大环内酯类化合物或其盐的应用及含其的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了大环内酯类化合物或其盐的应用及含其的药物组合物。本发明能够提供了一种药物组合物，其包括如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及β-内酰胺类抗生素。本发明的如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，具有增效β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的作用，这是一类新型增效剂，体外的增效作用好，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对β-内酰胺抗生素的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。
【专利说明】大环内酯类化合物或其盐的应用及含其的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及大环内酯类化合物或其盐的应用及含其的药物组合物。
【背景技术】
[0002] (a) MRSA的流行及现有临床治疗方案
[0003] I. MRSA的流行特点
[0004] 对甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁耐药或mec A基因阳性的金黄色葡萄球菌被定义 为 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,即 MRSA。根据获得地点的不同，MRSA 分为医院获得性（hospital-acquired MRSA, HA-MRSA)和社区获得性（community-acquired MRSA，CA-MRSA)。在20世纪60年代，HA-MRSA是医院获得性感染的主要病原菌。
[0005] MRSA自1961年首次分离以来全世界有关MRSA感染暴发流行的报道逐年增加（陈 敏，周陶友.陈文昭.等.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的临床和耐药性.中华医院感 染学杂志，2004,14 (2) :223. )。MRSA在ICU病人上的发展显示：在1975年美国（National Nosocomial Infections Surveillance system，NNIS) NNIS 监测报告报道 182 所医院 MRSA 占金黄色葡萄球菌感染总数的2. 4%，1991年上升至24. 8%，其中尤以500张床以上的教学医 院和中心医院为多，因为这些医院里MRSA感染的机会较多，耐药菌株既可由感染病人带入 医院，也可因滥用抗生素在医院内产生。至1998年分离的MRSA已占金黄色葡萄球菌总数的 46.7% (Lowy FD. Antimicrobial resistance:the example of Staphylococcus aureus. J Clin Invest. 2003;111:1265-1273)。2004年报道显示MRSA的检出率在金黄色葡萄球 菌中已高达 63% (Centers for Disease Control. Methicillin(oxacillin)-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)Among ICU Patients, 1995-2004. Department of Health and Human Services Web site. Available at:http://www. cdc. gov/ncidod/dhqp/pdf/ ar/ICU_RESTrendl995-2004. pdf. Accessed January25, 2007)。MRSA 已成为医院内感染最 常见的多重耐药菌之一，且社区获得性MRSA感染也在显著增多。因此，研究人员在近20年 来关注MRSA的同时，开始将目光转向CA-MRSA。早在上世纪80年代初人们第一次监测到社 区获得性MRSA的爆发，随后科研人员发现在一些高危易感人群，如儿童、老年人及人群聚 集区，MRSA 流行性越来越高（l.Naimi TS，LeDell KH，Como_Sabetti K，et al. Comparison of community-and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA. 2003;290:2976-2984. 2. Zetola N1Francis JS1Nuermberger EL, Bishai WR. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus:an emerging threat. Lancet Infect Dis.2005;5:275-286.)
[0006] 2. MRSA的感染特点
[0007] HA-MRSA感染多发生于医院或医疗机构中，特别常见于免疫缺陷者，大面积 烧伤，大手术后患者，长期住院及老年患者，MRSA极易导致感染的流行和暴发（1.摘 自 CDC. Available at:http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians. html#l. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbe 11 AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-430) JRSA主要涉及肺部、皮 肤及皮肤软组织、血流感染等。一般认为，人的上皮和孰膜是MRSA的主要储存库，主要定植 和感染的部位是鼻、喉、会阴、腹股沟、受损皮肤、外科伤口以及肛周和直肠侵袭性装置等。 周宏等研究显示，在MRSA医院感染的部位分布中，以下呼吸道感染最多（66. 9%)，其次为手 术切口（14. 29%)和血流感染（11. 6%)(周宏，康海全，任玲，等.MRSA医院感染的特点及 预防措施的研究[J].中华全科医学，2009, 7(10) : 1043-1044.)。MRSA传播主要通过医护 人员的手，在患者、医护人员、患者间播散，另外，衣物、敷料等物品可携带MRSA，促进MRSA 在院内的流行，病人一旦感染或携带MRSA，该菌可存在于患者身上达数月之久。它是导致 高发病率和病死率的医院感染病原菌之一；其感染者病死率随获得菌血症前住院时间的延 长而增高，即在医院内住院时间较长的患者更容易获得耐甲氧西林的菌株（Deurenberg R H, Nulens E, Valvatne H, vt ul. Cross-border dissemination of methicillin resistant Stuphylococcus aureus, Euregio Meuse-Rhin Region[J]. Emerg Infect Dis,2009, 5(15):727-734)。
[0008] CA-MRSA是皮肤和软组织感染的主要原因，常常伴发败血症和坏死性肺炎。最新 的研究显示，59%的皮肤及皮肤软组织感染是由CA-MRSA引起的；美国多家研究中心的研 究结果显示，97%的CA-MRSA感染是由USA300菌株导致，其基因组中含有可移动精氨酸代 谢元件（ACME)，这大大增强了细菌的定植能力和适应能力。另外，C A-MRSA还携带一种 双组分葡萄球菌细胞膜毒素一杀白细胞素（panton-valentine leukocidin, PVL),其常 见于CA-MRSA引起的流行性严重深在皮肤感染、疖病、坏死性肺炎、坏死性筋膜炎等（Hota B,Ellenbogen C, Hayden M K, et al. Community-associated methici11 in-resistant Stuphylococcus aureus skin and soft tissue infections at a public hospital: do public housing and incarceration amplify transmission?[J]. Arch Intern Med, 2007,167 (10) : 1026-1032.)。CA-MRSA菌株分泌的胶原植物血凝素蛋白（CNA)与化脓 性关节炎、骨髓炎有关，可能还与感染性心内膜炎中感染性血栓的形成有关。口前认为疖 病是C A-MRSA感染最常见的临床综合征，其次是脓肿或蜂窝组织炎，疤疹性皮炎和脓疤疮 较少见。感染通常局限于皮肤和软组织，也可并发菌血症、败血症、中毒性休克综合征等。 CA-MRSA感染的最初损害往往是大片红斑和炎症包绕的坏死性丘疹，皮损不明显，经常被误 诊为是褐色隐居蜘蛛咬伤所致，对于类似病例临床医生应该提高警惕。
[0009] 3. MRSA的现有临床治疗方案
[0010] MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一，关键是其对许多抗生素有多重耐 药。因其耐药机制是PBPs (青霉素结合蛋白)性质的改变，因此，MRSA几乎对所有的β-内 酰胺类抗生素耐药，且在同时，还可能对大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素等多种抗菌 药物表现出耐药性。目前最常用，也是疗效最肯定的抗生素为万古霉素、去甲万古霉素、替 考拉宁等。其次，对于以上药物有禁忌症，或是不可耐受的患者，也可使用其他的抗菌药物， 如夫西地酸钠。而在某些国家和地区，也可使用头孢吡普、替加环素、利奈唑胺、达托霉素 等，均有较好的疗效。替考拉宁是与万古霉素在结构上同类及有着相似的抗菌性，但半衰期 却更长。两种药物的口服吸收都较低，所以都是以静脉注射方式用药。但例外的是假膜性 结肠炎，万古霉素必须要以口服来治疗这种肠胃道感染。
[0011] MRSA的几种菌株都有抗药性，甚至是万古霉素及替考拉宁，长期大量应用有诱 导产生VRSA及VRE的危险。那些新进化的MRSA称为万古霉素敏感性减低金黄色葡萄球 菌（Vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus aureus,简称 VISA)。利奈 唑胺、奎奴普丁一达福普丁、达托霉素及替加环素都是最近新进用作治疗的药物，一般用 在对糖肽几丁聚糖抗生素没有反应的严重感染上（Schito GC. The importance of the development of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Infect. 2006,. 12Suppll:3 - 8. PMID16445718.)。较轻微的感染可以用口服的制剂来治疗， 包括利奈唑胺、立汎霉素及夫西地酸、原始霉素、增效磺胺甲基异恶唑（甲氧苄啶和磺胺甲 恶唑合剂)、脱氧羟四环霉素及克林霉素。但万古霉素和利奈唑胺，这2种抗菌药物对革兰 阴性菌没有抗菌活性。
[0012] (b)MRSA耐β -内酰胺类抗生素主要机制
[0013] 1.固有耐药
[0014] 是由染色体介导的耐药，其耐药性的产生与细菌产生一种青霉素结合蛋白（PBP) 有关。产生五种PBPdddd i和4)，它们具有合成细菌细胞壁的功能。它们与β-内酰胺 类抗生素有很高的亲和力，能共价结合于β-内酰胺类药物的活动位点上，失去其活性导 致细菌死亡，而MRSA产生了一种独特的ΡΒΡ，这种分子量增加了 78?1000道尔顿的ΡΒΡ， 因其电泳率介于ΡΒΡ2与ΡΒΡ3之间，故称为PBP2a或ΡΒΡ2'。PBP2a对β -内酰胺类抗生 素亲和力很低，因而很少或不被β-内酰胺类药结合。在β-内酰胺类抗生素存在的情况 下，细菌仍能生长，表现出耐药性。PBP2a的产生是受染色体甲氧西林耐药基因 （mec Α)来 调节的。MRSA与MSSA根本区别在于它们的PBP不同。
[0015] 2.获得性耐药
[0016] 是质粒介导的耐药。某些菌株通过耐药因子产生大量内酰胺酶，使耐酶青霉 素缓慢失活，表现出耐药性，多为临界耐药。
[0017] 有些金黄色葡萄球菌的菌株会过度产生β内酰胺酶，纵然它们是mec A阴性，仍 然会出现对苯唑西林及甲氧西林的抗药性。它们的浓度略多于最低抑菌浓度及形成最低抗 性。其他的菌株可以产生修改了的青霉素结合蛋白（非PBP2)及形成了对β内酰胺类抗生 素不同的抗药性。
[0018] (C)开发β -内酰胺类抗生素增效剂治疗MRSA感染的意义
[0019]目前临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)几乎对所有的β -内酰胺类抗生素 产生耐药性(除2010年上市的头孢洛林酯)。因此，目前针对这种耐药机制的新药开发策略 主要有两种：一是通过化学修饰的方法改变已有β -内酰胺类抗生素，以增强抑制PBP2a的 能力从而达到抑制MRSA的作用；二是寻找其他结构类别的抗生素，如糖肽类抗生素等。
[0020] 尽管目前临床出现的MRSA感染大多可以通过万古霉素等糖肽类抗生素的治疗得 以控制，但是，自2002年报道临床出现第一株耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA)以来， 在全球陆续都已报道，为此对人们敲响了警钟：即人类控制MRSA的最后一条防线和王牌抗 生素的万古霉素被突破，即一旦VRSA的蔓延和扩散，意味着人类将回到"无药可用"的黑暗 年代。
[0021] 因此，寻找非糖肽类的抗MRSA抗生素是避免VRSA出现的一个重要方向。2010年 由美国食品药品管理局（FDA)批准上市的、由日本武田制药开发的头孢洛林酯就是一种新 型的β-内酰胺类抗生素，其抗MRSA活性可与万古霉素加氨曲南匹敌。这为由于过度使用 糖肽类抗生素而使MRSA发展到VRSA起到了很好的限制作用。另外一个重要的新药研发方 向是：寻找像β -内酰胺类酶抑制剂一样的抑制PBP2a产生的抑制剂，增效已有β -内酰胺 类类抗生素抗MRSA的活性。能够增效β -内酰胺类抗生素抗产β -内酰胺类酶耐药菌，已 经用于临床的这类酶抑制剂包括棒酸、舒巴坦和他唑巴坦等。
[0022] (d)红霉素结构衍生物
[0023] 自上世纪80年代以来已经开发了一系列被称之为第二代红霉素衍生物的罗红霉 素（Roxithromycin)、阿奇霉素（Azithromycin)、克拉霉素（Clarithro-mycin)、地红霉素 (Dirithromycin)和氟红霉素（Flurithromycin)等。尽管其抗菌谱和抗菌活性没有太大 的改变，但它们具有对酸稳定和体内药代动力学性质得到明显改善，副作用小等特点，因而 替代红霉素成为呼吸道感染的一线治疗药物。但是，随着第二代红霉素衍生物的广泛使用， 肺炎链球菌对这些药物的耐药性不断增加，且与青霉素交叉耐药的比例也逐渐上升。因此， 上世纪九十年代开始开发上市了具有酮内酯结构的第三代红霉素类衍生物，也发现了一些 C-3克拉定糖脱去的新型红霉素类衍生物。这些化合物显示了对某些耐药菌的活性，特别是 对红霉素诱导的肺炎链球菌有较高的活性。
【发明内容】
[0024] 本发明所要解决的技术问题是为了克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对 内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷，而提供了大环内酯类化合物或其盐的应用及含其 的药物组合物。本发明的与大环内酯类化合物和/或其盐在与内酰胺类抗生素共同使 用时，能够明显的增加 β_内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。
[0025] 本发明提供了一种药物组合物，其包括如式1所示的大环内酯类化合物、Γ所示 的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及β -内酰胺类抗生素；
[0026]
【权利要求】
i. 一种药物组合物，其特征在于包括：如式1所示的大环内酯类化合物、如式r所示 的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及P -内酰胺类抗生素；
R8为氢或硝基；R9和R11各自独立地为氢、取代或未取代的C 1?C4的烧基，或者取 代或未取代的苯基，所述的R9或R11中，所述的取代为被一个或多个羟基、苯基和/或
R14为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1?C4的烷基或者取代或取代的乙烯基，所述 的R14中所述的"取代或未取代的苯基"中所述的取代为被一个或多个硝基和/或卤素所取 代；所述的R14中所述的"取代的乙烯基"中所述的"取代"为被苯基所取代，R14中所述的"取 代或未取代的C1?C4的烷基"中所述的取代为被一个或多个选自苯基、噻吩基和/或苯并 吡咯基的取代基所取代；R15为氢、甲基或者Rki与R15连接成为六元环状结构。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的如式1所示的化合物中，当
代的C1?C4的烷基，R14中所述的"取代或未取代的苯基"中所述的取代为被一个或多个硝 基和/或卤素所取代；R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基"中所述的取代为被一 个或多个选自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代；R15为氢或甲基； 所述的如式1'所示的化合物中，n为O :?为
R2为氢；R3为甲基； R4为甲氧基；R6和R7各自独立地为羟基；R8为氢或硝基；R ltl为C1-C4的烷基、取代或未取代 的苯基、或者取代或未取代的C4?C5杂芳基，所述的"杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个 的取代或未取代的C4?C5杂芳基"中所述的取代为被一个或多个选自甲基、乙基和丙基的 取代基所取代；所述的Rltl中，所述的取代为被一个或多个选自苯基、C1?C4的烷氧基和/ O 或C1?C4的烷基的取代基所取代；R13为羟基或H3crX cjY R14为取代或未取代的苯基、取 9 代或未取代的C1?C4的烷基或者取代或未取代的乙烯基，R14中所述的"取代或未取代的苯 基"中所述的取代为被一个或多个硝基和/或卤素所取代；R14中所述的"取代或未取代的 C1?C4的烷基"中所述的取代为被一个或多个选自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代 基所取代；R14中所述的"取代或未取代的乙烯基"中所述的取代为被苯基所取代；R15为氢、 甲基或者Rltl与R15连接成为六元环状结构。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的如式1所示的化合物中，当所 述的R9或R11为C1?C4的烷基时，所述的C 1?C4的烷基为甲基； 所述的如式1所示的化合物中，当所述的R9或R11为取代的C1?C 4的烷基时，所述的
所述的如式1所示的化合物中，当所述的R12中，所述的取代为被卤素取代时，所述的卤 素为F、Cl或Br ; 所述的如式1所示的化合物中，当所述的R12中，所述的取代为被C1?C4的烷基取代 时，所述的C1?C4的烧基为甲基； 所述的如式1所示的化合物中，当所述的Rltl为C1-C4的烷基时，所述的C 1-C4的烷基为 甲基或乙基； 所述的如式1所示的化合物中，当所述的Rltl为取代的苯基时，所述的取代的苯基为联 苯基或4-甲氧基苯基； 所述的如式1所示的化合物中，当所述的Rltl为取代或未取代的C4?C5杂芳基时，所述 的"取代或未取代的C4?C5杂芳基"为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的取代或未取 代的C4?C5杂芳基； 所述的如式1所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的苯基"中所述的 "取代"为被一个或多个硝基和/或卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯或溴； 所述的如式1所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基" 中所述的"取代"为被一个或多个选自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代时， 所述的噻吩基为2-噻吩基； 所述的如式1所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基" 中所述的"取代"为被一个或多个选自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代时， 所述的苯并吡咯基为3-苯并吡咯基； 所述的如式1所示的化合物中，当所述的R14为"取代或未取代的C1?C4的烷基"时， 所述的aC1?C4的烧基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 所述的如式1'所示的化合物中，当Rltl为C1-C4的烷基时，所述的C 1-C4的烷基为甲基或 乙基； 所述的如式1'所示的化合物中，当所述的Rltl中，所述的取代为被一个或多个选自苯 基、C1?C4的烧氧基和/或C1?C4的烧基的取代基所取代时，所述的 aC1?C4的烧氧基" 为甲氧基； 所述的如式1'所示的化合物中，当所述的Rltl中，所述的取代为被一个或多个选自苯 基、C1?C4的烷氧基和/或C1?C4的烷基的取代基所取代时，所述的?C 4的烷基"为 甲基、乙基或丙基； 所述的如式1'所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的苯基"中所述的 "取代"为被一个或多个硝基和/或卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯或溴； 所述的如式1'所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基" 中所述的"取代"为被一个或多个选自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代时， 所述的噻吩基为2-噻吩基； 所述的如式1'所示的化合物中，所述的R14中所述的"取代或未取代的C1?C4的烷基" 中所述的"取代"为被一个或多个选自苯基、噻吩基和/或苯并吡咯基的取代基所取代时， 所述的苯并吡咯基为3-苯并吡咯基； 所述的如式1'所示的化合物中，当所述的R14为"取代或未取代的C1?C4的烷基"时， 所述的aC1?C4的烧基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 所述的如式1'所示的化合物中，当所述的R14为取代的乙烯基时，所述的"取代的乙烯
所述的如式1'所示的化合物中，当Rltl与R15连接成为六元环状结构时，所述的"六元
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：
所述的如式1所示的化合物中，当所述的Rltl为取代的苯基时，所述的"取代的苯基"为 联苯基、4-甲氧基苯基、4-氣苯基或4-N，N- _甲基苯基； 所述的如式1所示的化合物中，当所述的Rltl为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的 取代或未取代的C4?C5杂芳基时，所述的"杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的取代或 未取代的C4?C5杂芳基"为取代或未取代的呋喃基、噻吩基或者吡咯基； 所述的如式1所示的化合物中，当所述的R14为取代的苯基时，所述的"取代的苯基"为 硝基苯基或4-氯苯基； 所述的如式1所示的化合物中，当所述的R14为取代的C1?C4的烷基时，所述的"取代
所述的如式1'所示的化合物中，当所述的Rltl为取代的苯基时，所述的"取代的苯基" 为联苯基、4-甲氧基苯基、4-氣苯基或4-N，N- _甲基苯基； 所述的如式1'所示的化合物中，当所述的Rltl为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个 的取代或未取代的C4?C5杂芳基时，所述的"杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的取代 或未取代的C4?C5杂芳基"为取代或未取代的呋喃基、噻吩基或者吡咯基； 所述的如式1'所示的化合物中，当所述的R14为取代的苯基时，所述的"取代的苯基" 为4-硝基苯基或4-氯苯基； 所述的如式1'所示的化合物中，当所述的R14为取代的C1?C4的烷基时，所述的"取
5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于： 所述的如式1或1'所示的化合物中，当所述的Rltl为联苯基时，所述的联苯基为
所述的如式1或1'所示的化合物中，当所述的Rltl为噻吩基时，所述的噻吩基为2-噻 吩基；当所述的Rltl为取代的呋喃基时，所述的"取代的呋喃基"为
纟所述的Rki 为未取代的呋喃基时，所述的"未取代的呋喃基"为2-呋喃基；当所述的Rltl为吡咯基时，所 述的吡咯基为2-吡咯基。
6. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的如式1所示的化合物为如下 所示的任一化合物，
7. 如权利要求1?6任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的P -内酰胺类抗 生素为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头霉素类抗生素和单环 3-内酰胺类抗生素中的一种或多种。
8. 如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述的青霉素类抗生素为青霉素、 青霉素 G、青霉素钠、青霉素 V钾、氨苄西林、氨苄青霉素、羧苄西林钠、苯唑西林、氯唑西林、 双氯西林、氟氯西林、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林、替卡西林、阿 洛西林、哌拉西林和美西林中的一种或多种；所述的头孢菌素类抗生素为头孢氨苄、头孢替 安、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒、头孢丙烯、 头孢曲松、头孢妥伦匹酯、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢他 啶钾、头孢地尼、头孢拉氧、头孢替唑、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹罗、 头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种；所述的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南、美罗培南和 帕尼培南中的一种或多种；所述的头霉素类抗生素为头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑、头 孢美唑钠、头孢替坦和头孢米诺中的一种或多种；所述的单环￠-内酰胺类抗生素为氨曲 南。
9. 如权利要求1?6任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的如式1所示的大 环内酯类化合物、1'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的质量百分含量为 0. 5%?99% ;所述的质量百分含量为如式1所示的大环内酯类化合物、1'所示的大环内酯 类化合物和其药学上可接受的盐的总质量，占药物组合物总质量的百分比；所述的药物组 合物中所述的P _内酰胺类抗生素的质量百分含量为1%?99. 5% ;所述的质量百分含量为 3 _内酰胺类抗生素的质量，占药物组合物总质量的百分比。
10. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述的如式1所示的大环内酯类化 合物、1'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的质量百分含量为50%?97% ;所 述的药物组合物中所述的P -内酰胺类抗生素的质量百分含量为3%?50%。
11. 如权利要求1?6任一项所述的药物组合物，其特征在于：如式1所示的大环内酯 类化合物、1'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与所述的￠-内酰 胺类抗生素的质量比为彡1:1 ; 和/或， 所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接 受的盐的质量体积比> 8ug/mL ;所述的质量体积比是指所述的如式1所示的大环内酯类化 合物、I '所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐与水形成的溶液中，所述的如式I 所示的大环内酯类化合物、1'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与 溶液体积的比例。
12. 如权利要求1?11任一项所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌的药物中的应用。
13. 如权利要求12所述的应用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌。
14. 如权利要求13所述的应用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式 菌为 ATCC43300。
15. 如权利要求1?6任一项所述的如式1所示的大环内酯类化合物、如式1'所示的 大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备增效￠-内酰胺类抗生 素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用的药物中的应用；
其中，n、Rp R2、R3、R4、R5、R6、R 7或R13的定义如权利要求1或2所述；所述的P -内酰 胺类抗生素的定义如权利要求1、7或8所述；所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的定义如 权利要求12、13或14所述。
【文档编号】A61K31/43GK104337826SQ201410131277
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年4月2日 优先权日:2013年7月30日
【发明者】沈舜义, 陈代杰, 葛涵, 李继安, 张志宏, 李忠磊, 贺明, 樊钱永, 张芸, 徐屹军, 任岩松 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院