶液与β-CD溶液等体积混合，然后立即在40℃恒温槽中开始孵育。在初期(0小时)、经过1小时、2小时、4小时和6小时后采取溶液，在实施例1的分析条件(A)下进行HPLC分析，计算出11107B的浓度。11107B浓度的对数相对于经过时间所作的图基本上为直线，由此可以认为通过近似一次反应产生分解，从其斜率计算出所观察到的分解速度常数kobs。将不存在β-CD的情形下的kobs记为k0。根据Ma等人的报道(J.PhArm.Sci.(2000)，89(2)275-287)，相对于β-CD浓度的倒数，对1/(k0-kobs)作图，从其截距求出kc即作为存在大量过剩的β-CD时的kobs、从其斜率求出稳定化系数Kc。
结果如表2和图1所示。从这些结果可知，由k0＝0.152hr-1、kc＝0.004hr-1可知，被包接的11107B和未被包接的11107B相比，分解速度达到30分之1以下。另外，由Kc为1500以上可知，在11107B与β-CD等摩尔混合而成的溶液中，几乎全部的11107B都是以包接在β-CD的形式存在的。
表2
实施例3β-CD与甲基化β-CD所产生的大环内酯类化合物的稳定化效果将大环内酯类化合物11107B、β-CD或者甲基化β-CD溶解于Dulbecco’s PBS(-)中，直至其浓度分别达到0.1mg/mL和10mg/mL。将11107B溶液与CD溶液等体积混合，然后立即在25℃的恒温槽中开始孵育。在初期(0小时)、经过24小时、48小时和120小时后采取溶液，在下述分析条件(B)下进行HPLC分析。从所得到的色谱图，按照实施例1的计算式计算出11107B的纯度。
<HPLC分析条件(B)>
色谱柱Develosil ODS UG-3，4.6×50mm，3μm(野村化学社制造)柱温40℃流速1.2mL/min检测波长240nm洗脱液水/甲醇 梯度A＝水、B＝甲醇45-55％B(0～5分钟)、55％B(5～13分钟)55-70％B(13～21分钟)、45％B(21～25分钟)保持时间13分钟(11107B)结果如表3所示。甲基化β-CD具有与β-CD相同或更好的稳定化效果。
表3
实施例4向培养液中添加α-、β-和γ-CD的效果将可溶性淀粉2％、大豆粉(エスサンミ一ト、味之素(株)制造)2％、酵母提取物(オリエンタル酵母工业(株)制造)0.3％、磷酸二钾0.1％、硫酸镁7水和物0.25％以及碳酸钙0.3％所组成的培养基60mL分别注入500mL体积的三角烧瓶中，灭菌、制备种母培养基。然后将链霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107(FERM BP-7812)的冷冻种母0.6mL接种到上述种母培养基中，在220rpm的旋转振荡机上在25℃下培养2天，得到种母培养液。制备可溶性淀粉5％、pharma培养基3％和碳酸钙0.1％所组成的培养基，通过氢氧化钠调整至pH为7.5。将它各30mL地分批注入到250mL体积的三角烧瓶中，添加表4所示的浓度的α-、β-、γ-CD后灭菌，加入预先灭菌的葡萄糖直至其浓度达到1％，制备生产培养基。然后在其上移植上述种母培养液0.3mL，在220rpm的旋转振荡机上在25℃下、培养5天。使用甲醇将该培养液稀释6倍，然后，在实施例3的分析条件(B)下进行HPLC，对11107B物质进行定量。结果如表4所示。
表4
实施例5各种β-CD向培养液中的添加效果将可溶性淀粉2％、大豆粉(エスサンミ一ト、味之素(株)制造)2％、酵母提取物(オリエンタル酵母工业(株)制造)0.3％、磷酸二钾0.1％、硫酸镁7水和物0.25％和碳酸钙0.3％所组成的培养基60mL分别注入500mL体积的三角烧瓶中，然后灭菌，制备种母培养基。然后将0.6mL链霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107(FERM BP-7812)的冷冻种母接种到上述种母培养基中，在220rpm的旋转振荡机上在25℃下培养2天，得到种母培养液。制备可溶性淀粉5％、pharma培养基3％和碳酸钙0.1％所组成的培养基，通过氢氧化钠调整至pH为7.5。将它各30mL地分批注入到250mL体积的三角烧瓶中，添加表5所示的各种β-CD衍生物2％，然后灭菌，加入预先灭菌的的葡萄糖直至其浓度达到1％，制备生产培养基。在其上移植0.3mL上述种母培养液，在220rpm的旋转振荡机上在25℃下培养5天。通过甲醇将该培养液稀释6倍，然后在实施例3的分析条件(B)进行HPLC分析，对11107B物质进行定量。结果如表5所示。
表5
*环糊精混合物(盐水港精糖社製总CD量80％以上、包含50％以上的麦芽糖基CD)实施例6从添加了β-CD的培养液精制大环内酯类化合物11107B将可溶性淀粉2％、大豆粉(エスサンミ一ト、味之素(株)制造)2％、酵母提取物(オリエンタル酵母工业(株)制造)0.3％、磷酸二钾0.1％、硫酸镁7水和物0.25％和碳酸钙0.3％所组成的培养基60mL分别注入500mL体积的三角烧瓶中后灭菌，制备种母培养基。然后将0.6mL链霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107(FERM BP-7812)的冷冻种母接种到上述种母培养基中，在220rpm的旋转振荡机上在25℃下培养2天，得到种母培养液。制备可溶性淀粉5％、pharma培养基3％和碳酸钙0.1％所组成的培养基，通过氢氧化钠调整至pH为7.5。将它各30mL地分批注入到500mL体积的三角烧瓶中，然后添加β-CD直至其浓度达到2％，灭菌。进而加入预先灭菌的葡萄糖直至其浓度达到1％，制备生产培养基。在其上移植0.6mL上述种母培养液，在220rpm的旋转振荡机上在25℃下振荡5天进行培养。
将所得到的培养液放入离心管中，在3500rpm下离心10分钟，分离上清液和菌体。将60mL上清液使用60mL甲苯提取。通过无水硫酸钠对甲苯层进行干燥，然后通过减压浓缩甲苯得到0.1012g油状粗11107B。使用TLC(Merck Art.105717、甲苯∶丙酮＝2∶1)对粗11107B进行精制，得到84.3mg油状物质形式的11107B。
1H-NMR波谱(CD3OD，500MHz)δppm(积分、多重度、偶合常数J(Hz))0.93(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，t，J＝8.0Hz)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，s)，1.25(1H，m)，1.42(2H，m)，1.53-1.70(6H，m)，1.79(3H，d，J＝1.0Hz)，2.10(3H，s)，2.52(1H，m)，2.56(2H，m)，2.60(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，2.76(1H，dt，J＝2.4，5.7Hz)，3.56(1H，dt，J＝8.3，4.4Hz)，3.82(1H，m)，5.08(2H，d，J＝9.8Hz)，5.60(1H，dd，J＝9.8，15.2Hz)，5.70(1H，dd，J-8.3，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J-9.8，15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝9.8Hz)，6.36(1H，dd，J＝9.8，15.2Hz)实施例7HP-β-CD所产生的冷冻干燥制剂中的大环内酯类化合物11107B的稳定化效果将乳糖1水和物溶于精制水中直至其浓度达到10mg/mL，并将HP-β-CD溶于精制水中，直至其浓度达到0、10和200mg/mL。将大环内酯类化合物11107B分别溶于这3种溶液中，直至其浓度达到0.1mg/mL。将这些溶液各1mL填充至管状小瓶中，进行冷冻干燥。在-20℃、40℃和60℃下将所得到的冷冻干燥制剂保存1个月，然后在各个管状小瓶中加入1mL 50％的乙腈水溶液溶解制剂，在实施例1的分析条件(A)下进行HPLC分析，按照实施例1的计算式，计算出11107B的纯度。其结果如表6所示。
表6
由上述结果可知，大环内酯类化合物11107B通过添加环糊精，即使在冷冻干燥制剂中的固体状态下，也能够得到充分的稳定性。
权利要求
1.式(1)所表示的大环内酯类化合物的稳定化方法，其特征在于使式(1)所表示的大环内酯类化合物与环糊精类共存 [式(1)中，n表示0至4的整数；W表示＝或者 R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb是相同的或者不同的，表示(1)氢原子、(2)羟基、(3)可分别具有取代基的、a)C1-22烷基、b)C1-22烷氧基、c)ArCH2O-(式中，Ar表示可分别具有取代基的、C6-14芳基或者5员环至14员环杂芳基)、d)甲酰氧基、e)C2-22酰氧基、f)不饱和C3-23酰氧基、g)RCOCOO-(式中，RCO表示可分别具有取代基的、C6-14芳基、5员环至14员环杂芳基、C1-22烷氧基、不饱和C2-22烷氧基、C6-14芳氧基或者5员环至14员环杂芳氧基)、h)C1-22烷基磺酰氧基、i)C6-14芳基磺酰氧基，或j)Rs1Rs2Rs3SiO-(式中，Rs1、Rs2和Rs3是相同的或者不同的，表示C1-6烷基或者C6-14芳基)、(4)卤原子或者(5)RN1RN2N-RM-(式中，RM表示单键或-CO-O-、RN1和RN21)相同或不同，并表示a)氢原子、b)可分别具有取代基的、(i)C1-22烷基、(ii)不饱和C2-22烃基、(iii)C2-22酰基、(iv)不饱和C3-23酰基、(v)C6-14芳基、(vi)5员环至14员环杂芳基、(vii)C7-15芳烷基、(viii)C1-22烷基磺酰基或(ix)C6-14芳基磺酰基、或者2)RN1和RN2与所结合的氮原子一起表示可具有取代基的3员环至14员环含氮非芳香杂环)；R12和R14是相同的或者不同的，并表示氢原子或可具有取代基的C1-6烷基，其中1)R2可以与R3a和R3b的任一个一起形成如下结构部分， 2)R3a和R3b可以与所结合的碳原子一起形成酮结构(＝O)或肟结构{＝NOROX(式中，ROX表示可分别具有取代基的、C1-22烷基、不饱和C2-22烃基、C6-14芳基、5员环至14员环杂芳基或者C7-15芳烷基)}、3)R3a和R3b的任一个与R6a和R6b的任一个通过所结合的碳原子与氧原子结合形成如下结构部分、 4)R4可以与R5a和R5b的任一个一起形成如下结构部分、 5)R5a和R5b可以与所结合的碳原子一起形成酮结构(＝O)或肟结构{＝NOROX(ROX表示上述含义)}、6)R6a和R6b可以与所结合的碳原子一起螺环氧环或外亚甲基、7)R6a和R6b的任一个与R7a和R7b的任一个可以与所结合的碳原子一起形成1，3-二氧戊环、8)R7a和R7b可以与所结合碳原子一起形成酮结构(＝O)或肟结构{＝NOROX(ROX表示上述含义)}、9)R8可以与R9a和R9b的任一个一起形成如下结构部分、 10)R9a和R9b可以与所结合的碳原子一起形成酮结构(＝O)或肟结构{＝NOROX(ROX表示上述含义)}、11)Rna和Rnb可以与所结合的碳原子一起形成酮结构(＝O)或肟结构{＝NOROX(ROX表示上述含义)}。]。
2.根据权利要求1所述的大环内酯类化合物的稳定化方法，其中式(1)所表示的大环内酯类化合物为式(1-1)所表示的大环内酯类化合物 式(1-1)中，n、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R12、R14、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb与权利要求1的式(1)的定义相同。
3.根据权利要求2所述的大环内酯类化合物的稳定化方法，其中式(1-1)所表示的大环内酯类化合物为选自(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，20，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-丙酰氧基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十二碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-5，7-二乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7-二乙酰氧基-6，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-3，6，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(12E，14E)-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-9-氧代-18，19-环氧基二十三碳-12，14-二烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基甲基-3，6，7，21-四羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的3位异构体、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21，22-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羟基-6，10，12，16，18-五甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯以及(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-5-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯所组成的组中的化合物。
4.根据权利要求1所述的大环内酯类化合物的稳定化方法，其中式(1)所表示的大环内酯类化合物为式(1-2)所表示的大环内酯类化合物 式(1-2)中，n、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R12、R14、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb与权利要求1的式(1)的定义相同。
5.根据权利要求4所述的大环内酯类化合物的稳定化方法，其中式(1-2)所表示的大环内酯类化合物为(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-内酯或者(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-内酯。
6.根据权利要求1～5任一项所述的大环内酯类化合物的稳定化方法，其中，环糊精类为选自β-环糊精、γ-环糊精、部分甲基化β-环糊精、二甲基-β-环糊精、糖基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精所组成的组中的环糊精。
7.一种选自(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，20，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-丙酰氧基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十二碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-5，7-二乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7-二乙酰氧基-6，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-3，6，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(12E，14E)-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-9-氧代-18，19-环氧基二十三碳-12，14-二烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基甲基-3，6，7，21-四羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的3位异构体、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羟基-10，12，16，20-四甲基-18，19-环氧基-6，6-(环氧基桥亚甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21，22-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羟基-6，10，12，16-四甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羟基-6，10，16，20-四甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羟基-6，10，12，16，18-五甲基-18，19-环氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-内酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-5-氧代-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯以及(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-内酯所组成的组中的大环内酯类化合物的制造方法，其特征在于使环糊精类存在于具有生产该大环内酯类化合物能力的放线菌的培养液中。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，大环内酯类化合物为(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，环糊精类为选自β-环糊精、γ-环糊精、部分甲基化β-环糊精、二甲基-β-环糊精、糖基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精所组成的组中的环糊精。
全文摘要
本发明提供大环内酯类化合物的稳定化方法以及该化合物的有效制造方法。具体来说，提供使式(I)所表示的化合物等12员环大环内酯类化合物与环糊精类共存的大环内酯类化合物的稳定化方法、以及使环糊精类存在于具有生产该大环内酯类化合物能力的放线菌的培养液中的大环内酯类化合物的制造方法。
文档编号C12P17/08GK1914198SQ20058000322
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月28日 优先权日2004年1月29日
发明者石原比吕之, 竹田晋, 山田智也, 旭义明 申请人:卫材R&D管理有限公司, 美露香株式会社