改性绿茶多酚和其用于治疗肝病的方法

改性绿茶多酚和其用于治疗肝病的方法
【专利摘要】提供治疗受试者肝病的方法，包括向所述受试者给予有效量的一种或多种改性绿茶多酚，从而相对于未经治疗的对照受试者减轻、减少、限制或预防肝病的一种或多种症状。在一个优选实施例中，所述一种或多种改性绿茶多酚以每千克体重400mg的剂量每周给予五次。在一些实施例中，所披露的方法进一步包括向所述受试者给予一种或多种附加药学活性剂。在一个实施例中，所述一种或多种附加药学活性剂是化学治疗剂。
【专利说明】改性绿茶多酚和其用于治疗肝病的方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及肿瘤学领域，并且具体来说涉及化学疗法和化学预防领域。

【背景技术】
[0002] 在美国，超过三千万人有肝病。在美国，例如肝硬化、脂肪性肝病和肝癌等慢性肝 病每年导致约31，000例死亡。
[0003] 肝脏的炎症、脂肪变性和纤维化可以由于长期酗酒而发生（酒精性脂肪性肝 病），或由遗传因素、生活方式因素所造成，例如饮食、传染性疾病、以及暴露于环境毒 素（例如二乙基亚硝胺（DEN))或被黄曲霉毒素污染的食物。酒精性和非酒精性脂肪 性肝病可以导致永久性肝损伤，因为在称为肝硬化的过程中，肝脏扩大并且肝细胞被非 功能性疤痕组织替换（益冈（Masuoka)等人《纽约科学院年鉴》（Ann NY Acad. Sci.)， 1281:106-122(2013))。肝硬化可以导致肝衰竭、肝癌和肝脏相关死亡。在美国，脂肪性肝 病是肝硬化的主要病因。
[0004] 肝细胞癌（HCC)也称为恶性肝细胞瘤，是原发性肝癌的最常见形式并 且占原发性恶性肝肿瘤的70 % -85 % (佩尔茨（Perz)等人，《肝脏病学杂志》 (J. H印atol. )，45:529-538 (2006))。HCC在发达国家中非常普遍并且是全世界第六大最常 见癌症和癌症死亡率的第二大主要病因（E1-萨拉杰（El-Serag)等人，《胃肠病学》(Gast roenterology)，2007, 132(7):2557-2576)〇
[0005] HCC在男性中比在女性中更常见并且在30岁与50岁之间最普遍（库马尔（Kumar) 等人，《疾病的病理基础》(Pathologic Basis of Disease)(第7版），桑德斯（Saunders), 第914页到第917页（2003))。据估计，HCC与全世界每年662, 000例死亡直接相关，这些死 亡当中约50%发生在中国，其中HCC是最致命的癌症之一。令人遗憾的是，HCC由于不存在 特异病征性症状而经常被诊断为晚期并且许多患者在首次诊断时具有不可治疗的HCC(博 世（Bosch)等人，《胃肠病学》，2004, 127 (5,增刊I) :S5-S16)。当前不存在针对HCC的普遍 有效的化学疗法并且手术切除是非硬化性患者的HCC的可选治疗方法（兰伯特（Lambert) 等人，《生物化学与生物物理学集刊》（Arch Biochem. Biophys. ),2010, 501 (1):65-72)。 然而，仅10% -20%的肝细胞癌可以完全以手术方式去除并且对于经历切除术的那些人来 说，在手术数年之内的复发率高达50%。如果癌症不能完全去除，那么所述疾病通常在3到 6个月内是致命的。考虑到HCC的有限治疗方法和极差的预后，已经强调预防性控制并且已 经将化学预防方法视为保护免遭癌症的最佳策略。
[0006] 流行病学证据表明，脂肪性肝病、肝硬化和HCC的发病率和死亡率在包括美国 等发达国家中逐渐增加（E1-萨拉杰等人，《胃肠病学》，132:2557-2576(2007))。这 种增加一直与2型糖尿病的流行率上升相关，2型糖尿病与肥胖症（阿尔特克鲁斯 (Altekruse)等人，《临床肿瘤学杂志》（J. Clin. Oncol·)，27:1485-1491(2009);博塞 蒂（Bosetti)等人，《肝脏病学》Ofepatology) ,48:137-145 (2008))，以及感染乙型肝 炎病毒（HBV)和丙型肝炎病毒（HCV)(杰马勒（Jemal)等人，《CA:临床医师癌症杂志》 (CA Cancer J.Clin.)，2011，61(2):69-90)相关。2型糖尿病患者的HCC风险比非糖 尿病患者的风险高约2. 5到7. 1(E1-萨拉杰等人，《临床肠胃病学与肝脏病学》（Clin. Gastroenterol. Hepatol·), 4:369-380(2006);哈桑（Hassan)等人，《癌症》（Cancer) (ACS) 116:1938-1946 (2010))。在美国，估计805,000-1. 4百万人正在忍受慢性乙型肝 炎感染（温鲍姆（Weinbaum)等人，MMWR，57:RR-8:2(2008))，并且估计2.7-3.9百万 人长期感染丙型肝炎（阿姆斯壮（Armstrong)等人，《内科学年鉴》（八1111.11^61·]!· Med. )，144:705-714 (2006))。从初始HCV感染发展HCC的已知潜伏期会需要二十到三十年 (E1-萨拉杰等人，《新英格兰医学杂志》（N. Engl. J. Med.) 340:745-750 (1999))。
[0007] 因此，本发明的目的是提供用于预防和治疗肝病的组合物和其使用方法。


【发明内容】

[0008] 已发现脂溶性茶多酚（LTP)预防并减轻肝病症状。LTP通过上调例如过氧化物还 原酶6 (P6)和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px)等抗氧化因子的表达和提高肝组织的总抗氧 化能力（T-AOC)来保护肝脏免遭氧化应激。
[0009] 本发明向受试者提供治疗肝病的方法，包括向所述受试者给予有效量的一种或多 种改性绿茶多酚，从而相对于未经治疗的对照受试者减轻、减少、限制或预防肝病的一种或 多种症状。在一个优选实施例中，所述一种或多种改性绿茶多酷以每千克体重400mg的剂 量每周给予五次。在一些实施例中，所披露方法进一步包括向所述受试者给予一种或多种 附加药学活性剂。在一个实施例中，所述一种或多种附加药学活性剂是化学治疗剂。
[0010] 可以通过所披露方法减轻、减少、限制或预防的肝病症状包括（但不限于）增加的 腹部肿块、疲劳、腹部疼痛、恶病质、黄疸、包括淋巴管阻塞及腹水积累的阻塞性综合症、贫 血、背痛以及其任何组合。肝病通常是肝癌、脂肪肝或肝硬化。在一个优选实施例中，肝病 是肝细胞癌（HCC)。在一些实施例中，受试者是无症状的。
[0011] 本发明还向有患肝病风险的受试者提供了预防性治疗肝病的方法，包括选择具有 增加的患肝病风险的受试者；并且向所述受试者给予有效量的一种或多种改性绿茶多酚， 从而相对于未经治疗的对照降低患肝病风险。与增加患肝病风险相关的因素通常包括遗传 性代谢病、肝硬化、感染乙型肝炎病毒、感染丙型肝炎病毒、酗酒、非酒精性脂肪性肝病、2型 糖尿病、肥胖症、肝细胞腺瘤、暴露于黄曲霉毒素、暴露于环境致癌物、娱乐性药物滥用、吸 烟或其任何组合。在一个优选实施例中，风险因素是感染丙型肝炎病毒。
[0012] 本发明还提供了药物组合物，其包括有效量的一种或多种用于相对于未经治疗的 对照受试者减轻、减少、限制或预防受试者肝病的一种或多种症状的改性绿茶多酚；一种或 多种附加药剂以及药学上可接受的赋形剂。一种或多种改性绿茶多酚通常以相当于每千克 体重约0. 001到IOOOmg的日剂量给予所述受试者。在一个优选实施例中，一种或多种改性 绿茶多酚以相当于约每千克体重400mg的剂量向所述受试者每周给予五次并且一种或多 种附加药剂是化疗药物。

【专利附图】

【附图说明】
[0013] 图1是实验性治疗方案的示意性图示。周数显示在顶部并且各组显示在最右边。 在整个三十周中的给药通过底纹显示在第1-4组中的每一者中。LTP为脂溶性茶多酚，DEN 为二乙基亚硝胺并且PB为苯巴比妥。
[0014] 图2A到图2D是分别来自以下各组动物的代表性组织学肝组织切片的四个显微照 片图像：第1组，正常对照（图2A);第2组，Omg/kg LTP (图2B);第3组，40mg/kg LTP (图 2C)以及第4组，400mg/kg LTP(图2D)。用苏木素和伊红（HE)对组织进行染色，并且在 400 X放大率下获取图像。
[0015] 图3A到图3D是分别来自以下各组动物的代表性组织学肝组织切片的四个显微照 片图像：第1组，正常对照（图3A);第2组，Omg/kg LTP (图3B);第3组，40mg/kg LTP (图 3C)以及第 4 组，400mg/kg LTP (图 3D)。用马森三色染色（Masson's trichrome stain)对 组织进行染色，并且在200X放大率下获取图像。
[0016] 图4A到图4D是针对谷胱甘肽-S转移酶蛋白（GST-P ;深色区）免疫染色的代表 性组织学肝组织切片的四个显微照片图像。各组织分别是从以下各组动物中获取的：第1 组，正常对照（图4A);第2组，Omg/kg LTP (图4B);第3组，40mg/kg LTP (图4C)以及第4 组，400mg/kg LTP (图4D)。在100X放大率下获取图像。
[0017] 图 4E 是显示组 Omg/kg LTP (第 2 组，图 4B)，40mg/kg LTP (第 3 组，图 4C)，400mg/ kg LTP (第4组，图4D)中织学肝组织切片上的GST-P阳性病灶的面积的直方图。图4F是 显示组 Omg/kg LTP (第 2 组，图 4B)，40mg/kg LTP (第 3 组，图 4C)，400mg/kg LTP (第 4 组， 图4D)中代表性组织学肝组织切片的GST-P阳性病灶的数量的直方图。通过单因素方差分 析确定显著性。数据为平均值土SE。*p〈0. 05对比Omg/kg组LTP。
[0018] 图5A到图是针对增殖细胞核抗原（PCNA)免疫染色的代表性组织学肝组织切 片的四个显微照片图像（病灶用箭头指出）。各组织分别是从以下各组动物中获取的：第1 组，正常对照（图5A);第2组，Omg/kg LTP (图5B);第3组，40mg/kg LTP (图5C)以及第4 组，400mg/kg LTP (图OT)。在400X放大率下获取图像。
[0019] 图6是显示每一组中组织学肝组织切片上的PCNA阳性病灶的数量的直方图。数 据为平均值土SE。*p〈0. 05对比正常对照组；#p〈0. 05对比DEN/PB组。
[0020] 图7A到图7D是针对8-羟基-2' -脱氧鸟苷（S-OHdG)(深色区）免疫染色的代表 性组织学肝组织切片的四个显微照片图像。各组织分别是从以下各组动物中获取的：第1 组，正常对照（图7A);第2组，Omg/kg LTP (图7B);第3组，40mg/kg LTP (图7C)以及第4 组，400mg/kg LTP (图7D)。在400X放大率下获取图像。
[0021] 图8是显示每一组中8-OHdG在组织学肝组织切片中的相对表达的直方图。数据 为平均值土SE。#p〈0. 05对比正常对照组；*p〈0. 05对比DEN/PB组。
[0022] 图9是在整个研宄时间（数周）中动物生长（体重）的线图。分别显示出在来自 以下各组的大鼠中DEN诱导肝癌发生期间LTP对体重增加的影响：第1组，正常对照（〇 ); 第 2 组，Omg/kg LTP ( β );第 3 组，40mg/kg LTP ()以及第 4 组，400mg/kg LTP ( A·)。通过 一般线性模型/重复测量来测定统计显著性。*，相比于〇mg/kg组，p〈0. 05。
[0023] 图10A到图10B是显示每一组中在DEN诱导肝癌发生期间响应于GTP和LTP的大 鼠肝组织的绝对（图10A)和相对（图10B)重量的直方图。通过ANOVA测定统计显著性。 *，相比于GTP Omg/kg组，ρ〈0· 05 ;#，相比于LTP Omg/kg组，ρ〈0· 05。数据为平均值土SE。
[0024] 图IlA到图IlB是在研宄结束时来自动物的代表性组织学肝组织切片的显微照片 图像的图。动物分别接受〇mg/kg、40mg/kg和400mg/kg GTP (上图）或LTP (下图），用苏木 素和伊红（HE)染色并且在400 X放大率下获取（图11A)，或从在8900 X放大率下的电子 显微镜获取（图11B)。
[0025] 图12A到图12B分别是显示在暴露于GTP/LTP之后在DEN诱导肝癌发生期间大鼠 肝脏中的总抗氧化能力（T-AOC，针对模型组标准化）（图12A)和谷胱甘肽过氧化物酶活性 (GSH-Px活性，针对模型组标准化）（图12B)的直方图。*，相比于GTP Omg/kg组，p〈0. 05 ; #，相比于LTP Omg/kg组，p〈0. 05。数据显示为平均值土SE。通过ANOVA测定统计显著性。
[0026] 图13A到图13B是在研宄结束时来自动物的代表性组织学肝组织切片的显微照片 图像的图。动物分别接受〇mg/kg、40mg/kg和400mg/kg GTP(上图）或LTP(下图），针对 Nrf2(图13A)或针对P6(图13B)免疫染色。在400X放大率下获取图像。图13C是显示 分别通过给予GTP或LTP，肝Nrf2阳性细胞（每1000个细胞）的百分比的直方图。数据为 平均值土 S. E. (η = 4, *，相比于GTP Omg/kg组，p〈0. 05)。图13D是显示分别通过给予GTP 或LTP，肝P6阳性细胞（每1000个细胞）的百分比的直方图。数据为平均值土S. E. (η = 4, #，相比于 LTP Omg/kg 组，ρ〈0· 05)。

【具体实施方式】
[0027] I.定义
[0028] 术语"LTP"是指脂溶性绿茶多酚，例如在式1中。
[0029] 术语"有效量"或"治疗有效量"意指足以提供待治疗疾病病况的治疗或以其它方 式提供所期望的药理和/或生理效应的剂量。精确剂量将根据各种因素变化，例如受试者 相关性变量（例如，年龄、免疫系统健康等）、疾病和待实现的治疗。
[0030] 术语"个体"、"受试者"和"患者"在本文中可互换地使用，并且是指哺乳动物，包 括（但不限于）人类、啮齿动物（例如小鼠和大鼠）以及其它实验动物。
[0031] 术语"治疗（treat) "、"治疗（treatment) "和"治疗（treating) "是指通过给予一 种或多种疗法（例如，一种或多种治疗剂，例如本发明化合物），减轻或改良疾病或病症的 进程、严重程度和/或持续时间，延迟疾病或病症的发作，或改良疾病或病症的一种或多种 症状（优选地，一种或多种可辩别的症状）。术语"治疗（treat) "、"治疗（treatment)"和 "治疗（treating) "还涵盖降低患疾病或病症的风险，并且延迟或抑制疾病或病症的复发。
[0032] 术语"增强"、"增加"、"刺激"、"促进"、"减少"、"抑制"或"减轻"是相对于对照使 用。对照在本领域中是已知的。举例来说，与不使用化合物处理的受试者或细胞中的反应 相比较，使用所述化合物处理的受试者或细胞中的反应增加。
[0033] 术语"药学上可接受的载体"或"药学上可接受的赋形剂"意指一种或多种经过联 邦监管机构或州政府批准或列举在美国药典或适用于动物、哺乳动物，并且更具体地说适 用于人类的其它公认药典中的载体成分。药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体， 例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些。当静脉给予本发明化合物时，水是优 选的媒介物。还可以使用生理盐水溶液和右旋糖水溶液以及甘油溶液作为液体媒介物，特 别是用于可注射溶液。
[0034] 术语"组合"是指使用一种以上治疗剂。术语"组合"的使用不限制向受试者给予 所述治疗剂的次序。
[0035] "定位信号"或"序列或结构域或配体"或"靶向信号或序列或结构域或配体"可互 换地使用并且是指引导分子到特定的细胞、组织、细胞器或胞内区的信号。所述信号可以是 多核苷酸、多肽或碳水化合物部分或可以是足以引导所附接的分子到所希望的位置的有机 或无机化合物。
[0036] II.治疗肝病的方法
[0037] 已发现改性脂溶性绿茶多酚（LTP)大大减轻了例如肝癌、脂肪肝和肝硬化等肝病 的症状。本发明向受试者提供治疗肝病的方法，包括向所述受试者给予有效量的一种或多 种改性绿茶多酚，从而相对于未经治疗的对照受试者减轻、减少、限制或预防肝病的一种或 多种症状。
[0038] LTP抵消了与例如肝癌、脂肪肝和肝硬化等肝病的开始和发展相关的氧化应激的 效应。LTP的抗氧化效应显著大于天然产生的绿茶多酚（GTP)的那些抗氧化效应。LTP抑 制用二乙基亚硝胺和苯巴比妥（DEN/PB)处理的大鼠肝脏的肝损伤。这种抑制与细胞增殖 减少、纤维化减少和DNA氧化损伤标记下调相关。
[0039] A. LTP的使用方法
[0040] 本发明提供使用LTP来治疗和预防肝病的方法。所述方法通常包括治疗受试者肝 病，包括向所述受试者给予有效量的一种或多种改性绿茶多酚，从而相对于未经治疗的对 照受试者减轻、减少、限制或预防肝病的一种或多种症状。肝脏疾病、病症或病况通常是氧 化应激的结果。肝脏疾病、病症或病况可以由氧化应激所造成，呈症状的次要表现形式，例 如炎症。肝脏疾病、病症或病况可以是自身引起的氧化应激并且可以导致肝癌的开始、发展 或进展。
[0041] 本文中所披露的使用方法通常包括用有效量的一种或多种LTP、或其衍生物、类似 物或前药或药学活性盐治疗受试者，从而预防、减轻或减少肝病的症状。在优选实施例中， 向有需要的受试者给予一种或多种LTP、或其衍生物、类似物或前药或药学活性盐。所述受 试者可以患有由氧化应激所引起或加剧的肝脏疾病、病症或病况。
[0042] 1.有效量
[0043] 如本文中所用的术语"有效量"或"治疗有效量"意指足以治疗、抑制或缓解待治疗 病症的一种或多种症状或以其它方式提供所希望的药理和/或生理效应的剂量。向受试者 给予的一种或多种LTP的量通常足以预防、减轻、减少或抑制肝病的症状。以下实例说明一 种或多种LTP以浓度依赖性方式抑制肝癌的进程（图1和图2)并且引起氧化应激反应蛋白 过氧化物还原酶6 (P6)和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px)的表达增加（图12B和13B)。因 此，在一些实施例中，一种或多种LTP或其衍生物、类似物或前药或盐可以减少或抑制氧化 应激；增加例如P6和GSH-Px等氧化应激反应元件的表达；减少或抑制例如羟基等自由基， 或其组合。在一些实施例中，一种或多种LTP或其衍生物、类似物或前药在肝病受试者中相 对于未经治疗的对照受试者改良肝细胞结构，减少肝细胞的脂肪变性，减少纤维化或其组 合。
[0044] 在优选实施例中，一种或多种LTP或衍生物、类似物或前药提高了受试者的总抗 氧化能力（TOAC)。如以下实例中所说明，相比于对照组，在DEN/PB诱导的HCC之后，LTP与 大鼠细胞上的TOAC具有正相关（图12A)。如上文所讨论，氧化应激反应元件P6和GSH-Px 的过度表达与减少肿瘤发展相关并且因此可以帮助预防和治疗肝癌。因此，在一些实施例 中，一种或多种LTP或其衍生物、类似物或前药可以预防、减轻或以其它方式减少肝癌的症 状。
[0045] 2.对照
[0046] -种或多种LTP的作用可以与对照进行对比。举例来说，在一些实施例中，将通 过用一种或多种LTP处理受到影响的药理学或生理学标记或路径中的一者或多者与未经 治疗的对照受试者中的相同药理学或生理学标记或路径进行对比。在优选实施例中，受试 者遭受与经治疗的受试者相同的疾病或病况。举例来说，用一种或多种LTP处理的受试者 可以与用已知用来预防、减轻或减少肝病症状的药剂处理的受试者进行对比。用已知用来 预防、减轻或减少肝病症状的其它药剂处理的细胞或受试者可以具有比用一种或多种LTP 或其衍生物、类似物或前药处理的细胞或受试者更大的氧化应激增加或更大的致瘤标记增 加。
[0047] 在优选实施例中，一种或多种LTP或其衍生物、类似物或前药可有效减轻、抑制或 延迟受试者肝脏疾病、病症或病况的一种或多种症状。可以使用所披露的组合物预防、减少 或治疗的肝脏疾病、病症或病况在下文中更详细地加以讨论。
[0048] -种或多种LTP或其衍生物、类似物或前药或药学活性盐可以经肠或肠胃外给 予。一种或多种LTP或其衍生物、类似物或前药或药学活性盐可以是包括药学上可接受的 载体的药物组合物的一部分。
[0049] 3.有疗效性给药
[0050] 取决于希望局部治疗抑或全身性治疗并且取决于有待治疗的区域，可以用多种方 式给予包括一种或多种LTP或其衍生物、类似物或前药或药学活性盐的药物组合物。关于 所有所披露的化合物，随着进一步研宄的进行，将呈现关于用于治疗不同患者的不同病况 的恰当剂量水平的信息，并且考虑受体的治疗背景、年龄和一般健康状况，普通技术人员将 能够确定恰当的剂量。所选择的剂量取决于所希望的治疗作用、给药途径和所希望的治 疗持续时间。一般来说，每天向哺乳动物给予每千克体重〇. OOlmg到IOOmg的剂量水平。 一般来说，关于静脉注射或输注，剂量可以更低。优选地，配制组合物以获得约ΙμΜ到约 1000 μ M的一种或多种LTP血清水平。
[0051] 在一些实施例中，向受试者给予所披露的方法和组合物用于有疗效性治疗肝脏病 况、疾病或病症。所述受试者通常已经诊断患有肝病。有疗效性治疗可以在肝病开始之后 的任何时间发生。在一个实施例中，有疗效性治疗可以在肝病症状开始之后发生。在另一 个实施例中，有疗效性给药可以在不存在症状的情况下鉴别疾病的病征和标记之后发生。
[0052] 在一些实施例中，向受试者给予所披露的方法和组合物用于预防性治疗病况、疾 病或病症。提供了治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，其中所述受试者尚未诊断患有疾 病或不具有疾病症状。在一个优选实施例中，所述受试者具有一种或多种与肝病的发展相 关的风险因素。
[0053] Β.有待治疗的疾病
[0054] 本文中所披露的方法和组合物的可取的提高总抗氧化能力（TAOC)可以用于治疗 或预防各种疾病和病症。本文中所披露的组合物和方法可以用于治疗增加的氧化应激在疾 病或病症中起致病作用的任何疾病或病症。
[0055] 1.肝病
[0056] 所披露的方法和组合物可以用于减轻、减少、预防或以其它方式限制肝脏疾病和 病症的开始、发展、进程、病征或症状。TOAC在预防肝脏疾病中的氧化应激方面是重要的。 因此，如果肝脏疾病或病症由氧化应激增加所造成或通过氧化应激增加而加剧，那么需要 通过LTPs促进氧化应激反应机制在肝脏中的局部产生。氧化应激可以由肝脏的炎症或接 近肝脏的组织的炎症所造成并且本文中所披露的方法可以用于治疗炎症和增加的氧化应 激在疾病或病症中起致病作用的肝脏疾病或病症。在一些实施例中，肝脏的炎症是由传染 物的存在所引起的。所述传染物通常是病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生虫。在其它实施 例中，肝脏的炎症是由毒素所引起的。所述毒素通常是酒精、二乙基亚硝胺（DEN)或黄曲霉 毒素。
[0057] LTPs可以局部或全身性地以有效量给予以增加局部或全身性氧化应激反应元件， 例如以便治疗或预防肝脏疾病。在一个优选实施例中，所述一种或多种改性绿茶多酚以每 千克体重400mg的剂量每周给予五次。可以通过LTPs治疗的例示性肝脏疾病和病症提供 在下文中。
[0058] a)肝癌
[0059] 所披露的方法和组合物可以用于减轻、减少、预防或以其它方式限制肝癌的开始、 发展、进程、病征或症状。在一些实施例中，有待治疗的肝癌是无症状的肝癌。在一些实施 例中，所述肝癌已经通过检测与肝癌的开始、发展或进程相关的诊断标记而被鉴别出。在其 它实施例中，使用发展肝癌的风险因素作为用于鉴别可以受益于用所披露的方法和组合物 预防性治疗的受试者的机制。
[0060] b.肝硬化
[0061] 所披露的方法和组合物可以用于减轻、减少、预防或以其它方式限制肝硬化的开 始、发展、进程、病征或症状。
[0062] 肝硬化是肝细胞被损伤并且被疤痕组织替换的疾病。造成肝硬化的因素包括（但 不限于）传染病、酗酒、娱乐性药物滥用和非脂肪性肝病。肝硬化与肝癌的发展相关。慢性 感染丙型肝炎病毒（HCV)已被确认会增加罹患HCC的风险。约20 %的HCV感染个体患有进 展到肝硬化的疾病，并且这些患者当中约40%在平均10-15年之后发展HCC。肝硬化也可 以通过感染乙型肝炎病毒（HBV)引起。
[0063] c.脂肪性肝病
[0064] 所披露的方法和组合物可以用于减轻、减少、预防或以其它方式限制脂肪性肝病 的开始、发展、进程、病征或症状。脂肪性肝病可以是酗酒的结果，在美国这是肝硬化的主要 病因。
[0065] 脂肪性肝病还可以是非酒精性脂肪性肝病。肝硬化可以由非酒精性脂肪性肝病引 起，这种情况是饮酒极少或不饮酒的人发展脂肪肝。非酒精性脂肪性肝病在肥胖的人中是 常见的。患有称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH)的这种疾病类型的人可能会继续发展肝硬 化。2型糖尿病已与增加患肝癌风险有所关联，尤其在还具有其它风险因素的患者中，例如 大量饮酒和/或慢性病毒肝炎。这种风险会增加，因为患有2型糖尿病的人倾向于超重或 肥胖，超重或肥胖又会引起肝脏问题。
[0066] 在一些实施例中，预防性地使用LTPs或其衍生物、类似物或前药或药学活性盐。 因此，可以在不存在肝病的症状或标记的情况下，每天给予LTPs以促进一般肝脏健康并且 预防肝病的发展。
[0067] 2.与氧化应激相关的其它疾病
[0068] 可以通过所披露的方法和组合物治疗的其它疾病和病症包括已知由氧化应激所 引起或以其它方式与氧化应激相关的疾病。
[0069] a)其它癌症
[0070] 在一些实施例中，可以通过所披露的方法和组合物治疗的疾病和病症是其它形式 的癌症。与氧化应激相关的其它形式的癌症包括（但不限于）胃癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、 膀胱癌、结肠直肠癌、子宫癌、卵巢癌、淋巴瘤以及皮肤癌。
[0071] C.肝病的标记
[0072] 在一些实施例中，使用发展肝病的风险因素作为用于鉴别可以受益于用所披露的 方法和组合物预防性治疗的受试者的机制。可以通过检测与肝病的开始、发展或进程相关 的诊断标记来鉴别肝病，如下所述。
[0073] 1.肝病的适应症和诊断标记
[0074] 肝病的病征或适应症可以包括（但不限于）肝组织的局部慢性炎症、肝组织的纤 维化、肝肿大、被肝细胞免疫逃避、肝细胞代谢失调、肝细胞脂肪变性和肝细胞的正常结构 损失、肝细胞持续的血管生成能力、肝组织自给自足生长信号、肝细胞对抗生长信号的不灵 敏性、被肝细胞细胞凋亡逃避、肝细胞的无限生殖潜力、肝细胞侵入其它组织并转移的能力 以及肝细胞之间的染色体异常。
[0075] 患有例如HCC等肝癌的患者在疾病早期通常是无症状的。由此，80 %患有HCC的 患者将诊断出晚期疾病。肝癌的病征和适应症的临床调查以及用于及早鉴别肝癌的诊断标 记的建立可以用于鉴别可以受益于所披露的方法和组合物的受试者。
[0076] 肝病的诊断标记可以包括（但不限于）CK-7、CK-19和⑶34分子在肝细胞祖细胞 表面的表达（德内兹（Durnez)等人，《肝脏病学》，49:138-151 (2006))、血清α-胎蛋白 (AFP)、凝集素结合的α-胎蛋白（AFP-L3)和脱-γ-羧基凝血酶原（DCP)、用超声波检查监 视、基于碳水化合物-凝集素的分析标记以及disialosyl半乳糖红细胞糖苷脂（DSGG)和 岩藻糖基单唾液酸-四己糖-神经节苷脂（岩藻糖基-GMl)的血清抗体（吴（Wu)等人， 《公共科学图书馆·综合》（PLoS ONE), 7: e39466 (2012))。
[0077] 2.肝病的风险因素
[0078] 所披露的方法和组合物可以预防性用于预防或减少肝病（包括肝癌）的发展的发 病率。有患肝病和肝癌风险的受试者可以受益于用所披露的方法和组合物预防性治疗。在 一些实施例中，相比于未经治疗的对照受试者，所披露的方法和组合物预防或减轻具有与 发展肝病相关的因素的受试者的肝病的发展。
[0079] a.肝脏炎症
[0080] 在一些实施例中，肝病的风险因素是肝脏炎症。患有肝脏炎症的人具有增加的肝 硬化和肝癌风险。大部分但不是所有的发展肝癌的人已经具有肝硬化的证据并且据估计肝 硬化存在于约90%的HCC病例中（奥田（Okuda)等人，《肝脏病学》，15:948-63(1992))。
[0081] b.肝炎病毒
[0082] 发展肝硬化和肝癌的一种风险因素是感染肝炎病毒。慢性感染丙型肝炎病毒 (HCV)已被确认会增加罹患HCC的风险。约20%的HCV感染个体患有进展到肝硬化的疾病， 并且这些患者当中约40%在平均10-15年之后发展HCC。肝硬化也可以通过感染乙型肝炎 病毒（HBV)引起。
[0083] c.遗传因素
[0084] 在一些实施例中，肝病的风险因素是受试者的遗传特征。与肝硬化和肝癌相关的 遗传因素可以是遗传性代谢病。与肝硬化和肝癌相关的遗传性代谢病包括（但不限于）血 色沉着病、糖原贮积病、酪氨酸血症、α 1-抗胰蛋白酶缺乏症、迟发性皮肤卟啉症、急性和慢 性肝性卟啉症（急性间歇性卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、遗传性粪卟啉症、混合型卟啉症）、 吉尔伯特氏综合征（Gilbert's syndrome)、血色沉着病、威尔逊病（Wilson disease)以及 I型酪氨酸血症。急性肝性卟啉症的活性和潜伏遗传载体两者均处于增加肝细胞癌风险下， 虽然相比那些具有典型症状的载体，潜伏遗传载体在比较晚的年龄发展癌症。
[0085] 虽然潜在的遗传运营商已经开发出癌症以后的年龄比那些典型症状
[0086] 应该监测患有急性肝性卟啉症的患者的肝细胞癌。
[0087] d. 2型糖尿病
[0088] 在一个实施例中，肝病的风险因素是2型糖尿病。2型糖尿病已与增加患肝癌风险 有所关联，通常在还具有其它风险因素的患者中，例如大量饮酒和/或慢性病毒肝炎。这种 风险会增加，因为患有2型糖尿病的人倾向于超重或肥胖，超重或肥胖又会引起肝脏问题。
[0089] e.肝病的其它风险因素
[0090] 在进一步实施例中，HCC的风险因素是获自以下清单的一种或多种因素，所述清 单包括肥胖症、肝细胞腺瘤、吸烟、暴露于例如二乙基亚硝胺（DEN)等环境毒素、食用含有 例如黄曲霉毒素等致癌物质的食物以及其它肝脏疾病和病况。在一个实施例中，HCC的风 险因素是肝脏的疾病或病况，包括（但不限于）胆管闭锁、婴儿胆汁淤积症、布-加综合 症（Budd-Chiari syndrome)、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性疾病（例如自身免疫性肝 炎）。
[0091] LTPs可以用于局部或全身性地增加氧化反应元件以便预防、减轻、限制或延迟肝 病或病症的症状。肝病的典型症状包括（但不限于）增加的腹部肿块、疲劳、腹痛、恶病质、 黄疸、包括淋巴管阻塞及腹水积累的阻塞性综合症、贫血以及背痛（孙（Sun)等人，《临床 肿瘤护理杂志》（Clin J. Oncol. Nurs. ),12:759-766 (2008))。
[0092] D.组合疗法
[0093] 本文中所披露的LTPs组合物可以与一种或多种附加治疗剂组合使用。术语"组合 (combination) "或"组合（combined) "用于指伴随性、同时或连续给予两种或两种以上药 剂。因此，可以伴随地（例如，以混合物形式）、单独但同时地（例如，通过单独的静脉内管 线进入同一受试者中）或依次地（例如，首次给予化合物或药剂中的一种，接着是第二种） 给予所述组合。可以向所述受试者局部或全身性地给予附加治疗剂，或将其涂布或并入到 装置上或装置中。
[0094] 附加药剂可以是用于通过靶向与有待治疗的疾病、病症或病况有关的第二分子路 径来增强LTPs或其衍生物、类似物或前药或药学活性盐的治疗作用的第二治疗剂。在一些 实施例中，一种或多种附加药剂是有待治疗的疾病、病症或病况的常规治疗剂。举例来说， 如果有待治疗的疾病是癌症，那么常规治疗剂可以是化学疗法。
[0095] 据相信，LTPs可以用于提高身体的总抗氧化能力。因此，在一些实施例中，以比单 独使用第二（常规）治疗剂时较低的剂量或比单独使用第二（常规）治疗剂持续时间较短 使用第二（常规）治疗剂。举例来说，如果LTP与化学治疗剂以组合形式给予靶向癌细胞， 那么化学治疗剂可以比在没有LTP或其衍生物、类似物或前药或药学活性盐的情况下给予 化学治疗剂时较低的剂量或持续时间较短使用。
[0096] 1.化学治疗剂
[0097] 附加治疗剂也可以包括常规癌症治疗剂，例如化学治疗剂、细胞因子、趋化因子和 放射疗法。大部分化学治疗药物可以分成：烷基化剂、抗代谢物、蒽环霉素、植物生物碱、拓 扑异构酶抑制剂以及其它抗肿瘤剂。所有这些药物以一些方式影响细胞分裂或DNA合成和 功能。附加治疗剂包括单克隆抗体和新酪氨酸激酶抑制剂，例如甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate) (GLEEVEC?或GUVEC?)，其直接靶向某些类型癌症（慢性骨髓性白血病、 胃肠道间质瘤）中的分子异常。
[0098] 在一个优选实施例中，附加治疗剂是化学治疗剂。代表性化学治疗剂包括（但 不限于）索拉非尼（sorafenib)、埃罗替尼盐酸（erlotinib hydrochloride)、顺钼 (cisplatin)、西妥昔单抗（cetuximab)、舒尼替尼（sunitinib)、贝伐单抗（bevacizumab)、 卡钼（carboplatin)、奥沙利钼（oxaliplatin)、二氯甲基二乙胺（mechlorethamine)、环磷 酰胺（cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、长春新碱（vincristine)、长春 喊（vinblastine)、长春瑞滨（vinorelbine)、长春地辛（vindesine)、紫杉醇（taxol)和其 衍生物、伊立替康（irinotecan)、拓扑替康（topotecan)、安卩丫啶（amsacrine)、依托泊苷 (etoposide)、磷酸依托泊苷（etoposide phosphate)、替尼泊苷（teniposide)、表鬼白毒素 (epipodophyllotoxin)、曲妥珠单抗（trastuzumab)和利妥昔单抗（rituximab)以及其组 合。
[0099] 2.用于治疗感染的药物 [0100] a)用于治疗病毒感染的药物
[0101] 在一些实施例中，附加治疗剂是治疗病毒感染的药剂。例示性抗病毒药物包 括阿昔洛韦（Acyclovir)、阿德福韦（Adefovir)、金刚焼胺（Amantadine)、安普那韦 (Amprenavir)、安普利近（Ampligen)、阿比朵尔（Arbidol)、阿扎那韦（Atazanavir)、 阿托伐他汀I丐（Atripla)、巴拉弗（Balavir)、波普瑞韦尔特（Boceprevirertet)、 西多福韦（Cidofovir)、可比韦（Combivir)、地瑞那韦（Darunavir)、地拉韦啶 (Delavirdine)、地达诺新（Didanosine)、多可沙诺（Docosanol)、依度尿苷（Edoxudine)、 依法韦仑（Efavirenz)、恩曲他滨（Emtricitabine)、恩夫韦地（Enfuvirtide)、恩 替卡韦（Entecavir)、泛昔洛韦（Famciclovir)、福米韦生（Fomivirsen)、夫沙那韦 (Fosamprenavir)、麟甲酸（Foscarnet)、麟乙酸盐（Fosfonet)、更昔洛韦（Ganciclovir)、 伊巴他滨（Ibacitabine)、异丙肌苷（Imunovir)、碘苷（Idoxuridine)、咪喹莫特 (Imiquimod)、萌地那韦（Indinavir)、肌苷（Inosine)、拉米夫定（Lamivudine)、洛匹那 韦（Lopinavir)、洛韦胺（Loviride)、马拉维若（Maraviroc)、吗卩林脒狐（Moroxydine)、 美替沙腙（Methisazone)、奈非那韦（Nelfinavir)、奈韦拉平（Nevirapine)、多吉 美（Nexavir)、奥司他韦（Oseltamivir)、聚乙二醇化干扰素 a -2a (Peginterferon alfa_2a)、喷昔洛韦（Penciclovir)、帕拉米韦（Peramivir)、普可那利（Pleconaril)、鬼 白毒素（Podophyllotoxin)、雷特格韦（Raltegravir)、病毒挫（Ribavirin)、金刚乙胺 (Rimantadine)、利托那韦（Ritonavir)、普拉咪定（Pyramidine)、沙奎那韦（Saquinavir)、 司他夫定（Stavudine)、茶树油、特拉匹伟（Telaprevir)、替诺福韦（Tenofovir)、替诺福韦 醋（Tenofovir disoproxil)、替拉那韦（Tipranavir)、曲氟尿苷（Trifluridine)、三协唯 (Trizivir)、曲金刚胺（Tromantadine)、特鲁瓦达（Truvada)、伐昔洛韦（Valaciclovir)、 结页更昔洛韦（Valganciclovir)、维克利诺（Vicriviroc)、阿糖腺苷（Vidarabine)、韦 拉咪定（Viramidine)、扎西他滨（Zalcitabine)、扎那米韦（Zanamivir)以及齐多夫定 (Zidovudine)〇
[0102] b)用于治疗细菌感染的药物
[0103] 在一些实施例中，附加治疗剂是治疗细菌感染的药剂，例如抗生素。例示 性抗生素包括以下各组的成员：四环素（Tetracycline)、磺酰胺（Sulfonamide)、 喹诺酮（Quinolone)、青霉素组合（Penicillin combination)、青霉素、卩惡挫烧 酮（Oxazolidonone)、硝基呋喃（Nitrofuran)、单菌霉素（Monobactam)、大环内 醋（Macrolide)、林可酰胺（Lincosamide)、头孢菌素（Cephalosporin)、碳青霉稀 (Carbapenem)、祥霉素（Ansamycin)以及氨基糖苷（Aminoglycoside)。
[0104] c)用于治疗真菌感染的药物
[0105] 在一些实施例中，附加治疗剂是治疗真菌感染的药剂。例示性抗真菌药物包括唑 类药物，其抑制麦角固醇生物合成并且是临床上最普遍被采用的抗真菌剂；和棘白菌素，其 抑制β (1，3)_葡聚糖合成并且是近几十年来进入临床的唯一一类现代抗真菌剂。（考恩 (Cowen)等人，《美国国家科学院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)，106:2813-23 (2009))。
[0106] 代表性抗真菌药物包括（但不限于）克霉挫（Clotrimazole)、泊沙 康挫（Posaconazole)、拉夫康挫（Ravuconazole)、益康挫（Econazole)、酬康 挫（Ketoconazole)、伏立康挫（Voriconazole)、氣康挫（Fluconazole)、伊曲康挫 (Itraconazole)、戊挫醇（Tebuconazole)以及丙环挫（Propiconazole)。在另一个实施例 中，附加治疗剂是棘白菌素。代表性棘白菌素包括（但不限于）纽莫康定（pneumocandin)、 棘白菌素 B (Echinocandin B)、西洛芬净（Cilofungin)、卡泊芬净（Caspofungin)、米 卡芬净（Micafungin) (FK463)以及阿尼芬净（Anidulafungin) (VER-002，V-棘白菌素， LY303366)〇
[0107] 3.其它活性剂
[0108] 可以单独或与LTP组合使用的其它活性剂包括（但不限于）维生素补充剂、刺激 食欲的药物、帮助食物移动通过肠道的药物、营养补充剂、抗焦虑药、抗抑郁药、抗凝血剂、 凝血因子、止吐药、止泻药、抗炎剂、抑制免疫系统的药物、类固醇（例如皮质类固醇或模拟 孕酮的药物）、ω-3脂肪酸补充剂、二十碳五烯酸补充剂、抗炎剂、合成代谢剂、精神刺激 剂、选择性雄激素受体调节剂、抗抑郁药、抗焦虑药以及镇痛剂。
[0109] III.用于治疗肝病的组合物
[0110] 已发现LTP保护肝脏免遭由暴露于毒素所引起的损伤并且可以逆转毒素诱导的 肝病效应。在用于发展肝癌的大鼠模型中，LTP减少纤维化并促使DNA氧化损伤标记下调。 LTP通过提高经DEN/PB处理的大鼠肝脏中的总抗氧化能力（TAOC)向肝细胞施加大幅减 少损伤的显著抗氧化效应。因此，本发明提供了包括有效量的一种或多种改性绿茶多酚和 药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述绿茶多酚用于相对于未经治疗的对照受试者减 轻、减少、限制或预防受试者的肝病症状。在优选实施例中，一种或多种改性绿茶多酚的量 相当于每千克受试者体重约400mg。
[0111] A.绿茶多酚
[0112] 1.天然产生的茶多酚
[0113] 绿茶多酚（GTP)是来源于可以具有有用的生物特性的干燥茶叶的天然产生的 植物产品。GTP由于其抗氧化活性已经显示出在预防人类癌症方面的巨大前景（略韦特 (Llovet)等人，《柳叶刀》（Lancet)，2003, 362 (9399) : 1907-1917)。这种类型的化合物可 以潜在地用作各种产品（包括膳食油）中的天然抗氧化食品添加剂。GTP是一种生物活性 多酚混合物，主要包含（-)_表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG)、（-)-表没食子儿茶素 (EGC)、（-)-表儿茶素-3-没食子酸酯（ECG)以及（-)-表儿茶素（EC)，其中EGCG是最丰富 的组分（毕莎耶（Bishayee),《癌症治疗综述》（Cancer Treat Rev) ,2010, 36(1): 43-53)。 GTP提取物和其生物活性化合物（包括EGCG、ECG、EGC和EC)已经显示在体外和体内均具 有抗氧化剂、抗癌剂、抗炎剂特性。
[0114] 然而，由于GTP的物理和化学特征，其难以在油脂系统中被吸收和使用。由于限制 吸收和高代谢速率GTP的血浆浓度通常小于10 μM。在癌症预防研宄中，接收茶制剂的动物 中EGCG的血液水平一般低于0. 5 μ Μ，其远低于体外使用浓度（毕克（Bickers)等人，《皮 肤病学》（Dermatol. )，2000, 27(11) :691-695)。此外，由于茶多酚的特殊结构，GTP不稳定 并且易氧化。已经有报导显示过量GTP诱导器官毒性（三原（Mihara)等人，《分析生物化 学》（Anal. Biochem. )，1978, 86 (1) : 271-278 ;埃里克松（Eriksson)等人，《环境与健康展 望》（Environ. Health Perspect) ,1983, 49 (171-174);吉恩（Jin)等人，《放射学》（Radio logy)，2010, 254(1):129-137)。
[0115] 2.脂溶性茶多酚
[0116] 由于其有限的生物可用性，天然GTP在体内使用时不能贡献已经在体外 观察到的许多有益效应，包括抗氧化、抗癌、抗肥胖、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病性、 抗病毒、抗细菌、抗真菌效应，以及神经保护活性（毕克等人，《皮肤病学杂志》（J Dermatol) ,2000, 27 (11) :691-695;米勒（Miller)等人，《临床营养学实践》（Nutr. Clin. Pract. )，2012, 27(5) :599-612 ;斯塔戈斯（Stagos)等人，《食品与化学品毒理学》（Food Chem. Toxicol. )，2012, 50(6) :2155-2170 ;杨（Yang)等人，《癌症流行病学：生物标记与预 防》（Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. )，1998, 7(4) :351-354 ;李（Lee)等人，《癌症流 行病学：生物标记与预防》，2002, 11 (IOPt 1) : 1025-1032 ;杨（Yang)等人，《药理学研宄》 (Pharmacol. Res. )，2011，64(2) : 113-122)。为了解决不良的吸收和生物可用性的问题，已 经通过使用酰化反应（例如方案1中所描绘）的方法对GTP进行化学改性，其中脂溶性通 过用所选择的长链脂肪酸酯化而大幅增加。
[0117] 改性GTP已知统称为亲脂性茶多酚（LTP)(式I) ITP具有比GTP更好的亲脂性，以 及更高的体内细胞吸收，这有助于更好地使用茶多酚的有益效应。脂溶性茶多酚（LTP)可 以溶解于油和许多疏水性溶剂中。可以稳定这些LTP的生物活性，并且显著提高其生物可 用性（穆赫塔尔（Mukhtar)等人，《美国临床营养学杂志》(Am J Clin. Nutr. )，2000, 71 (6 增刊）：1698S-1702S ;讨论1703S-1694S ;杨等人，《药理学和毒理学年鉴》（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.), 2002, 42 (25-54))〇
[0118] 溶解性是物质（溶质）在液体中溶解以形成均匀溶液的倾向的一种量度。如本文 中所用的"脂溶性"是指在标准温度和压力下测量的在疏水性液体中的饱和浓度。改性绿 茶多酚可以具有在蓖麻油中测量的大于lg/l〇〇ml的脂溶性，例如lg/100ml到100g/100ml、 5g/100ml 到 100g/100ml 或 5g/100ml 到 50g/100ml。
[0119] 由于LTP的增强体内细胞吸收，LTP的抗氧化功效可以不同于GTP。已经报导 了当比较抗流感病毒活性时，EGCG-棕榈酸酯的有效性是EGCG的24倍（金姆（Kim) 等人，《美国生理学杂志：肺细胞和分子生理学》仏111.1?1^8丨〇1丄111^〇611皿〇1· Physiol. )，2003, 285(2) :L363-369)。据推测，LTP 口服具有更高的生物可用性。
[0120] 当前正在进行确定脂溶性茶多酚的作用机制的研宄。虽然LTP进入人体内的传 递途径仍不清楚，据推测是经由乳糜微粒途径。如果是这样的话，那么LTP将仅与脂蛋白 粒子相关，这显著降低了与血清蛋白结合的可能性，但在被肝细胞内化之前提高了在例如 LDL等脂蛋白中的水平（哈利韦尔（Halliwell)等人，《英国药理学杂志》（Br J. Pharmac 〇1.) ,2004, 142(2) :231-255)。当前数据证明LTP相比于GTP抗癌益处大。

【权利要求】
1. 一种或多种脂溶性绿茶多酚在制备药物中的应用，所述药物用于治疗受试者的肝 病，从而相对于未经治疗的对照受试者减轻、减少、限制或抑制肝病的一种或多种症状。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述肝病选自由以下组成的清单包括：肝癌、脂肪 肝和肝硬化。
3. 根据权利要求1所述的应用，其中所述肝病是肝癌。
4. 根据权利要求1所述的应用，其中所述肝癌选自由以下组成的清单包括：所述肝脏 的肝细胞癌（HCC)、胆管癌、血管内皮瘤、间充质组织肿瘤、肉瘤、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、血 管癌以及淋巴瘤。
5. 根据权利要求4所述的应用，其中所述肝癌是肝细胞癌（HCC)。
6. 根据权利要求1所述的应用，其中肝病的一种或多种症状获自由以下组成的清单包 括：增加的腹部肿块、疲劳、腹痛、恶病质、黄疸、包括淋巴管阻塞及腹水积累的阻塞性综合 症、贫血、背痛以及其任何组合。
7. 根据权利要求1所述的应用，其进一步包含向所述受试者给予一种或多种附加药学 活性剂。
8. 根据权利要求7所述的应用，其中所述一种或多种药学活性剂是化学治疗剂。
9. 根据权利要求8所述的应用，其中所述一种或多种化学治疗剂获自由以下组成 的清单包括：索拉非尼（sorafenib)、埃罗替尼盐酸（erlotinibhydrochloride)、顺钼 (cisplatin)、西妥昔单抗（cetuximab)、舒尼替尼（sunitinib)、贝伐单抗（bevacizumab)、 卡钼（carboplatin)、奥沙利钼（oxaliplatin)、二氯甲基二乙胺（mechlorethamine)、环磷 酰胺（cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、长春新碱（vincristine)、长春 喊（vinblastine)、长春瑞滨（vinorelbine)、长春地辛（vindesine)、紫杉醇（taxol)和其 衍生物、伊立替康（irinotecan)、拓扑替康（topotecan)、安卩丫啶（amsacrine)、依托泊苷 (etoposide)、磷酸依托泊苷（etoposidephosphate)、替尼泊苷（teniposide)、表鬼白毒素 (epipodophyllotoxin)、曲妥珠单抗（trastuzumab)和利妥昔单抗（rituximab)以及其组 合。
10. 根据权利要求1所述的应用，其中所述受试者是无症状的。
11. 根据权利要求1所述的应用，其中所述一种或多种脂溶性绿茶多酚以每千克体重 400mg的剂量每周给予五次。
12. -种或多种脂溶性绿茶多酚在制备药物中的应用，所述药物用于预防性治疗有患 肝病风险的受试者的肝病，从而相对于未经治疗的对照降低所述患肝病风险。
13. 根据权利要求12所述的应用，其中所述具有增加患肝病风险的受试者具有获自由 以下组成的清单的风险因素中的一者或多者，所述清单包括：遗传性代谢病、肝硬化、感染 乙型肝炎病毒、感染丙型肝炎病毒、酗酒、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、肥胖症、肝细胞 腺瘤、暴露于黄曲霉毒素、暴露于环境致癌物、娱乐性药物滥用、吸烟或其任何组合。
14. 根据权利要求13所述的应用，其中一种风险因素是感染丙型肝炎病毒。
15. -种药物组合物，其包含 a) 相当于约每千克体重400mg的量的一种或多种脂溶性绿茶多酚；和 b) 药学上可接受的赋形剂。
16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种附加药剂。
17. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中一种或多种附加药剂是化学治疗剂。
18. 根据权利要求17所述的药物组合物，其中一种或多种化学治疗剂获自由以下组成 的清单包括：索拉非尼、埃罗替尼盐酸、顺铂、西妥昔单抗、舒尼替尼、贝伐单抗卡铂、奥沙利 铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、紫杉 醇和其衍生物、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、表鬼臼毒 素、曲妥珠单抗和利妥昔单抗以及其组合。
【文档编号】A61P31/20GK104510840SQ201410416061
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年8月21日 优先权日:2013年8月21日
【发明者】徐德 申请人:乔治亚摄政研究学院有限公司