一种治疗骨疾病的药物组合物及其注射剂和制法
【专利摘要】本发明涉及一种治疗骨疾病的药物组合物及其注射剂和制法，该药物组合物由猪四肢骨提取液和甜瓜子提取液组成；进一步该药物组合物增加了由木棉花、密蒙花和佩兰三个组分制成的混合提取液，制备的药物组合物对类风湿性关节炎、退行性骨关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛、腰椎间盘突出等骨疾病效果显著提高；并且提高了对痛风的治疗效果，无毒副作用；此外，提供的注射剂具有很高的稳定性，作用效果显著。
【专利说明】一种治疗骨疾病的药物组合物及其注射剂和制法
【技术领域】
[0001]本发明属于中药领域，特别涉及一种治疗骨疾病的药物组合物及其注射剂和制法。
【背景技术】
[0002]骨疾病是临床常见病，主要包括类风湿性关节炎、退行性骨关节炎、强直性脊柱炎、腰椎间盘突出、痛风和骨质疏松等，这些常见的骨疾病长期困扰着患者，不易治愈，易复发，给患者带来极大的痛苦。
[0003]骨瓜提取物是猪四肢骨和甜瓜的干燥成熟种子经分别提取后制成的药物，主要含有以下成分:多肽类骨代谢因子、甜瓜籽提取物、多种游离氨基酸，以及有机钙、无机钙、磷离子、无机盐及微量元素；本品由于含多种骨代谢的活性肽类，因此，具有调节骨代谢，刺激成骨细胞增殖，促进新骨形成，以及调节钙、磷代谢，增加骨钙沉积，防治骨质疏松，具有抗炎和镇痛作用，常被用于治疗类风湿性关节炎等骨疾病；但该骨瓜提取物对痛风的疗效不显著。
[0004]其次，目前骨瓜提取物的制备方法都是采用常规的提取、水沉、酸碱沉淀等工艺，不能将猪四肢骨和甜瓜子中的有效成分充分地提取出来。
[0005]此外，由骨瓜提取物制备的注射剂存在着稳定性差、有效成分溶解不好等问题，限制了骨瓜提取物注射剂的应用。
【发明内容】
[0006]为了解决上述技术问题，本发明提供一种治疗骨疾病的药物组合物及其注射剂和制法，该药物组合物对类风湿性关节炎、退行性骨关节炎、强直性脊柱炎、腰椎间盘突出、坐骨神经痛或痛风等骨疾病具有显著的疗效；同时通过对药物组合物制备方法的改进，能够将各成分的活性成分充分提取出来，间接地提高了药物组合物的疗效。
[0007]本发明具体技术方案如下:
[0008]本发明提供一种治疗骨疾病的药物组合物，该药物组合物主要由下列重量份的组分组成:
[0009]猪四肢骨提取液30-70 甜瓜子提取液15-25。
[0010]进一步的改进,药物组合物还包括重量份数为10-20份的混合提取液；该混合提取液由下列重量份的组分制成:
[0011]木棉花20-30 密蒙花5-10 佩兰30-50。
[0012]本发明在原有猪四肢骨提取液和甜瓜子提取液的基础上，增加了木棉花、密蒙花和佩兰三个组分，制备的药物组合物对类风湿性关节炎、退行性骨关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛、腰椎间盘突出等骨疾病效果显著提高；并且提高了对痛风的治疗效果，无毒副作用。
[0013]优选地，该药物组合物由下列重量份的组分制备而成:
[0014]猪四肢骨提取液50 甜瓜子提取液30
[0015]木棉花25 密蒙花7.5 佩兰40。
[0016]本发明另一方面提供了由治疗骨疾病的药物组合物和辅料组成的注射剂，该注射剂包括药物组合物、附加剂和注射用水。
[0017]优选地，药物组合物的重量份数为45-115份，注射用水重量份数为100-200份；附加剂包括重量份数为2.5-7.5份的缓冲剂、1-2.5份的pH调节剂、0.2份的枸橼酸钠和1_3份的甲壳糖；缓冲剂为磷酸-磷酸氢二钠，PH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠或醋酸钠。
[0018]本发明选择枸橼酸钠和甲壳糖的混合物，可有效防止注射剂变质，提供注射剂的稳定性。
[0019]进一步优选，附加剂还包括重量份数为0.5-1.5份的丙二醇硬脂酸酯和0.2份的麦芽糖醇。其中丙二醇硬脂酸酯和麦芽糖醇的混合可提高药物组合物的溶解性，使药物组合物的溶解更完全，充分发挥药物组合物的疗效，同时该混合物还起到抑制微生物生长的作用。
[0020]本发明另一方面还提供了药物组合物的制备方法，该方法步骤如下:
[0021]I)猪四肢骨提取液的制备:
[0022]1.1破碎:将原料猪四肢骨洗净，至无肉眼可见异物，破碎；
[0023]1.2提取:将破碎后的猪四肢骨投入提取罐，加入纯化水，热压提取两次，每次加入纯化水的量为原料重量的2倍，每次lh，控制压力为0.11-0.12MPa，温度为121。。_125°C，制得提取液；
[0024]1.3浓缩:将提取液通过物料泵打入沉降罐内，降温至20°C -30°C，静置，静置至出油，将去油后的提取液在单效浓缩器内浓缩，浓缩时真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa，温度控制在70°C -80°C ;浓缩至原料重量的60% _70%，制得浓缩液；
[0025]1.4酸沉:将浓缩液转移至搪瓷罐中，冷却至室温；用体积比为1:1的纯化水与36-38 %盐酸配置的酸溶液调pH值，边加酸溶液边搅拌，每次加完酸溶液在搪瓷罐内搅拌15分钟后，测量pH值；调pH值为2.0-3.0,再加热至100°C保温45分钟，冷却降温至0_5°C静置12h-24h，制得酸沉液；
[0026]1.5碱沉:酸沉液静置结束后，用300目滤布经不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，滤液打入搪瓷罐中，用20%氢氧化钠溶液调pH值，边加氢氧化钠溶液边搅拌，每次加完氢氧化钠溶液在搪瓷罐内搅拌15分钟后，测量pH值JMpH值至8.9-9.1，加热100°C保温45分钟，冷却降温，0-5°C静置12h-24h，制得碱沉液；
[0027]1.6醇沉:碱沉液静置结束后，用300目滤布经不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，过滤液全部打入搪瓷罐后搅拌15min，用体积比为1:1的纯化水与36-38%盐酸配置的酸溶液调PH至6.5-7.0，每次加完酸溶液需搅拌15min，测pH值；调完pH值的药液用单效浓缩器浓缩至原料量的25% -30%，浓缩时真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa,温度控制在70°C -80°C ;浓缩后药液转移至沉降罐中，冷却至60-70°C，按体积折算需要的乙醇量，单位为L，开启沉降罐的搅拌，加入95%乙醇，使醇含量达到70%，降温至0-5°C，静置12h-24h，制得醇沉液；加入乙醇量计算公式:
[0028]
【权利要求】
1.一种治疗骨疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物主要由下列重量份的组分组成: 猪四肢骨提取液30-70 甜瓜子提取液15-25。
2.如权利要求1所述的治疗骨疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括重量份数为10-20份的混合提取液；所述混合提取液由下列重量份的组分制成: 木棉花20-30 密蒙花5-10 佩兰30-50。
3.如权利要求2所述的治疗骨疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列重量份的组分制备而成: 猪四肢骨提取液50 甜瓜子提取液30 木棉花25 密蒙花7.5 佩兰40。
4.由权利要求1-3任一所述的治疗骨疾病的药物组合物和辅料组成的注射剂，其特征在于，所述注射剂包括药物组合物、附加剂和注射用水。
5.如权利要求4所述的注射剂，其特征在于，所述药物组合物的重量份数为45-115份，所述注射用水重量份数为100-200份；所述附加剂包括重量份数为2.5-7.5份的缓冲剂、1-2.5份的pH调节剂、0.2份的枸橼酸钠和1-3份的甲壳糖；所述缓冲剂为磷酸-磷酸氢二钠，所述PH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠或醋酸钠。
6.如权利要求5所述的注射剂，其特征在于，所述附加剂还包括重量份数为0.5-1.5份的丙二醇硬脂酸酯和0.2份的麦芽糖醇。
7.—种权利要求1所述的治疗骨疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下: I)猪四肢骨提取液的制备: 1.1破碎:将原料猪四肢骨洗净，至无肉眼可见异物，破碎； 1.2提取:将破碎后的猪四肢骨投入提取罐，加入纯化水，热压提取两次，每次加入纯化水的量为原料重量的2倍，每次lh，控制压力为0.11-0.12MPa，温度为121_125°C，制得提取液； 1.3浓缩:将提取液通过物料泵打入沉降罐内，降温至20°C -30°C，静置，静置至出油，将去油后的提取液在单效浓缩器内浓缩，浓缩时真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa，温度控制在70°C -80°C ;浓缩至原料重量的60% -70%，制得浓缩液； 1.4酸沉:将浓缩液转移至搪瓷罐中，冷却至室温；用体积比为1:1的纯化水与36-38 %盐酸配置的酸溶液调pH值，边加酸溶液边搅拌，每次加完酸溶液在搪瓷罐内搅拌15分钟后，测量pH值；调pH值为2.0-3.0,再加热至100°C保温45分钟，冷却降温至0_5°C静置12h-24h，制得酸沉液； 1.5碱沉:酸沉液静置结束后，用300目滤布经不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，滤液打入搪瓷罐中，用20%氢氧化钠溶液调pH值，边加氢氧化钠溶液边搅拌，每次加完氢氧化钠溶液在搪瓷罐内搅拌15分钟后，测量pH值；调pH值至8.9-9.1，加热100°C保温45分钟，冷却降温，0-5°C静置12h-24h，制得碱沉液； 1.6醇沉:碱沉液静置结束后，用300目滤布经不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，过滤液全部打入搪瓷罐后搅拌15min，用体积比为1:1的纯化水与36-38%盐酸配置的酸溶液调PH至6.5-7.0，每次加完酸溶液需搅拌15min，测pH值；调完pH值的药液用单效浓缩器浓缩至原料量的25% -30%，浓缩时真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa，温度控制在70V -800C ;浓缩后药液转移至沉降罐中，冷却至60-70°C，按体积折算需要的乙醇量，单位为L，开启沉降罐的搅拌，加入95%乙醇，使醇含量达到70%，降温至0-5°C，静置12h-24h，制得醇沉液；加入乙醇量计算公式:
1.7回收乙醇:醇沉液静置结束后，用300目滤布经不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa ;过滤后的药液转移至单效浓缩器内，常压回收乙醇，温度控制在60°C _70°C，回收乙醇至无醇味，当单效浓缩器收液桶出液口排出的液体常温下相对密度为1.0时，乙醇回收结束；药液重量控制在原料重量的24% ±2% ; .1.8超滤:将回收乙醇后的药液超滤，超滤条件:分子量1K超滤柱，用前用不高于40°C注射水冲洗PH值5.0-7.0，排出的水电导率达到≤1.3μ s/cm，用后每根柱子为Ikg的0.4%碱液封，工作压力不高于0.1Mpa，超滤结束后，用单效浓缩器浓缩，浓缩液控制在原料重量的20% -24%，将浓缩液混合均匀制得猪四肢骨提取液，-10°C以下冷冻存放； 2)甜瓜子提取液的制备: .2.1煎煮:将粉碎后的甜瓜子投入提取罐中，加入纯化水，煎煮三次，三次的加水量分别为甜瓜子重量的8倍、8倍、6倍，第一次煎煮lh，第二次、第三次分别煎煮50min ;将三次煎煮液合并，浓缩至甜瓜子量的1/3，浓缩时真空度控制在-0.05至-0.06Mpa，温度控制在700C -80°C，制得浓缩液； .2.2 一次醇沉:将浓缩液真空吸入沉降罐中，按体积折算需要的乙醇量,单位为L，开启搅拌桨，加入95%的乙醇，使药液的含醇量达到72% V/V ;所需乙醇全部加完继续搅拌20min,降温0-5°C静置48小时；一次醇沉加入乙醇量计算公式:
2.3 一次水沉:将一次醇沉液经两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，滤液转移至单效浓缩器，然后用常压、温度控制在60°C _70°C回收乙醇至无醇味，当单效浓缩器收液桶出液口排出的液体常温下相对密度为1.0时，乙醇回收结束，并浓缩至甜瓜子重量的1/6，计量浓缩液的体积，按1:1浓缩液加入纯化水，搅拌15分钟，微沸30min，将料液送入速冻库冷冻，冻实，制得一次水沉物料； .2.4 二次醇沉:将一次水沉物料缓化后，缓化时间控制在12-24小时，用两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢箱式板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，过滤时间控制在2-4h，滤液转移至单效浓缩器浓缩，将滤液浓缩至原体积的2/5，浓缩时真空度控制在-0.05至-0.06Mpa，温度控制在70°C -80°C ;将浓缩液转移至沉降罐中，按体积折算需要的乙醇量,单位为L，开启沉降罐的搅拌桨，加入95%的乙醇，使药液的含醇量达到86% V/V ;所需乙醇全部加完继续搅拌20min，开启冷盐水进出阀门，0-5°C静置48小时，制得二次醇沉液；二次醇沉加入乙醇量计算公式:
2.5 二次水沉:将二次醇沉液用两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢箱式板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa ;滤液转移至单效浓缩器，然后用常压、温度控制在60°C -70°C,回收乙醇至药液无醇味，当单效浓缩器收液桶出液口排出的液体常温下相对密度为1.0时，乙醇回收结束，并浓缩至甜瓜子的1/8，计量浓缩液的体积，加入等体积的注射用水，混合均匀后，将料液微沸30min，将料液送入速冻库冷冻，冻实，制得二次水沉液； . 2.6分装:将二次水沉液缓化后，缓化时间控制在12-24h，用两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢箱式板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，过滤时间控制在2-4小时，过滤后将过滤液搅拌20min，制得甜瓜子提取液； . 3)将猪四肢骨提取液和甜瓜子提取液，按5: 3的比例混合均匀，在配液罐内搅拌20min，加热100°C保温15min，冷却至室温，-20°C以下冻实48小时至60小时，制得骨瓜提取液； . 4)骨瓜提取液超滤、分装:将冻实的骨瓜提取液取出，室温缓化，超滤，分子量5K超滤柱，用前用不高于40°C注射用水冲洗PH值5.0-7.0，冲洗水电导率≤1.3μ s/cm，，工作压力不高于0.1Mpa,收集超滤液，将超滤液搅拌均匀在配液罐内搅拌20min，分装经0.5%氢氧化钠溶液处理的不锈钢桶中，检验合格后办理入库，制得药物组合物； 优选地，所述制备方法还包括制备混合提取液的方法，所述方法步骤如下:. 3.1煎煮:称取处方量的木棉花、密蒙花和佩兰三味药投入提取罐中，加入纯化水，浸泡1.5h ;然后加水煎煮三次，三次的加水量分别为三味药总重的10倍、8倍、5倍，第一次煎煮lh，第二次、第三次分别煎煮50min ;将三次煎煮液合并，制得煎煮液；. 3.2萃取:将煎煮液加入到萃取罐内，按1:1煎煮液量加入乙酸乙酯，萃取三次，分离出水层，浓缩，制得浓缩液； .3.3醇沉:将浓缩液真空吸入沉降罐中，按体积折算需要的乙醇量，单位为L，开启搅拌桨，加入95%的乙醇；所需乙醇全部加完继续搅拌20min，降温0_5°C静置48小时；醇沉加入乙醇量计算公式:
. 3.4水沉:将醇沉液经两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，滤液转移至单效浓缩器，然后用常压、温度控制在60°C _70°C回收乙醇至无醇味，并浓缩至三味药总重的1/6，计量浓缩液的体积，按1:1浓缩液加入纯化水，搅拌15分钟，用两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢箱式板框过滤，过滤后将过滤液搅拌20min，制得混合提取液。
8.—种权利要求6所述的注射剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: . 1)制备药物组合物； . 2)取注射用水，将缓冲剂溶于注射用水内，加入1/2量的药物组合物，搅拌均匀，再加入枸橼酸钠和甲壳糖，继续搅拌；再加入1/2量的药物组合物、丙二醇硬脂酸酯和麦芽糖醇，不断搅拌，使完全溶解； . 3)加入pH调节剂，搅拌20min； . 4)经0.22 μ m微孔滤膜过滤，121°C灭菌35min，制成注射剂。
9.如权利要求3所述的治疗骨疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在制备类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛或痛风的药物中的应用。
10.由权利要求1所述的治疗骨疾病的药物组合物和辅料组成的粉针剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: a.将骨瓜提取液在30-40°C进行缓化，得缓化后的骨瓜提取液； b.浓配:将缓化后的骨瓜提取液投入至浓配罐2中，预滤后用已经处理好的截流分子量为5000道尔顿进口膜片将注射用骨瓜提取液超滤至稀配罐2中；将称取好的右旋糖酐-40投入到浓配罐I内，加注射用水溶解，制成30%的溶液，加入溶液体积0.5%。的活性炭，加热至10(TC保温15分钟，小循环10分钟以上；将右旋糖酐-40溶液过滤脱碳后打入稀配iiS 2中； c.稀配:右旋糖酐-40溶液过滤完成之后，向稀配罐2补加注射用水，稀配的药液用10%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0?6.8 ; d.灌装:稀配液经0.22 μ m筒式除菌过滤器过滤至缓冲罐，交予灌装； e.冻干:冷冻控制:设定导热油温度为_45°C?_50°C，达到温度后持续120?240分钟； 后箱预冷:设定后箱温度为_50°C ； 预抽真空:设定干燥箱预抽真空度为0.15mbar ； f.升华干燥: a)设定干燥箱真空度为0.10?0.30mbar，导热油温度为_13°C，持续时间840分钟； b)设定干燥箱真空度为0.10?0.30mbar，导热油温度为_5°C，持续时间180分钟； c)设定干燥箱真空度为0.10?0.30mbar，导热油温度为0°C，持续时间180分钟； g.解析干燥: a)设定干燥箱真空度为0.10?0.30mbar，导热油温度为5°C，持续时间120分钟； b)设定干燥箱真空度为0.10?0.30mbar导热油温度为10°C，持续时间120分钟； c)设定干燥箱真空度为0.10?0.30mbar，导热油温度为20°C，持续时间120分钟；制得粉针剂。
【文档编号】A61K36/56GK104127473SQ201410370993
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日
【发明者】宋洋 申请人:哈尔滨圣泰生物制药有限公司