盐酸伐昔洛韦的结晶形式的制作方法

专利名称：盐酸伐昔洛韦的结晶形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗病毒化合物盐酸伐昔洛韦(valacyclovirhydrochloride)的新型结晶形式以及获得它们的方法。
背景技术：
伐昔洛韦(valacyclovir)是无环鸟苷的L-缬氨酰酯前药。无环鸟苷是发现具有抗病毒活性的天然核苷的无环类似物。无环鸟苷被广泛地用于治疗和预防人类的病毒感染，特别是疱疹类病毒。参见Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics1193-1198(第9版，1996)。
无环鸟苷是在侧链上缺乏3′羟基的无环鸟嘌呤核苷类似物。无环鸟苷的化学名称是6H-嘌呤-6-酮，2-氨基-1，9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]。(CAS注册号为59277-89-3)。无环鸟苷钠盐目前是以ZOVIRAX上市。无环鸟苷的化学结构如式I所示。
式I伐昔洛韦的名称是1-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。(CAS注册号为124832-26-4)。伐昔洛韦目前以VALTREX上市。伐昔洛韦的化学结构如式II所示。
式II对于口服给药，给伐昔洛韦比给无环鸟苷有利，这是因为在对动物和人类口服给药之后，无环鸟苷从胃肠道吸收差。比较而言，伐昔洛韦在口服给药后快速从从胃肠道吸收。而且，伐昔洛韦在对健康成人口服给药之后，快速而事实上彻底地转化为无环鸟苷。伐昔洛韦的转化被认为是经酶促水解的第一遍肠和肝新陈代谢而导致。
无环鸟苷通过阻止病毒DNA的合成而杀死病毒。由于无环鸟苷是侧链上缺乏3′羟基的鸟苷类似物，因此它引起病毒DNA复制过程中DNA链终止。在病毒感染的细胞中，无环鸟苷通过病毒酶，胸苷激酶转化为一磷酸衍生物(无环鸟苷-MP)。然后，无环鸟苷-MP通过细胞酶磷酸化为二磷酸和三磷酸类似物。在病毒DNA复制过程中，激活的无环鸟苷进入引物链造成链终止，这是因为没有3′羟基，DNA链无法延伸。由于未感染的细胞缺乏病毒酶胸苷激酶，因此无环鸟苷选择性地只在被编码合适激酶的病毒感染的细胞中被激活。
美国专利4,199,574公开了使用无环鸟苷治疗病毒感染。
美国专利4,957,924(“924专利”)公开了嘌呤核苷无环鸟苷的氨基酸酯、其药学上可接受的盐和它们在治疗疱疹病毒感染中的用途。也公开了药物制剂以及制备这些化合物的方法。伐昔洛韦及其盐，包括盐酸盐，在公开的化合物之中。
‘924专利进一步公开了通过使用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)作为偶联剂，在二甲基甲酰胺(DMF)中缩合CBZ-缬氨酸和无环鸟苷制备伐昔洛韦的方法。
美国专利6,107,302在此被引入作为参考，其公开了盐酸伐昔洛韦的无水结晶形式和制备方法。
药学上有用的化合物，包括水合物和溶剂合物的新型结晶形式的发现给改进药物产品的性能特征提供了机会。这扩大了物质的所有组成成分，使得制剂科学家能够有效地设计，例如具有靶释放性能曲线或其它期望特性的药物的药物剂型。当由于有用化合物的新型结晶形式的发现，该所有组成成分被扩大时，显然是有利的。关于多晶型物以及多晶型物的药物应用的综述，参见G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm.Sci.，58，911(1969)；以及J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，在此引入所有这些文献作为参考。
结晶形式的药学上有用的盐酸化物的固态物性可以通过控制获得固态形式盐酸盐的条件而改变。固态物性包括，例如磨细固体的流动性。流动性影响物质在加工成药物产品过程中被操作的难易性。当粉状化合物的颗粒互相不容易流过时，制剂科学家在开发片状或胶囊制剂中必须考虑这样的事实可能有必要使用助流剂，例如胶态二氧化硅、滑石、淀粉或三代磷酸钙。
药物化合物的另一个重要的固态性质是其在含水流体中的溶解速率。在患者胃液中有效成分的溶解速率具有治疗重要性，因为它给口服给药有效成分能够达到患者血流的速度强加了一个上限。溶解速度也是在制备糖浆剂、酏剂以及其它液体药剂时要考虑的事情。化合物的固态形式也可能影响其压缩性和它的储藏稳定性方面的性能。
这些实际的物理特性受到单位晶胞中分子的构象和取向的影响，构象和取向决定了物质的特定结晶形式。该结晶形式可以引起不同于无定形物质或其它结晶形式的热学行为。热学行为在实验室中通过下述技术测量，例如毛细管熔点法、热重分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)，并可用于相互间区分一些结晶形式。具体的结晶形式也可产生不同的光谱性质，这些光谱性质可以通过粉末X射线结晶学、固态13C NMR谱和红外光谱检测。
附图简述

图1显示形式I的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线衍射图。
图2显示形式I的盐酸伐昔洛韦的代表性DTG差示热分析图。
图3显示形式II的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线衍射图。
图4显示形式II的盐酸伐昔洛韦的代表性DTG差示热分析图。
图5显示形式IV的盐酸伐昔洛韦的代表性DTG差示热分析图。
图6显示，当盐酸伐昔洛韦在控制湿度的小室(cell)中被温育一周，产生形式IV的盐酸伐昔洛韦时所获得的代表性X射线衍射图，其中温育的相对湿度为100％。
图7显示形式V的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线衍射图。
图8显示形式V的盐酸伐昔洛韦的代表性差热分析图和热重差示热分析图。
图9显示形式VI的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线衍射图。
图10显示形式VII的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线衍射图。
发明概述一方面，本发明涉及结晶形式I、II、IV、V、VI和VII的盐酸伐昔洛韦，以及这些形式中的两种或多种的混和物。
另一方面，本发明涉及制造形式I、II、III、IV、V、VI和VII及其混合物的方法。本发明也涉及含有盐酸伐昔洛韦的药物组合物，其中盐酸伐昔洛韦的结晶形式为I、II、IV、V、VI和VII以及由这些形式中的两种或多种组成的混合物。
一方面，本发明涉及形式I的盐酸伐昔洛韦，其特征在于X射线衍射峰(反射)的2θ在大约3.7、8.6、10.6、10.9、16.5、24.0和27.2±0.2度。
一方面，本发明涉及形式I的盐酸伐昔洛韦，其特征在于X射线衍射峰(反射)的2θ在大约3.7、8.6、10.6、10.9、16.5、24.0和27.2±0.2度，并且进一步的特征在于X射线衍射峰(反射)的2θ在大约9.5、13.3、20.1、21.4和26.7度。
另一方面，本发明也涉及基本具有图1所示X射线粉末衍射图的形式I的盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明也涉及形式I的盐酸伐昔洛韦，其进一步的特征是具有大约6％到大约9％的失重，用热重分析法，在约25℃至约140℃的温度范围内测得。该水含量对应于倍半水合物中水的化学计量，并与Karl-Fisher法测量的水含量一致。
本发明也涉及包括形式I盐酸伐昔洛韦的药物组合物。
另一方面，本发明也涉及形式II的盐酸伐昔洛韦。
本发明也涉及形式II的盐酸伐昔洛韦，特征是X射线衍射峰(反射)的2θ在大约6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2度。
另一发明，本发明也涉及形式II的盐酸伐昔洛韦，其特征在于X射线衍射峰(反射)的2θ在大约6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2度，并且进一步的特征是另外的X射线衍射峰(反射)的2θ在大约9.2、15.6和26.3±0.2度。
本发明也涉及形式II的盐酸伐昔洛韦，其进一步的特征是具有约211℃的吸热峰，通过差热分析测定。
本发明也涉及具有基本具有如图3所示的X射线衍射图的形式II盐酸伐昔洛韦。
本发明也涉及包括形式II盐酸伐昔洛韦的药物组合物。
另一方面，本发明涉及形式IV的盐酸伐昔洛韦。
仍然在另一方面，本发明涉及形式IV的盐酸伐昔洛韦，其特征在于X射线衍射峰的2θ在大约3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2度。
仍然在另一方面，本发明涉及形式IV的盐酸伐昔洛韦，其特征在于X射线衍射峰的2θ在大约3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2度，并且进一步的特征是X射线衍射峰(反射)的2θ在大约7.2、8.7、9.5、13.3、16.5、23.5和24.0度。
另一方面，本发明涉及形式IV的盐酸伐昔洛韦，其进一步的特征在于另外的X射线衍射反射的2θ在大约7.2°、8.6°、9.5°、13.3°、15.2°、27.3°和28.1°±0.2°。
本发明也涉及具有基本如图6所示的X射线粉末衍射图的形式IV盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明涉及形式IV的盐酸伐昔洛韦，其进一步的特征是具有约9％至约11％的失重，用热重分析法，在约25℃至约170℃的温度范围内测定。该LOD值对应于Karl-Fisher法测量的水的化学计量。
本发明也涉及包括形式IV盐酸伐昔洛韦的药物组合物。
另一方面，本发明涉及形式V的盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明也涉及具有基本如图12所示的X射线粉末衍射图的形式V盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明涉及形式V的盐酸伐昔洛韦，其具有的X射线反射(峰)在大约6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°2θ。
另一方面，本发明涉及形式V的盐酸伐昔洛韦，其具有的其它X射线反射(峰)在大约3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°2θ。
另一方面，本发明涉及形式V的盐酸伐昔洛韦，其进一步的特征是具有约5％至约7％的失重，用热重分析法，在约25℃至约130℃的温度范围内测定。
另一发明，本发明涉及形式V的盐酸伐昔洛韦，其进一步的特征在于约95℃的宽吸热峰和约180℃的尖吸热峰，如差示热重分析所显示。
本发明也涉及包括形式V盐酸伐昔洛韦的药物组合物。
仍然在另一方面，本发明涉及结晶形式VI的盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明涉及形式VI的盐酸伐昔洛韦，其特征是X射线衍射峰(反射)在大约6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°2θ。
另一方面，本发明涉及形式VI的盐酸伐昔洛韦，其特征是基本如图14所示的X射线粉末衍射图。
本发明也涉及包括形式VI的盐酸伐昔洛韦的药物组合物。
另一方面，本发明涉及结晶形式VII的盐酸伐昔洛韦。
仍然在另一方面，本发明涉及形式VII的盐酸伐昔洛韦，其特征是X射线衍射图具有的峰(反射)在大约3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°2θ。
仍然在另一方面，本发明涉及形式VII的盐酸伐昔洛韦，其特征是基本如图15所示的X射线粉末衍射图。
本发明也涉及包括形式VII的盐酸伐昔洛韦的药物组合物。
另一方面，本发明也涉及制备盐酸伐昔洛韦形式I的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦在淤浆溶剂中悬浮为淤浆，其中淤浆溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、二烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氢呋喃。
另一方面，本发明也涉及制备盐酸伐昔洛韦形式I的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦在淤浆溶剂中悬浮为淤浆，其中淤浆溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、二烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氢呋喃；从淤浆中分离形式I的盐酸伐昔洛韦；以及在约20℃至约70℃的温度下干燥伐昔洛韦形式I。
另一方面，本发明涉及制造形式II的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤在选自异丙醇、1-丁醇或乙醇的淤浆溶剂中，在环境温度下，淤浆化盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明涉及制造形式II的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤在甲苯中淤浆化盐酸伐昔洛韦，和任选地，从淤浆中分离形式II的盐酸伐昔洛韦以及优选在约60℃的温度下干燥盐酸伐昔洛韦形式II。任选地，干燥在低于约500mmHg和约50℃的温度下进行。
在另一方面，本发明涉及制造形式II盐酸伐昔洛韦的回流淤浆方法，包括下列步骤在选自乙腈、丁酮、乙酸乙酯、丙酮和甲苯的淤浆溶剂中淤浆化伐昔洛韦；加热淤浆，以便回流；回流形成的混合物以及从混合物中分离形式II的盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明涉及制备形式II的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤在甲苯中淤浆化盐酸伐昔洛韦；加热淤浆，以便回流；将甲醇加入淤浆；回流形成的混合物以及从混合物中分离形式II的盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明涉及制造形式III盐酸伐昔洛韦的方法，包括在用下述温育溶剂中至少一种的蒸气饱和的气氛中温育盐酸伐昔洛韦的步骤异丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲醇和水。盐酸伐昔洛韦在温育溶剂中可以是固体形式或溶液形式。
另一方面，本发明涉及制造形式IV的伐昔洛韦的方法，包括下列步骤在具有约100％相对湿度的气氛中温育盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明涉及制造形式V的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将在水中的盐酸伐昔洛韦溶液与低级脂肪醇混合。
另一方面，本发明涉及制造形式V的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将在水中的盐酸伐昔洛韦溶液与异丙醇混合。
另一方面，本发明涉及制造形式VI的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦在第一溶剂中的溶液与第二溶剂混合，形成悬浮液，其中第一溶剂包括水和脂肪一元羧酸，第二溶剂包括能与水混溶的酮，特别是丙酮。
另一方面，本发明涉及制造形式VI的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦在第一溶剂中的溶液与第二溶剂混合，其中第一溶剂包括体积百分比约30％至约60％的水，剩余为脂肪一元羧酸，第二溶剂包括能与水混溶的酮，其量是第一溶剂体积的约2至约5倍。
另一方面，本发明涉及制造形式VI的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤过滤在第一溶剂中的盐酸伐昔洛韦溶液，第一溶剂包括水和脂肪一元羧酸；然后将溶液与第二溶剂混合，形成悬浮液，第二溶剂包括能与水混溶的酮，优选为丙酮；和任选地，在低于约-10℃的温度下搅拌悬浮液以及从悬浮液中分离形式VI的盐酸伐昔洛韦。
另一方面，本发明涉及制造形式VII的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将在基本是水的第一溶剂中的盐酸伐昔洛韦溶液与第二溶剂混合，形成悬浮液，其中第二溶剂包括能与水混溶的酮，优选为丙酮；和任选地进一步包括下列步骤在低于10℃的温度下搅拌悬浮液以及从悬浮液中分离形式VII的盐酸伐昔洛韦。制造形式I盐酸伐昔洛韦的方法包括在约110℃至约130℃的温度下加热盐酸伐昔洛韦大约2小时的步骤。
另一方面，本发明涉及制造形式I盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦溶解在溶剂中，并在减压下蒸发溶液。优选地，溶剂是具有4个或更少碳原子的极性有机溶剂。最优选地，溶剂是醇，优选为甲醇。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括形式I、II、IV、V、VI或VII的盐酸伐昔洛韦中任一种。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括形式I、II、IV、V、VI或VII的盐酸伐昔洛韦中两种或多种的任何混合物。
在进一步的方面，本发明涉及盐酸伐昔洛韦水合物。优选地，水合物形式具有约6％至约10％的水含量(以重量计)。最优选地，水合物形式具有约8％至约10％的水含量。水合物可以是形式I。
仍然在进一步的方面，本发明也涉及制造具有约6％至约10％水含量的盐酸伐昔洛韦水合物的方法，包括下列步骤将粗伐昔洛韦与水混合；将混合物悬浮在异丙醇中；以及分离结晶的盐酸伐昔洛韦水合物。
发明详述本发明提供新型结晶形式I、II、IV、V、VI和VII以及这些形式中两种或多种的混合形式的盐酸伐昔洛韦。本发明也提供制备结晶形式I、II、III、IV、V、VI和VII以及这些形式中两种或多种的混合形式的盐酸伐昔洛韦的方法。
本领域的普通技术人员会理解，当用于指盐酸伐昔洛韦时，术语“水合物(hydrate)”描述具有大约6-10％w/w水含量的结晶物质，其不是一水合物。
本发明进一步涉及用本发明的任何方法以及本领域普通技术人员已知的其它方法制备的这些结晶形式的盐酸伐昔洛韦的固态物性。
如这里所使用，除非本文另外要求，术语“盐酸伐昔洛韦”包括盐酸伐昔洛韦的无水形式、水合物、溶剂合物以及所有结晶形式(多晶型物以及假多晶型物)。如这里使用，术语多晶型物用于宽泛地包括多晶型物以及假多晶型物，即包括水合物和溶剂合物的所有结晶形式。
本领域普通技术人员会理解，当用于指盐酸伐昔洛韦时，术语“水合物(hydrate)”描述具有大约6-10％w/w水含量的结晶物质，其不是一水合物。
如这里所使用，关于所测量的数量，术语“大约”意指，技术人员所预期的所测数量的变化，该技术人员进行这种测量并训练了与所使用的测量对象和测量设备精度相称的细心水平。
如这里所用，术语“悬浮(suspending)”描述搅动(即搅拌)在溶剂中的许多颗粒。
在本说明书中，环境温度或室温是大约20℃到大约25℃，高温指大约38℃以上，以及冷的温度指大约-10℃以下。
所有的粉末X射线衍射图用本领域已知的方法获得，采用ScintagX′TRT X射线衍射仪，其装备有热电冷却的固态Si(Li)检测器，扫描速度为3°min-1。扫描范围是2-40°的2θ。采用λ＝1.5418°的铜辐射。如这里所用，术语X射线衍射“峰”指用X射线粉末衍射仪测定的X射线衍射“反射”。“湿”样品(即样品未被干燥)以其本来状态分析。干样品在分析前被轻轻磨细。
这里的差热分析(“DTA”)和热重分析(“TGA”)曲线通过本领域已知的方法获得，采用DTG Shimadzu model DTG-50(联合TGA和DTA)。样品重量为大约9到大约13mg。样品被扫描到大约300℃，升温速率为10℃/min。样品室用流速为20ml/min的氮气吹扫。采用敞开的标准氧化铝坩埚。
热重分析(TGA)是对物质的热致失重的测量。热重分析(TGA)是本领域熟知的热分析技术，其检测和测量作为温度函数的、与样品的质量损失如水合水的损失有关的事项。
DTA表示差热分析，一种本领域熟知的技术，其检测和测量在样品发生的热事件，例如相变，在这些事件中，热不是被吸收(吸热)就是被释放(放热)。
Karl Fisher分析，是本领域熟知的，也用于测量样品中水的含量。
术语“水含量”指基于下述方法测得的水含量干燥损失法(Losson Drying法(“LOD”法))，如在U.S.Pharmacopeia Form，Vol.24，No.1，p.5438(Jan-Feb 1998)中所描述的；测定水含量的KarlFisher分析法或者热重分析法(TGA)。术语“当量的水”意指摩尔当量的水。这里提到的所有百分比都是重量百分比，除非另外指明。
本领域普通技术人员也会理解，当用于指盐酸伐昔洛韦时，术语“无水的”描述基本不含水的盐酸伐昔洛韦。本领域普通技术人员会理解，当用于指盐酸伐昔洛韦时，术语“水合物”描述水含量大约6-10％w/w的结晶物质。
当用于描述纯度时，百分比指面积百分比，其用高压液相色谱(HPLC)测得，这是本领域普通技术人员熟知的方法，并按下述方程进行计算％杂质i＝100×(峰i下的面积)/(所有峰的3面积)。
在一个实施方式中，本发明提供形式I的盐酸伐昔洛韦(“形式I”)。
形式I的盐酸伐昔洛韦的特征在于X射线衍射峰(反射)的2θ在大约3.7、8.6、10.6、10.9、13.3、16.5、24.0和27.2±0.2度。图1显示形式I的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线粉末衍射图。
形式I的盐酸伐昔洛韦的特征也在于用上述DTG-50测得的热曲线，其提供了TGA和DTA差示热分析图，如图2所示。DTA差示热分析图显示低于125的宽的吸热。失重曲线也显示在此温度范围内的失重步骤，测得的干燥损失法数值为约6％至约9％(重量百分比)。该LOD值对应于盐酸伐昔洛韦倍半水合物中水的化学计量，并与Karl-Fisher法测量的水含量一致。
在另一个实施方式中，本发明提供形式II的盐酸伐昔洛韦(“形式II”)。
形式II的盐酸伐昔洛韦的特征在于X射线衍射峰(反射)的2θ在大约6.6、11.5、17.3、19.0、21.5、26.3、27.4和28.0±0.2度。图3显示形式II的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线粉末衍射图。
形式II的盐酸伐昔洛韦也用差热分析(DTA)表征，如图4所示，其显示在211有一个吸热峰，随后有一个放热峰。
形式III的盐酸伐昔洛韦(“形式III”)是盐酸伐昔洛韦的现有技术无水形式，在美国专利6,107,302中公开。
在一个实施方式中，本发明提供制备形式III的盐酸伐昔洛韦的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供形式IV的盐酸伐昔洛韦(“形式IV”)。
形式IV的盐酸伐昔洛韦的特征在于X射线衍射峰(反射)的2θ在大约3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2度。图6显示形式IV的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线衍射图。
形式IV的盐酸伐昔洛韦进一步用热分析表征，采用上述DTG-50，其提供了TGA和DTA差示热分析图，如图5所示。DTA差示热分析图显示在大约45℃和100℃的两个宽吸热峰。失重曲线显示在升至约130℃的温度范围内的两步失重步骤。在此温度范围内的干燥损失法(LOD)数值为约9.7％。这对应于盐酸伐昔洛韦二水合物中水的化学计量，并与Karl-Fisher法测量的水含量一致。
形式IV可以包括更高含量的溶剂，可高达约15％。
在又一个实施方式中，本发明提供形式V的盐酸伐昔洛韦。
形式V的盐酸伐昔洛韦的特征在于X射线反射(峰)的2θ在大约6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°。
本发明的形式V的盐酸伐昔洛韦，其进一步的特征在于其它X射线反射(峰)2θ在大约3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°。图12显示形式V的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线粉末衍射图。
形式V的盐酸伐昔洛韦可进一步通过DTA和TGA测量表征，如图13所示。本发明的形式V盐酸伐昔洛韦的DTA差示热分析图显示在约95℃的宽吸热峰和在约180℃的尖吸热峰。失重曲线(TGA)显示，在约25℃至约130℃的温度范围内，失重为约5％至约7％。
在另一个实施方式中，本发明提供形式VI的盐酸伐昔洛韦(“形式VI”)。
形式VI的盐酸伐昔洛韦的特征在于X射线反射(峰)的2θ在大约6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°。图14显示形式VI的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线粉末衍射图。
在另一个实施方式中，本发明提供形式VII的盐酸伐昔洛韦(“形式VII”)。
形式VII的盐酸伐昔洛韦的特征在于X射线反射(峰)在大约3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°±0.2°2θ。图15显示形式VII的盐酸伐昔洛韦的代表性X射线粉末衍射图。
在另一个实施方式中，本发明提供盐酸伐昔洛韦水合物。优选地，水合物形式具有约6％至约10％(以重量计)的水含量。最优选地，水合物形式具有约8％至约10％(以重量计)的水含量。水合物可以是形式I。
本发明的新型结晶形式(多晶型物和假多晶型物)的盐酸伐昔洛韦可以通过下述方法中任何一种或多种制备，每一种方法都代表本发明的实施方式。在具体实施方式
中使用的三种方法是(1)淤浆法，也被称为研磨法(trituration method)；(2)蒸气温育法(vaporincubation method)；和(3)沉淀法。也提供制造形式I盐酸伐昔洛韦的热和蒸发的方法。
在
具体实施例方式
中，本发明结晶形式的盐酸伐昔洛韦可以通过淤浆法制备，包括下列步骤将一定量盐酸伐昔洛韦在淤浆溶剂中悬浮或“淤浆化”，优选借助机械搅拌。
通过淤浆法形成多晶型物的过程的实例在实施例1到21中提供。淤浆溶剂的量可以对每克盐酸伐昔洛韦而言在约5mL至约15mL之间改变，优选为约8mL至约12mL，最优选为约10mL。将淤浆搅拌足够的时间，以得到期望的转变。搅拌可以通过本领域普通技术人员已知的任何方法提供，例如通过将磁力搅拌器或螺旋桨式搅拌器插入溶液中。惊奇地发现，当用磁力搅拌器而不是螺旋浆促进搅拌时，用淤浆法形成多晶型物更有效。
在搅拌过程中，转变的程度可以控制，通过例如，移去等份的淤浆、分离固体以及通过例如X射线衍射分析固体的晶形。
形成的结晶形式的盐酸伐昔洛韦可以通过本领域已知的任何方法从淤浆中分离。例如，可以采用过滤(重力或抽吸)或离心，仅举这两种方法。
如果需要，或者如果要求制造特定的多晶型物，可将从淤浆中分离的产品在大气压下进行干燥，或在减压下进行干燥。
在一个实施方式中，本发明的晶形可以用蒸气温育法制造。在蒸气温育法中，将盐酸伐昔洛韦暴露在用温育溶剂的蒸气饱和或近饱和的气氛中。盐酸伐昔洛韦可以以固体颗粒的形式被暴露，优选以薄层形式，以使暴露给温育溶剂蒸气的表面最大化，或者可以以其溶液暴露在温育溶剂中。蒸气温育可以如下进行将一定量固体形式的盐酸伐昔洛韦放置在细口容器中或在密闭容器中的溶剂气氛下温育盐酸伐昔洛韦。
优选地，将样品温育约7天至约32天的时间。当温育溶剂是水时，可以用盐或盐溶液调节温育室的湿度，如硫酸钾、硝酸锌、乙酸钾、硫酸铵，正如本领域所知的。
如果需要，或者如果要求制造特定的多晶型物，可将温育法的产品在大气压下进行干燥，或在减压下进行干燥。
通过温育法制造结晶形式盐酸伐昔洛韦的过程的实例在实施例22到27中提供。
在又一个实施方式中，本发明的晶形可以用沉淀法制造，包括下列步骤用机械搅拌，将第一溶剂中的盐酸伐昔洛韦溶液与第二溶剂混合，形成悬浮液。优选地，盐酸伐昔洛韦实际上在第二溶剂中不溶。
通过沉淀法制造结晶形式盐酸伐昔洛韦的过程的实例在实施例28到32中提供。
第一溶剂中盐酸伐昔洛韦的浓度可以是约30％至约65％。第二溶剂与溶液的体积比可以是约3∶1至约15∶1，相对于第一溶剂中溶液体积而言。
机械搅拌可以用本领域已知的任何方法提供，例如磁力搅拌器或桨式、螺旋桨式或汽轮式搅拌器，只举这几例。技术人员会知道，根据使用容器的体积和几何形状以及溶液和悬浮液的粘度，不排除其它因素，选择搅拌方式。
在优选的结合沉淀法的实施方式中，该方法包括在低于约-10℃下搅拌悬浮液大约2到大约24小时的步骤。
形成的晶体形式的盐酸伐昔洛韦可以通过本领域已知的任何方法从悬浮液中分离。例如，可以采用过滤(重力或抽吸)或离心，仅举这两种。分离之后，可将形成的晶体形式的盐酸伐昔洛韦在大气压下进行干燥，或在减压(真空)下进行干燥，这两种方法都是本领域已知的。
本领域技术人员会理解，其它方法也可用于产生此处公开的结晶形式。
在一个实施方式中，本发明提供制造形式I的盐酸伐昔洛韦的热方法，包括下列步骤加热盐酸伐昔洛韦大约1到大约3小时，优选大约2小时，加热温度为大约30℃到大约60℃，优选大约40℃。优选地，物质在真空下被干燥。这样获得的产品根据X射线衍射分析是形式I的盐酸伐昔洛韦。
在另一个实施方式中，本方法提供制造形式I的盐酸伐昔洛韦的蒸发方法。在该蒸发方法中，将盐酸伐昔洛韦在40℃下溶解在一定量的溶剂中(每克盐酸伐昔洛韦大约200mL到大约300mL，优选大约250mL溶剂)。将溶剂蒸发，优选在减压下，产生形式I的盐酸伐昔洛韦。具有4个或更少碳原子的极性有机溶剂，特别是醇优选用于蒸发方法中。甲醇是用于该方法的特别优选的溶剂。
在又一个实施方式中，本发明提供制造形式I的盐酸伐昔洛韦的淤浆方法，包括将盐酸伐昔洛韦在淤浆溶剂中悬浮为淤浆的步骤，以及任选地，从淤浆中分离形式I的盐酸伐昔洛韦以及在约50℃至约70℃的温度下进行干燥的进一步步骤。制造形式I的盐酸伐昔洛韦的淤浆溶剂是非极性有机溶剂，优选选自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、二烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氢呋喃。
在另一个实施方式中，本发明提供制造形式II盐酸伐昔洛韦的淤浆方法，包括下列步骤在选自异丙醇、1-丁醇、乙腈、丁酮、乙酸乙酯、乙醇、丙酮和甲苯的淤浆溶剂中将盐酸伐昔洛韦悬浮为淤浆。
淤浆可以用本领域已知的任何搅拌器搅拌，优选用螺旋桨式搅拌器，最优选磁力搅拌器。悬浮盐酸伐昔洛韦为淤浆的步骤进行大约20到大约28小时，优选大约24小时。
在另一个实施方式中，本发明提供制造形式II盐酸伐昔洛韦的淤浆方法，包括下列步骤在回流状态，将盐酸伐昔洛韦在淤浆溶剂中悬浮为淤浆；将甲醇加入淤浆；回流形成的混合物；以及从混合物中分离形式II的盐酸伐昔洛韦。
在另一个实施方式中，本发明提供制造形式II盐酸伐昔洛韦的淤浆方法，包括下列步骤在回流状态，将盐酸伐昔洛韦在甲苯中悬浮为淤浆；将甲醇加入淤浆；进一步回流形成的在混合溶剂中的淤浆；以及从形成的混合溶剂中的淤浆分离形式II的盐酸伐昔洛韦。
形式II的盐酸伐昔洛韦可以通过将淤浆冷却到室温以及通过本领域已知的任何方法收集晶体，从淤浆中分离。
在具体的实施方式中，分离出的晶体在真空下干燥，即在50℃时低于大约500mmHg的压力下。可选地，干燥晶体的步骤在60℃、大气压下进行。
在另一个实施方式中，本发明提供制造形式IV的盐酸伐昔洛韦的方法，包括在用下述温育溶剂中至少一种的蒸气饱和的气氛中温育盐酸伐昔洛韦的步骤异丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲醇和水。盐酸伐昔洛韦可以以固体形式或溶液形式被温育。当盐酸伐昔洛韦用固体形式时，乙腈是优选的温育溶剂。
在蒸气温育法的具体实施方式
中，将盐酸伐昔洛韦溶解在热甲醇中，并在密闭容器中用温育溶剂蒸气饱和的气氛中温育大约25到大约40天，优选32天。温育溶剂优选选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇或丁醇。
在另一个具体的优选实施方式中，本发明提供制造形式IV的盐酸伐昔洛韦的方法，包括在100％湿度的用水饱和的气氛中温育形式II的盐酸伐昔洛韦的步骤。
在另一个实施方式中，本发明提供通过沉淀法制造形式I和IV的盐酸伐昔洛韦的方法。将盐酸伐昔洛韦溶解在第一溶剂中，优选每克盐酸伐昔洛韦大约6mL第一溶剂，温度为约20℃至约30℃，优选为约25℃。将第一溶剂中的溶液与第二溶剂混合，其体积是第一溶剂体积的大约10到大约30倍，优选大约17倍。将形成的悬浮液搅拌大约1小时，并过滤，回收沉淀物湿滤饼。任选地，沉淀物湿滤饼在真空中、40℃下干燥。
水是优选的第一溶剂。极性有机溶剂，质子的或非质子的，作为第二溶剂是有用的。优选的第二溶剂是乙腈、丁醇和丙酮。任选地，第二溶剂可用于形成初始溶剂以及通过加入第一溶剂实现多晶型物的沉淀。
在另一个实施方式中，本发明提供通过沉淀方法制造形式V的盐酸伐昔洛韦的方法，例如通过将盐酸伐昔洛韦在第一溶剂中的溶液与第二溶剂混合，第二溶剂为醇，优选为异丙醇。
溶液在第一溶剂中，第一溶剂包括水以及任选与水混溶的有机溶剂如乙酸、与水混溶的酮或优选醇。当用酮时，丙酮是优选的酮。当用醇时，异丙醇是优选的醇。优选地，水是溶剂的主要组成。最优选地，第一溶剂是水。
优选地，第一溶剂中的溶液包含一重量份盐酸伐昔洛韦和约2至约6重量份的溶剂。溶液可以通过例如将需要量的盐酸伐昔洛韦溶解在约2至约6重量份溶剂中而制成。盐酸伐昔洛韦可以用本领域已知的任何方法制备，或者它可以从叔丁氧基羰基伐昔洛韦(t-BOC Val)原位产生，在叔丁氧基羰基伐昔洛韦中，与无环鸟苷部分相连的缬氨酸残基的氮带有丁氧基羰基基团。
当在优选的实施方式中原位产生盐酸伐昔洛韦时，将溶解在合适载体中的大约3到大约7、优选大约5当量的氯化氢加入到上述合适溶剂中被保护的伐昔洛韦(如t-BOC伐昔洛韦)悬浮液中，优选缓慢加入，以保持温度控制。载体可以是上述溶剂中任何一种。优选地，载体和溶剂都是水。
加入氯化氢之后，将混合物在低于约40℃、优选约20℃到25℃的温度下进行搅拌，直到混合物基本变成搅浑的或浑浊的溶液。然后将混合物冷却到低于约10℃的温度，优选0℃，并与醇混合，优选异丙醇(基于所用溶剂体积，为20到30份体积)，形成悬浮液。优选地，将悬浮液在此温度下搅拌至少大约1.5小时。悬浮液可以在低于约4℃的温度下搅拌一段时间，例如约8至约18小时。
通过本领域已知的任何方法，可以将形式V的盐酸伐昔洛韦从悬浮液中分离。例如，可以通过过滤(重力或抽吸)或离心进行分离，仅举这两种。
通常地，按上述制备的形式V的盐酸伐昔洛韦具有至少约97％的化学纯度。
在另一个实施方式中，本发明也提供通过沉淀法制造形式VI的盐酸伐昔洛韦的方法。盐酸伐昔洛韦被溶解在包括脂肪一元羧酸和水的第一溶剂中。任选地将溶液过滤，然后将滤液与第二溶剂，与水混溶的酮结合，形成悬浮液，之后冷却。脂肪一元羧酸具有分子式RCO2H，其中R是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基。优选的脂肪一元羧酸是乙酸，优选的与水混溶的酮是丙酮。
优选地，将第一溶剂中的过滤溶液(滤液)缓慢地与第二溶剂结合。缓慢结合指，在一段时间内，优选从1.5小时到3小时内，少量地加入滤液，优选为滴加。特别优选地，在大约1小时以上，滴加加入滤液。
可以通过本领域已知的任何方法，将形式VI的盐酸伐昔洛韦从悬浮液中回收；例如，可以通过过滤(重力或抽吸)或离心进行分离，仅举这两种。
在另一个实施方式中，本发明提供通过沉淀法制造形式VI的盐酸伐昔洛韦的方法。例如，将BOC-伐昔洛韦溶解在乙酸中并与盐酸和水混合。然后过滤溶液，将滤液滴加加入到丙酮中，形成悬浮液，然后冷却。
优选地，将1重量份BOC-伐昔洛韦加入到大约2-5、优选大约3重量份的乙酸中。在升高的温度(38℃以上)、优选大约50℃下搅拌混合物，以溶解固态，随后冷却到环境温度或室温，25℃左右。将混合物保持在惰性气体气氛、优选为氩气下。然后在大约1小时内，将大约1份盐酸和大约1-4、优选2重量份水的混合物滴加加入到伐昔洛韦和乙酸的混合物中。
在环境温度下搅拌大约1到4小时、优选大约3小时后，过滤溶液，并在一段时间、优选大约1小时内，将得到的滤液加入到一定量的丙酮中，丙酮的量是滤液体积的大约2到5倍。然后，先在室温下搅拌悬浮液大约1到4小时，优选2小时，再在低于-10℃的冷温度下，优选在-15℃下，搅拌更长时间，12到18小时，优选14小时。
通常地，按上述制备的形式VI的盐酸伐昔洛韦具有至少约98％的化学纯度。
在另一实施方式中，本发明也提供通过沉淀法制造形式VII的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦溶解在第一溶剂水中；过滤溶液；将过滤的溶液与第二溶剂，与水混溶的酮结合，得到悬浮液；然后，冷却并分离形式VII的盐酸伐昔洛韦。丙酮是优选的与水混溶的酮。
可以通过本领域已知的任何方法，将形式VII的盐酸伐昔洛韦从悬浮液中分离。例如，可以通过过滤(重力或抽吸)或离心进行分离，仅举这两种。
通常地，将1重量份盐酸伐昔洛韦用大约3-5、优选大约4重量份的水溶解。在升高的温度大约38℃以上、优选大约40℃下搅拌溶液，以溶解固体。然后过滤固体。将得到的滤液加入一定量的与水混溶的酮中，优选为丙酮，其量等于滤液体积的大约2到6倍，形成悬浮液。然后，先在大约20到25℃、优选大约20℃的温度下搅拌悬浮液大约1到大约4小时，优选2小时，再在低于-10℃的冷温度下，优选在-15℃下，搅拌更长时间，大约10到18小时，优选大约12小时。
通常地，按上述制备的形式VII的盐酸伐昔洛韦具有约99％的化学纯度。
在又一个实施方式中，本发明提供制备盐酸伐昔洛韦一水合物的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦在水中的溶液与大约2到大约4倍其体积的异丙醇接触，形成悬浮液；在低于大约-10℃的温度下，搅拌悬浮液一段搅拌期间；分离固体；以及在减压下干燥固体至恒重。接触优选通过用机械搅拌器混合。
优选地，溶液和IPA在大约30℃到大约50℃的温度下接触，优选在大约40℃。优选地，搅拌期间的温度为大约-15℃。可以用本领域已知的任何方法，从悬浮液分离固体，例如过滤。
在又一个实施方式中，本发明提供制造盐酸伐昔洛韦水合物的方法，包括下列步骤将粗的伐昔洛韦与水混合；将混合物加热，优选至大约35℃到大约45℃的温度；将混合物冷却，优选至大约30℃到大约40℃的温度；将混合物悬浮在异丙醇中；进一步冷却混合物3小时到6小时，优选至大约-5℃；分离结晶的盐酸伐昔洛韦；以及进行干燥，获得盐酸伐昔洛韦水合物。粗的伐昔洛韦可以通过本领域已知的任何合成方法获得，例如美国专利申请10/293,347的实施例6所公开的。
从异丙醇中分离出的结晶盐酸伐昔洛韦以湿滤饼形式得到。在大约30℃到大约50℃的温度下干燥湿滤饼，得到盐酸伐昔洛韦水合物，其水含量为6％到10％，其中水合水平取决于干燥时间。优选地，滤饼被干燥大约1小时到大约40小时的时间，最优选地，滤饼被干燥大约1小时到大约18小时的时间。
使用方法、制剂、剂量盐酸伐昔洛韦可以被制成各种药物组合物和剂型，可用于治疗受到病毒感染的患者，特别是疱疹类病毒引起的感染。
在一个实施方式中，本发明涉及包括形式I、II、IV、V、VI或VII中至少一种形式的盐酸伐昔洛韦的药物组合物。除了一种或多种有效成分外，本发明的盐酸伐昔洛韦药物组合物还包含一种或多种赋形剂。赋形剂因各种目的被加入组合物。
稀释剂增加固体药物组合物的体积，并可以使包含组合物的药物剂型更容易为患者和护理者所掌控。固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(如AVICEL)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、二代磷酸钙二水合物、三代磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚丙烯酸甲酯(如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。
压成片状剂型的固态药物组合物可以包括赋形剂，其作用包括有助于有效成分和其它赋形剂在压制后结合在一起。用于固体药物组合物的黏合剂包括金合欢、藻酸、卡波姆(carbomer，如卡伯波(carbopol))、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(如METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮(如KOLLIDON、PLASDONE)、预胶凝淀粉、藻酸钠和淀粉。
压制的固体药物组合物在患者胃中的溶解速度可以通过将崩解剂加入到组合物中而得到提高。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如-Ac-DL-SOL、PRIMELLOSE)、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(如KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜尔豆胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)(如EXPLOTAN)和淀粉。
可以加入助流剂，以提高非压制固体组合物的流动性能和提高给药的精确性。可以起着助流剂的赋形剂包括胶状二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和三代磷酸钙。
当通过压制粉状组合物而制造剂型如片剂时，使组合物经受冲压机的压力和染色。一些赋形剂和有效成分会粘到冲压机和燃料的表面，这可能导致产品具有凹坑和其它表面不规整性。可以将润滑剂加入组合物，以减少粘结以及使产品容易从燃料上脱离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠(sodium stearyl famarate)、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使得剂型更符合患者的口味。可以包括在本发明组合物中的用于药物产品的常用调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
组合物也可以用任何药学上可接受的着色剂着色，以改进其外观和/或有助于患者识别产品和单位剂量水平。
赋形剂以及使用量的选择可以容易地由制剂科学家根据经验并考虑标准方法和本领域参考工作加以确定。
本发明的药物组合物包括粉状、颗粒状、聚集体和压制的组合物。剂量包括适于口服、口腔给药、直肠给药、肠胃外给药(包括皮下、肌肉和静脉内)、吸入给药和经眼给药的剂量。虽然在任何给定的情形，最合适的途径取决于被治疗病况的性质和严重程度，但本发明的最优选途径是口服给药。剂量可以方便地以单位剂量形式呈现，并可以用药学领域熟知的任何方法制备。
剂型包括固体剂型如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、囊剂、锭剂(troches)和锭剂(lozenges)以及液体糖浆、悬液和酏剂。本发明特别优选的剂型是片剂。
片剂、胶囊、锭剂和其它单位剂型优选包含莫达非尼，其剂量水平为约50至约300mg，更优选为约100mg至约200mg。
现在市场上销售形式的伐昔洛韦(VALTREX)包含相当于500mg伐昔洛韦的盐酸伐昔洛韦以及无效成分加洛巴蜡、胶状二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、FD&C蓝色2号颜料、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、多乙氧基醚(polysorbate 80)、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化钛。
本发明的这些和其它实施方式的作用和优点将从下面的实施例得到更全面的理解。下面的实施例说明，通过淤浆法(实施例1到21)、蒸气温育法(实施例22到27)和沉淀法(实施例28到32)制备各种结晶形式的盐酸伐昔洛韦。通过加热和蒸发方法制备形式I也在实施例33和34中分别加以说明。这些实施例意欲阐明本发明的益处，但并不意欲限制本发明的范围。
实施例通过淤浆法制备盐酸伐昔洛韦的结晶形式
实施例1在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在乙酸乙酯(10mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式I。
实施例2在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在丙酮(10mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式I。
实施例3在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在丁酮(MEK)(15mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式I。
实施例4在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在二烷(15mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式I。
实施例5在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在二氯甲烷(15mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式I。
实施例6在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在叔丁基甲基醚(15mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式I。
实施例7
在回流温度下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在叔丁基甲基醚(20mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式I。
实施例8在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在四氢呋喃(20mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式I。
实施例9在室温下，使用磁力搅拌器，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在异丙醇(10mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例10在室温下，使用机械搅拌器，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在异丙醇(15mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例11在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在1-丁醇(10mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例12在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在1-丁醇(20mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例13在回流温度下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在乙腈(25mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例14在回流温度下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在丁酮(20mL)中22小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例15在回流温度下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在乙酸乙酯(20mL)中22小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例16在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在无水乙醇(15mL)中18小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例17在回流温度下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在异丙醇(15mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例18在室温下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在乙腈(20mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例19在回流温度下，将盐酸伐昔洛韦(1g)以淤浆形式悬浮在丙酮(11mL)中24小时。过滤混合物，并在60℃干燥分离的固体24小时，得到盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例20将盐酸伐昔洛韦(5g)放置在装备有Dean-Stark阱的三颈烧瓶中。然后加入甲苯(40mL)，并将淤浆加热到回流温度。在回流温度，加入甲苯(160mL)和甲醇(20mL)。将30mL溶剂蒸馏，并加入更多的甲醇(30mL)。反应混合物回流45分钟，将淤浆冷却到室温，在减压下过滤并按2个不同的过程进行干燥(1)用真空炉，在50℃干燥24小时；和(2)用大气炉，在60℃干燥24小时。两个样品都是盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例21一般过程将2克盐酸伐昔洛韦在期望的回流溶剂(200mL)中搅拌1hr.(小时)。将淤浆在大约1hr.的期间内冷却到室温(约25℃)。过滤这样得到的悬浮液，获得湿滤饼。用X射线衍射法分析部分湿滤饼，确定多晶型物。在真空中40℃下干燥湿滤饼。干燥步骤之后，测定产物的水含量和多晶型物(晶体)。
用各种溶剂，重复一般过程。下表列出了在干燥(d)以及不干燥(w)情况下，对各种溶剂得到的多晶型物和水份含量。

通过蒸气温育法制备盐酸伐昔洛韦的结晶形式实施例22
将干燥的盐酸伐昔洛韦在乙腈的溶剂气氛中温育1周。然后用粉末X射线结晶学分析湿样品，显示为盐酸伐昔洛韦形式II。
实施例23将盐酸伐昔洛韦形式I在具有100％相对湿度的控制湿度的小室(cell)中温育1周，产生盐酸伐昔洛韦形式IV二水合物。
实施例24将盐酸伐昔洛韦溶解在最小量的热甲醇中。将甲醇溶液在密闭的瓶中溶剂饱和的气氛下温育32天。32天后，化合物结晶。用三种不同的温育溶剂重复此过程丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃。在每一种情形，获得的产品都是形式III的盐酸伐昔洛韦。
实施例25将盐酸伐昔洛韦溶解在最小量的热甲醇中。将甲醇溶液在密闭的瓶中丁醇气氛下温育32天。32天后，化合物结晶，产生盐酸伐昔洛韦形式III。用两种不同的温育溶剂重复此过程无水乙醇、丁醇。获得的产品是形式III的盐酸伐昔洛韦。
实施例26将干燥的盐酸伐昔洛韦在乙醇的溶剂气氛中温育1周。然后分析湿样品，显示为盐酸伐昔洛韦形式III。
实施例27将干燥的盐酸伐昔洛韦在甲醇的溶剂气氛中温育1周。然后分析湿样品，显示为盐酸伐昔洛韦形式III。
通过沉淀法制备盐酸伐昔洛韦的结晶形式实施例28一般过程将3克盐酸伐昔洛韦在约25℃溶解在18mL第一溶剂中。搅拌溶液，将300mL第二溶剂加入到溶液中。形成盐酸伐昔洛韦的白色固体沉淀的悬浮液。
搅拌悬浮液1小时，过滤，回收湿滤饼沉淀。用X射线衍射分析部分湿滤饼沉淀，确定多晶型物。在真空中40℃下干燥湿滤饼。测定干燥物质的水含量和多晶型物。
表A给出，当水为第一溶剂时，在几种不同第二溶剂时获得的结果。表B给出，水为第二溶剂时获得的结果。
A

B

实施例29试剂

在20-25℃，在10min之内，将37％的盐酸(4mL)滴加入t-BOC伐昔洛韦(4.5g)在水(19mL)的悬浮液中。在20-25℃搅拌反应混合物大约5h，用冰水冷却，然后加入异丙醇(IPA)到混合物中，得到白色沉淀。在T＜10℃(冰水浴)下搅拌悬浮液大约1h，并保持在4℃下过夜。过滤出沉淀，用冷异丙醇(20mL)洗涤，干燥，得到形式V的盐酸伐昔洛韦(2.6g，68％)，HPLC分析纯度为97.7％，D-异构体为4.07％。
实施例30试剂

将t-BOC伐昔洛韦(9.0g，21mmol)和水(22mL)的混合物搅拌大约20分钟，得到细悬浮液。在20-25℃，将37％的盐酸(8mL)滴加入悬浮液中，在20-25℃搅拌反应混合物大约3.5h，用冰水冷却，然后加入异丙醇(500mL)，得到白色沉淀。在T＜10℃(冰水浴)下搅拌悬浮液大约1h，并保持在4℃下过夜。过滤出沉淀，在减压下干燥，得到形式V的盐酸伐昔洛韦(7.0g，92％)，HPLC分析纯度为97.9％，D-异构体为4.0％。
实施例31在250mL双层夹套反应器中加入BOC-伐昔洛韦(15.0g)和乙酸(45.0g)，并充满氩气。在50℃搅拌得到的混合物，彻底溶解所有固体，冷却到25℃。在1小时内，滴加入37％盐酸(13.9g)和水(30.0g)的混合物，在20-25℃搅拌溶液3小时。过滤反应混合物，将滤液在1小时的时间内于25℃滴加入丙酮(188g)中。然后在25℃搅拌悬浮液2小时，再在-15℃搅拌14小时。过滤出沉淀，用冷丙酮(28g)在过滤器中洗涤，得到19.1g湿产品，在减压下于25℃干燥至恒重，得到10.8g(84.9％)形式VI的盐酸伐昔洛韦，HPLC分析纯度为98.67％。湿产品和干产品都含有形式VI的盐酸伐昔洛韦，正如X射线粉末衍射所表征的。
实施例32在50mL反应器中加入粗的盐酸伐昔洛韦(8.8g)和水(35.2g)。在40℃搅拌得到的混合物，彻底溶解所有固态，并过滤溶液。在40℃将滤液加入丙酮(132g)中，在20℃搅拌悬浮液2小时，再在-15℃搅拌12小时。过滤沉淀的固体，用冷丙酮(20g)在过滤器上洗涤，得到形式VII的盐酸伐昔洛韦，如X射线粉末衍射所表征。该方法产生形式VII的盐酸伐昔洛韦，HPLC分析其纯度为99％。
用热方法制备伐昔洛韦形式I实施例33在40-50℃、减压下将盐酸伐昔洛韦形式IV干燥至恒重。对样品的分析显示它是形式I。
用蒸发方法制备伐昔洛韦形式I实施例34在40℃，将2克盐酸伐昔洛韦溶解在250mL甲醇中。在40℃、减压下蒸发甲醇，获得形式I。
用沉淀法制备伐昔洛韦一水合物实施例35在1L反应器中，加入粗的盐酸伐昔洛韦(180g)和水(720g)。加热混合物并在约40℃搅拌，使固体溶解。过滤溶液，将滤得的溶液于40℃加入到6L双层夹套反应器中的2-丙醇(2700g)中，形成悬浮液。在25℃搅拌形成的悬浮液2小时，再在-15℃搅拌4小时。通过过滤，收集沉淀的固体，用冷的2-丙醇(1440g)洗涤，并在减压下干燥至恒重，得到148.5g(82.5％)伐昔洛韦一水合物，HPLC分析纯度为99.52面积％，HClO4滴定分析为96.7％，AgNO3滴定分析为95.0％。产品的水含量(Karl-Fisher)为3.45％。干燥损失(TGA)为4.5％。
伐昔洛韦水合物的制备在搅拌下，将粗伐昔洛韦(基于380克干伐昔洛韦)和1520cc处理过的水加热到40℃，直到完全溶解。在搅拌下，将溶液冷却到35℃，在4小时内将5700cc异丙醇倒入反应器中。
在搅拌下，在3小时内将溶液冷却到-5℃。
再搅拌悬浮液2小时后，过滤产物，获得300克盐酸伐昔洛韦晶形XI。
在真空中，50℃的温度下，干燥湿滤饼12小时，得到伐昔洛韦结晶形式I。
干燥阶段的程序总结在表I中表I

权利要求
1.盐酸伐昔洛韦形式I。
2.权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦形式I，其特征在于X射线衍射反射在大约3.7°、8.6°、10.6°、10.9°、16.5°、24.0°和27.2°±0.2°2θ。
3.权利要求2所述的盐酸伐昔洛韦形式I，其进一步的特征在于X射线衍射反射在大约9.5°、10.9°、20.1°、21.4°和26.7°±0.2°2θ。
4.权利要求2所述的盐酸伐昔洛韦形式I，其进一步的特征在于失重为约6％至约9％，用热重分析法在约25℃至约125℃的温度范围内测得。
5.权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦形式I，其特征在于X射线衍射图基本如附图1所示。
6.盐酸伐昔洛韦倍半水合物。
7.盐酸伐昔洛韦形式II。
8.权利要求7所述的盐酸伐昔洛韦形式II，其特征在于X射线衍射反射在大约6.6°、19.0°、21.5°、27.4°和28.5°±0.2°2θ。
9.权利要求8所述的盐酸伐昔洛韦形式II，其进一步的特征在于X射线衍射反射在大约9.2°、15.6°和26.3°±0.2°2θ。
10.权利要求8所述的盐酸伐昔洛韦形式II，其进一步的特征在于在约214℃具有吸热峰，由差热分析测得。
11.权利要求7所述的盐酸伐昔洛韦形式II，其特征在于X射线衍射图基本如附图3所示。
12.盐酸伐昔洛韦形式IV。
13.权利要求12所述的盐酸伐昔洛韦形式IV，其特征在于X射线衍射图基本如附图6所示。
14.权利要求12所述的盐酸伐昔洛韦形式IV，其特征在于X射线衍射反射在大约3.6°、10.7°、15.1°、26.9°和28.1°±0.2°2θ。
15.权利要求14所述的盐酸伐昔洛韦形式IV，其进一步的特征在于X射线衍射反射在大约7.2°、8.6°、9.5°、13.3°、15.2°、27.3°和28.1°±0.2°2θ。
16.权利要求14所述的盐酸伐昔洛韦形式IV，其进一步的特征在于水含量为约8％至约11％，用热重分析法在约25℃至约130℃的温度范围内测得。
17.盐酸伐昔洛韦形式V。
18.权利要求17所述的盐酸伐昔洛韦形式V，其特征在于X射线衍射图基本如附图7所示。
19.权利要求17所述的盐酸伐昔洛韦形式V，其特征在于X射线衍射反射在大约6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°2θ。
20.权利要求19所述的盐酸伐昔洛韦形式V，其进一步的特征在于另外的X射线衍射反射在大约3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°2θ。
21.权利要求19所述的盐酸伐昔洛韦形式V，其进一步的特征在于失重为约5％至约7％，用热重分析法在约25℃至约130℃的温度范围内测得。
22.权利要求21所述的盐酸伐昔洛韦形式V，其进一步的特征在于在约95℃有宽吸热峰和在约180℃有尖吸热峰，由差热分析测得。
23.盐酸伐昔洛韦形式VI。
24.权利要求23所述的盐酸伐昔洛韦形式VI，其特征在于X射线衍射图基本如附图9所示。
25.权利要求23所述的盐酸伐昔洛韦形式VI，其特征在于X射线衍射反射在大约6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°2θ。
26.盐酸伐昔洛韦形式VII。
27.权利要求26所述的盐酸伐昔洛韦形式VII，其特征在于X射线衍射反射在大约3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°±0.2°2θ。
28.权利要求26所述的盐酸伐昔洛韦形式VII，其特征在于X射线衍射图基本如附图10所示。
29.制备盐酸伐昔洛韦形式I的方法，包括使盐酸伐昔洛韦在淤浆溶剂中淤浆化的步骤，所述淤浆溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、二烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氢呋喃。
30.权利要求29所述的方法，进一步包括下列步骤从淤浆中分离形式I的盐酸伐昔洛韦和在约50℃至约70℃的温度下将伐昔洛韦形式I进行干燥。
31.制备盐酸伐昔洛韦形式II的方法，包括使盐酸伐昔洛韦在淤浆溶剂中淤浆化的步骤，所述淤浆溶剂选自异丙醇、1-丁醇和乙醇。
32.权利要求28所述的方法，其中所述淤浆溶剂是异丙醇。
33.制备盐酸伐昔洛韦形式II的方法，包括下列步骤a.使伐昔洛韦在淤浆溶剂中淤浆化，所述淤浆溶剂选自乙腈、丁酮、乙酸乙酯、丙酮和甲苯；b.加热所述淤浆至回流；c.回流形成的混合物；和d.从所述混合物分离形式II的盐酸伐昔洛韦。
34.权利要求33所述的方法，其中所述淤浆溶剂是甲苯，并进一步包括将甲醇加入到所述盐酸伐昔洛韦和甲苯的回流混合物中的步骤。
35.权利要求34所述的方法，进一步包括在约60℃的温度下将分离的盐酸伐昔洛韦形式II进行干燥的步骤。
36.权利要求32所述的方法，进一步包括在低于约500mmHg的压力和约50℃的温度下将分离的盐酸伐昔洛韦形式II进行干燥的步骤。
37.制备形式III的伐昔洛韦的方法，包括下列步骤在用至少一种温育溶剂的蒸气饱和的气氛中温育盐酸伐昔洛韦，所述温育溶剂选自异丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈和甲醇。
38.权利要求37所述的方法，其中所述盐酸伐昔洛韦在温育溶剂中呈溶液形式。
39.权利要求37所述的方法，其中所述盐酸伐昔洛韦为固体形式而且所述温育溶剂为乙腈。
40.制备盐酸伐昔洛韦形式IV的方法，包括在用温育溶剂为水的温育溶剂的蒸气饱和的气氛中温育盐酸伐昔洛韦的步骤。
41.权利要求40所述的方法，其中所述温育溶剂为水而且所述气氛具有约100％的相对湿度。
42.制备形式V的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦在水中的溶液与低级脂肪醇混合。
43.权利要求42所述的方法，其中所述低级脂肪醇为异丙醇。
44.制备形式VI的伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦在第一溶剂中的溶液与第二溶剂混合，形成一种悬浮液，所述第一溶剂包括水和脂肪一元羧酸，所述第二溶剂包括能与水混溶的酮。
45.权利要求44所述的方法，其中所述第一溶剂包括体积百分比约30％至约60％的水，而且其中所述第二溶剂的量是所述第一溶剂体积的约2至约5倍。
46.权利要求44所述的方法，其中所述能与水混溶的酮是丙酮。
47.权利要求44所述的方法，进一步包括下列步骤在混合步骤之前，将盐酸伐昔洛韦在第一溶剂中的溶液进行过滤。
48.权利要求44所述的方法，进一步包括下列步骤在低于约-10℃的温度下搅拌所述悬浮液和从所述悬浮液中分离形式VI的盐酸伐昔洛韦。
49.制备形式VII的伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦在第一溶剂中的溶液与第二溶剂混合，形成一种悬浮液，所述第一溶剂基本由水组成，所述第二溶剂包括能与水混溶的酮。
50.权利要求49所述的方法，其中所述能与水混溶的酮是丙酮。
51.权利要求49所述的方法，进一步包括下列步骤在低于约-10℃的温度下搅拌所述悬浮液和从所述悬浮液中分离形式VII的盐酸伐昔洛韦。
52.制备形式I的盐酸伐昔洛韦的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦溶解在溶剂中，并在减压下蒸发所述溶液。
53.权利要求52所述的方法，其中所述溶剂是具有4个或更少碳原子的极性有机溶剂。
54.权利要求53所述的方法，其中所述极性有机溶剂是醇。
55.权利要求54所述的方法，其中所述溶剂为甲醇。
56.盐酸伐昔洛韦一水合物。
57.制备伐昔洛韦一水合物的方法，包括下列步骤将盐酸伐昔洛韦在水中的溶液与异丙醇接触，形成一种悬浮液。
58.权利要求57所述的方法，其中所述接触是在约30℃至约50℃的温度下进行的。
59.权利要求58所述的方法，其中所述接触是在大约40℃的温度下进行的。
60.权利要求57所述的方法，进一步包括下列步骤从所述悬浮液中分离固体，和在约25℃的温度下将所述分离的固体干燥至恒重。
61.权利要求60所述的方法，其中所述干燥是在减压下进行的。
62.一种药物组合物，其包括形式I、II、IV、V、VI或VII的盐酸伐昔洛韦中的至少一种。
63.权利要求53所述的药物组合物，进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
64.盐酸伐昔洛韦二水合物。
全文摘要
提供了盐酸伐昔洛韦的新型多晶型物和假多晶型物以及含有这些物质的药物组合物。也提供了制造该新型多晶型物和假多晶型物的方法，其包括盐酸伐昔洛韦一水合物和盐酸伐昔洛韦二水合物。
文档编号A61K31/522GK1922179SQ200580005970
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年3月1日
发明者S·维泽尔, J·阿伦希姆, V·尼达姆-希尔德谢姆, B·-Z·多利茨基, M·Y·埃林格尔, M·于泽福维奇, G·A·尼斯内维奇, B·佩尔特西科夫, B·蒂欣, D·布拉斯伯格 申请人:特瓦制药工业有限公司