专利名称：化合物dx-52-1的稳定方法和其冻干组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及稳定DX-52-1及其衍生物的方法。
背景技术：
如美国专利4650869所述，下式(I-1)的DX-52-1及其衍生物已知具有抗肿瘤活性。 然而，DX-52-1及其衍生物(以下统称为“DX-52-1衍生物”)在水溶液中容易分解。例如，当在PH7或更高的碱性条件下，DX-52-1在水溶液中相对稳定，但DX-52-1不具备充分的长期保存性和稳定性。因此有必要开发一种可长期保存的稳定的DX-52-1制剂。
本发明的公开本发明的目的是克服现有技术中的这些不足。
本发明一方面提供一种稳定式(I) 其中，R是氢或低级烷基，所示DX-52-1衍生物的方法，该方法包括，制备含有DX-52-1衍生物和至少一种糖的溶液，将所述溶液冻干，所述溶液的PH是7-12。
本发明还涉及含有式(I)的DX-52-1衍生物和至少一种糖的干燥组合物。
本发明涉及一种使式(I)DX-52-1衍生物的组合物保持长期稳定的方法。低级烷基优选是含1-6个碳原子的直链或支链烷基。最优选的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
式(I)所示DX-52-1衍生物可按照美国专利4650869中公开的方法制备。该′869号专利给出了DX-52-1的冷冻干燥制剂，但它不含下文实施例1中的糖。
下表1列举了适于在本发明中使用的DX-52-1衍生物。
表1 下面详细描述本发明。
将式(I)所示的DX-52-1衍生物和一种或多种糖溶于溶剂中。优选地，常用盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液将该混合溶液的PH调至7-12。在无菌条件下使所得溶液滤过滤膜，然后冻干。
具有代表性的糖的实例是乳糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纤维素二糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖和海藻糖。优选使用乳糖。使用的糖浓度是0.005-1,000mg/ml，优选1-500mg/ml。
溶解DX-52-1衍生物和一种或多种糖的溶剂没有特别限定。优选的溶剂可保持PH在7-12范围或者允许加入盐酸水溶液或氢氧化钠水溶液。除水以外，优选的溶剂实例包括缓冲溶液，如柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲液，磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液。可按需要使用浓度是0.001-0.5M的这些缓冲溶液。
如果需要，依据制剂目的的不同，本发明的制剂还可含有可药用添加剂，如抗氧剂、抗菌剂、缓冲剂、麻醉剂、增溶剂、增溶辅助剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、载体、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、芳香剂、矫味剂、包衣剂、悬浮剂、润滑剂、增塑剂和表面活性剂。适宜添加剂的实例是抗氧剂，如抗坏血酸、维生素E、丁基羟基甲苯和苄基羟基甲苯；抗菌剂，如对羟基苯甲酸盐和氯代丁醇；缓冲剂，如磷酸和柠檬酸；麻醉剂，如苄醇和利多卡因；载体，如结晶纤维素、羟丙基淀粉、淀粉和玉米淀粉；粘合剂，如Pluran、聚乙烯醇和羟丙基纤维素；崩解剂，如羧甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠A；及润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉和硬化油。
所期望的DX-52-1衍生物的溶解浓度是0.001-1,000mg/ml，优选是0.1-50mg/ml。该溶液的冻干可如下进行在-50℃预先冷冻5小时，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小时，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小时，再在25℃和0.05毫巴下进行二次干燥10小时。
然后用橡胶塞和铝帽密封如此冻干的DX-52-1衍生物制品，以供重新配制或注射。这样，本发明的冻干产品直接提供了一种含有生理糖的可注射溶液，与′869号专利第3栏第11-14行相对应。另外，可将该冻干制品掺入口服剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂和颗粒剂；及栓剂中。为制备口服或栓剂施用的药物组合物，任何有用的可药用载体均可使用。例如，口服施用的液体制剂，如悬浮液和糖浆的制备可使用水、糖(如蔗糖、山梨醇和果糖)、二元醇(如聚乙二醇和丙二醇)、油(如芝麻油、橄榄油和豆油)、防腐剂如对羟基苯甲酸盐、香味剂如草莓香精和薄荷等。粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的制备可使用赋形剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露糖醇、崩解剂如淀粉和藻酸钠、润滑剂如硬脂酸镁和滑石粉、粘合剂如聚乙烯醇、羟丙基纤维素和明胶、表面活性剂如脂肪酸酯、增塑剂如甘油等。由于便于施用，片剂和胶囊剂是最常用的口服单位剂型。可使用固体药物载体来制备片剂和胶囊剂。
当含有DX-52-1衍生物的制剂被用作抗癌剂时，剂量依如患者年龄、体重和健康状况等因素而不同。当作为注射剂施用时，例如每日的推荐剂量是0.01-50mg/Kg体重，通常以单次剂量给予(只施用一次或连续施用)，如每周或每三周1-3次。
实施本发明的最佳方式相对于对比实施例，用下列实施例说明本发明的某些实施方案。实施例1在800ml注射用蒸馏水中溶解1.0gDX-52-1，50.0g乳糖，0.3g一水合柠檬酸和34.8g十二水磷酸氢二钠。用0.1N盐酸和0.1N氢氧化钠将该溶液的PH调至8.0，然后往其中加入注射用蒸馏水使其至1000ml。将该溶液以5ml每份分配到10ml小玻璃瓶中并冻干。该溶液的冻干是如下进行的在-50℃预先冷冻5小时，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小时，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小时，再在25℃和0.05毫巴下进行二次干燥10小时。冻干完成后，在氮气流下，使压力回升至大气压，用橡胶塞和铝帽密封每个小瓶，制得DX-52-1的冻干制剂。实施例2在800ml注射用蒸馏水中溶解1.0g DX-52-1，50.0g乳糖，0.3g一水合柠檬酸和34.8g十二水磷酸氢二钠。用0.1N盐酸和0.1N氢氧化钠将该溶液的PH调至9.0，然后往其中加入注射用蒸馏水使其至1000ml。将该溶液以5ml每份分配到10ml小玻璃瓶中并冻干。该溶液的冻干是如下进行的在-50℃预先冷冻5小时，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小时，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小时，再在25℃和0.05毫巴下进行二次干燥10小时。冻干完成后，在氮气流下，使压力回升至大气压，用橡胶塞和铝帽密封每个小瓶，制得DX-52-1的冻干制剂。对比实施例1在800ml注射用蒸馏水中溶解1.0g DX-52-1，0.3g一水合柠檬酸和34.8g十二水磷酸氢二钠。用0.1N盐酸和0.1N氢氧化钠将该溶液的PH调至8.0，然后往其中加入注射用蒸馏水使其至1000ml。将该溶液以5ml每份分配到10ml小玻璃瓶中并冻干。该溶液的冻干是如下进行的在-50℃预先冷冻5小时，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小时，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小时，再在25℃和0.05毫巴下进行二次干燥10小时。冻干完成后，在氮气流下，使压力回升至大气压，用橡胶塞和铝帽密封每个小瓶，制得DX-52-1的冻干制剂。
如下所示评价在实施例1和2及对比实施例中制备的冻干制剂的保存稳定性。评价使实施例1和2及对比实施例1中制得的各种冻干制剂在60℃的恒温箱保存4小时。通过高压液相色谱(HPLC)在下述条件下分析DX-25-1的残留量。HPLC的分析条件柱INERTSIL ODS-2；4.6×250mm流动相50mM磷酸盐缓冲液(PH＝3.5)/乙氰＝82/18(体积比)流速1.0ml/min检测波长220nm下表2显示了得到的结果。
表2DX-52-1的保存稳定性(60℃×4周)实施例号DX-52-1的保留率(％)实施例198.6实施例299.0对比实施例180.2由表2清楚地看出，糖的加入显著提高DX-52-1冻干制剂的稳定性。工业实用性依据本发明，可提供一种稳定DX-52-1及其衍生物的方法。
权利要求
1.一种稳定式(I) 所示DX-52-1衍生物的方法 其中，R是氢或低级烷基，该方法包括，制备含有DX-52-1衍生物和至少一种糖的溶液，并将所述溶液冻干。
2.根据权利要求1的方法，其中所述溶液的PH是约7-12。
3.根据权利要求1的或2的方法，其中R是氢或者直链或支链的C1-6烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶液中含有所述DX-52-1衍生物的浓度是0.1-50mg/ml。
5.根据权利要求4的方法，其中所述溶液含有所述糖的浓度是1-5,000mg/ml。
6.根据权利要求5的方法，其中所述溶液的PH至少约为8。
7.根据权利要求6的方法，其中所述糖是乳糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纤维素二糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖或海藻糖。
8.根据权利要求7的方法，其中所述糖是乳糖。
9.一种干燥组合物，包括1-500份重的式(I)所示的DX-52-1衍生物 其中，R是氢或低级烷基，和至少一种10-5,000份重的糖。
10.根据权利要求9的组合物，其中R是氢或者直链或支链的C1-6烷基，且所述糖是乳糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纤维素二糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖或海藻糖。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述糖是乳糖。
12.一种根据权利要求9、10或11的组合物的栓剂或口服剂型，它还含有可药用载体。
全文摘要
一种保存稳定的干燥组合物，由式(I)的DX-52-1衍生物和至少一种糖形成。该组合物可通过冻干pH优选是7-12的组合物形成。
文档编号A61K47/36GK1146769SQ9519277
公开日1997年4月2日 申请日期1995年4月21日 优先权日1994年4月25日
发明者中仓政司, 早川荣治, 黑田德幸 申请人:协和发酵工业株式会社