一种盐酸伐昔洛韦片剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于抗病毒的盐酸伐昔洛韦片剂，该制剂含有缬氨酸与药学上可接受的辅料。与现有技术相比，本发明制备的盐酸伐昔洛韦片剂，最大程度的限制了伐昔洛韦的水解，生产工艺简单。
【专利说明】一种盐酸伐昔洛韦片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体而言，涉及一种抗病毒药物制剂，尤其涉及一种盐 酸伐昔洛韦片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔 洛韦，其抗病毒作用为母体阿昔洛韦的作用所致，阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱 氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，作 为病毒DNA复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA聚合酶，从而抑制了病毒DNA 合成，显示抗病毒效力。本品对单纯性疱疹病毒I型和II型及水痘带状疱疹病毒有很高 的疗效，对哺乳动物宿主细胞毒性很低。盐酸伐昔洛韦口服生物利用度高，故体内抗病毒 活性优于阿昔洛韦，对单纯疱疹病毒I型和II型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42. 91 %和 30. 13%。
[0003] 但是，盐酸伐昔洛韦在贮存过程中，容易降解生成阿昔洛韦，现有技术中未见提及 如何解决该问题。
[0004] CN1513454 A公开了一种盐酸伐昔洛韦分散片及其制备方法。该技术仅仅制备了 一种分散片，只是缩短了崩解时间，并未提及如何提高盐酸伐昔洛韦的稳定性。
[0005] CN103462918 A公开了一种用于抗病毒的盐酸伐昔洛韦片剂，该制剂中含有碳酸 氢钠，作为泡腾剂使用，以使药物快速溶出。但加入碱性物质，更不利于酸性的盐酸伐昔洛 韦的稳定。
【发明内容】
[0006] 鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种稳定的盐酸伐昔洛韦片剂。发明人考虑 到盐酸伐昔洛韦内酯水解生成阿昔洛韦，因此最主要的是抑制内酯键水解。主要从两个方 面考虑，一是最大限度减少片剂中水分含量；二是引入其它稳定剂。
[0007] 发明人考虑到减少水分含量，必然会对生产工艺、环境以及贮存条件要求苛刻，造 成生产成本高，因此主要从第二个方面考虑。在此基础上，发明人进行了大量试验，但均难 以很好的抑制盐酸伐昔洛韦的水解。意外的，发明人发现，在盐酸伐昔洛韦片剂中加入了缬 氨酸，能取得了意想不到的效果，不但药物稳定性提高，而且药物溶出迅速。
[0008] 其中，所述的缬氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸之一，化学名称为2-氨基-3-甲 基丁酸，属于支链氨基酸，也是人体必需的8种氨基酸和生糖氨基酸，它与其他两种高浓度 氨基酸（异亮氨酸和亮氨酸）一起工作促进身体正常生长，修复组织，调节血糖，并提供需 要的能量。它还帮助从肝脏清除多余的氮（潜在的毒素），并将身体需要的氮运输到各个部 位。
[0009] 缬氨酸是一种人类必需氨基酸，这意味着身体本身不能生产，必须通过膳食来源 获得补充。它的天然食物来源包括谷物、奶制品、香菇、蘑菇、花生、大豆蛋白和肉类。无过 量使用的毒副作用报道。又缬氨酸与盐酸伐昔洛韦无化学反应，所以采用缬氨酸作为稳定 剂少量加入倒盐酸伐昔洛韦制剂中，更无毒副作用。
[0010] 具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
[0011] 本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦片剂，片剂中含有缬氨酸与药学上可接受的辅 料。
[0012] 所述的盐酸伐昔洛韦片剂，盐酸伐昔洛韦与缬氨酸的重量比为1:0. 05-0. 15。
[0013] 优选的，重量比为1:0. 1。
[0014] 所述的盐酸伐昔洛韦片剂，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
[0015] 所述的盐酸伐昔洛韦片剂，填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的 一种或多种。
[0016] 所述的盐酸伐昔洛韦片剂，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟 丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
[0017] 所述的盐酸伐昔洛韦片剂，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多 种。
[0018] 所述的盐酸伐昔洛韦片剂，由如下方法制备：
[0019] 盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、填充剂、崩解剂过筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液 适量，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与润滑剂混合均匀，压片。
[0020] 与现有技术相比，本发明制备的盐酸伐昔洛韦片剂，最大程度的限制了伐昔洛韦 的水解，生产工艺简单。
【具体实施方式】
[0021] 以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目 的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和 修饰也包含在本发明范围之内。
[0022] 实施例1
[0023] 盐酸伐昔洛韦 300g 缬氨酸 15g 微晶纤维素 40g 羧甲基淀粉钠 6g 纯水 适量 硬脂酸镁 4g
[0024] 制备工艺：
[0025] 盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，处方量称取，混合 均匀，加入水溶液适量，制粒，60°C干燥，干颗粒过20目筛，然后与硬脂酸镁混合均匀，压 片。
[0026] 实施例2
[0027] 盐酸伐昔洛韦 300g 缬氨酸 45g 乳糖 30g 羧甲基淀粉钠 6g 纯水 适量 硬脂酸镁 4g 二氧化硅 4g
[0028] 制备工艺：
[0029] 盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、乳糖、羧甲基淀粉钠过120目筛，处方量称取，混合均匀， 加入水溶液适量，制粒，65°C干燥，干颗粒过18目筛，然后与硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀， 压片。
[0030] 实施例3
[0031] 盐酸伐昔洛韦 300g 缬氨酸 30g 乳糖 30g
[0032] 交联聚维酮 8g 纯水 适量 硬脂酸镁 4g
[0033] 制备工艺：
[0034] 盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、乳糖、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，力口 入水溶液适量，制粒，60°C干燥，干颗粒过18目筛，然后与硬脂酸镁、混合均匀，压片。
[0035] 对比实施例1
[0036] 盐酸伐昔洛韦 300g 乳糖 30g 交联聚维酮 8g 纯水 适量 硬脂酸镁 4g
[0037] 制备工艺：
[0038] 盐酸伐昔洛韦、乳糖、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液 适量，制粒，60°C干燥，干颗粒过18目筛，然后与硬脂酸镁、混合均匀，压片。
[0039] 对比实施例2
[0040] 盐酸伐昔洛韦 300g 梓檬酸 30g 乳糖 30g 交联聚维酮 8g 纯水 适量 硬脂酸镁 4g
[0041] 制备工艺：
[0042] 盐酸伐昔洛韦、柠檬酸、乳糖、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，力口 入水溶液适量，制粒，60°C干燥，干颗粒过18目筛，然后与硬脂酸镁、混合均匀，压片。
[0043] 实施例4盐酸伐昔洛韦片剂含量及有关物质测定
[0044] 1.含量测定。照髙效液相色谱法（附录V D)测定，色谱条件与系统适用性试验用 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水（10 :90)为流动相；检测波长为254nm，取盐酸 伐昔洛韦对照品溶液5ml，加人鸟嘌呤与其他有关物质项下的鸟嘌呤对照品贮备液lml，摇 匀，取20 μ 1注人液相色谱仪，记录色谱图，盐酸伐昔洛韦峰与鸟嘌呤峰的分离度应符合要 求。
[0045] 测定法：分别取实施例1-3及对比实施例1-3制备的盐酸伐昔洛韦片约50mg，精 密称定，置50ml量瓶中，加0. 4%氢氧化钠溶液5ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量 取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μ 1，注人液相色谱仪，记录色 谱图；另取盐酸伐昔洛韦对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
[0046] 2.有关物质测定。精密称取含量测定项下细粉适量，加0.01m〇l/L磷酸二氢钾溶 液（用磷酸调节pH至3.0)使盐酸伐昔洛韦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为 供试品溶液。阿昔洛韦不得过0.5%。
[0047] 3.溶出度。照溶出度测定法第一法，以水900ml为溶出介质，转速每分钟50转， 依法操作，经15min，取溶液10ml，滤过，精密量取适量，用磷酸盐缓冲液（pH7.0)定量稀释 制成每lml中约含16 μ g的溶液，照紫外分光光度法，在252nm的波长处测定吸光度；另取 盐酸伐昔洛韦对照品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液（PH7. 0)定量稀释制成每lml中约含 16 μ g的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量85%，应符合规定。
[0048] 加速条件：40°C，75% RH加速时间：6个月
[0049] 表有关物质及含量测定
[0050]
【权利要求】
1. 一种盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，片剂中含有缬氨酸与药学上可接受的辅料。
2. 如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，盐酸伐昔洛韦与缬氨酸的重 量比为 1:0. 05-0. 15。
3. 如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，盐酸伐昔洛韦与缬氨酸的重 量比为1 :〇. 1。
4. 如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充 齐U、崩解剂和润滑剂。
5. 如权利要求4所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，填充剂为预胶化淀粉、微晶纤 维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
6. 如权利要求4所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，崩解剂为交联聚维酮、交联羧 甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
7. 如权利要求4所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、 二氧化硅中的一种或多种。
8. 如权利要求1-7任一权利要求所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，由如下方法 制备：将盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、填充剂、崩解剂过筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液适 量，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与润滑剂混合均匀，压片。
【文档编号】A61K31/522GK104188928SQ201410473085
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年9月17日 优先权日:2014年9月17日
【发明者】赵志全, 郝贵周, 赵星星, 范锋 申请人:山东新时代药业有限公司