专利名称：一种1,4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体，特别是涉及一种用于抗病毒药物阿昔洛韦、盐酸伐昔洛韦系列的中间体——1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法。
背景技术：
阿昔洛韦(式1所示)和盐酸伐昔洛韦(式2所示)为取代鸟嘌呤类的抗病毒药物，因其可有效的治疗疱疹等而广泛使用。其中盐酸伐昔洛韦作为药剂在人体内可自动转化为阿昔洛韦。文献Zou R，Robins MJ.，Can.J.Chem.1987，651436-1437；文献Schaeff.HJ.DE.2539963，1976.03.18；文献Jerzy B，Bozenna G.，Nucl.&Nucle.1989，8(4)529-536；文献Robins MJ.，Haifield PW.，Can.J.Chem.1982，60547-553以及文献Beauchamp LM，Doimatch BL，Schaeffer HJ，et al，J.Med.Chem.，1985，28982-987都报道了阿昔洛韦的合成方法。在这些方法中，阿昔洛韦的化学合成路线是将母环鸟嘌呤基团与侧链2-氧杂-1，4-丁二醇基团直接连接而得，具体的反应是将母环、侧链两个基团的保护形式即双乙酰鸟嘌呤和1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷(式5所示)为主原料在酸性催化剂作用下缩合。因此，1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷是阿昔洛韦合成中的一个关键中间体，其纯度及含量成为阿昔洛韦合成的成本控制因素。该化合物可由1，3-二氧五环(式3所示)和醋酸酐(式4所示)为原料，经催化剂开环缩合反应而得。
该反应的催化剂属于酸性催化剂，可以是无机强酸如硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)、盐酸(HCl)、磷酸(H3PO4)等，也可以是有机酸如乙基磺酸、对甲苯磺酸等。此外路易斯酸如无水氯化锌(ZnCl2)、无水氯化铝(AlCl3)、无水氯化锡(SnCl4)等也可用作该反应的催化剂。该反应是均相反应，反应收率较高。一般情况下，粗品纯度为75～80％左右，经精馏之后纯度可达95％以上，可直接用作阿昔洛韦的合成。但是这些催化剂存在一些问题，主要表现为 1.虽然无机酸的价格低廉，且表现出较好的催化效果，但该工艺要求设备耐酸，而且因有潜在的混料危险而易发生过热、炭化、甚至是爆炸，并且硫酸产生的副产物较多，不易精制提纯。此外，反应后的废液处理复杂，成本高，不利于环保。
2.对甲苯磺酸、乙基磺酸作为有机强酸是浓硫酸的有效替代物，可高效的催化诸多缩合反应。但由于本反应在后处理过程需要经过高真空减压蒸馏，催化剂本身在产物粗品中有相当的溶解度而带入精馏塔，精馏过程中残留于釜底再沸器可析出、炭化严重而影响正常生产过程。
3.无水氯化锌催化工艺后处理复杂，通常用水洗去盐，有机溶剂萃取溶解于水的部分产物，污水，因带有锌离子而不能直接排放，环保处理过程极其复杂而导致成本过高。
多聚磷酸及其有机酯类衍生物是一类温和、吸水性强、选择性强的有机反应催化剂，通常用于环缩合，特别是用于邻位取代芳环或杂环的化合物合成。目前已经报道了多聚磷酸在药物中间体及其它化工产品生产中的专利，例如在专利CN200510042732，CN200810040907，CN01112659，CN02151169，CN200610019149，CN200510022580，CN200510061134等报道了多聚磷酸作为新型催化剂提高了诸如酯化反应、环缩合反应等方面的反应收率。但现有公开发表的文献均未涉及到本发明的目标产物及开环O-酰化反应。
发明内容
本发明的目的是提供一种重要的抗病毒药物阿昔洛韦及其衍生物盐酸伐昔洛韦的重要中间体——如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法，选用多聚磷酸及其有机酯类衍生物作开环缩合的催化剂。
本发明采用的技术方案是 一种如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法，所述的方法为 将1，3-二氧五环和醋酐在0～100℃的反应温度下，在催化剂存在的条件下，搅拌反应，跟踪检测至反应完毕，用碱调节反应混合液的pH值为4～8，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品减压精馏，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物；所述催化剂为多聚磷酸或多聚磷酸有机酯类衍生物。
所述的多聚磷酸中P2O5质量含量为60～95％，其对应的磷聚合度为3～5。
所述的多聚磷酸有机酯类衍生物为多聚磷酸烷基酯，多聚磷酸烷基酯中多聚磷酸部分磷的聚合度为3～5，所述的烷基为C1～C3的直链或支链烷基。
较为优选的，所述的方法为先将催化剂在0～100℃溶解于醋酐，然后滴加1，3-二氧五环，控制滴加速度，使温度控制为0～100℃，加料完毕后在0～100℃的反应温度下，搅拌反应1～10小时后，用碱调节反应液的pH值为4～8，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应的醋酐及其它低沸点的副产物，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品经过减压精馏，得1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物。
本发明所述醋酐与1，3-二氧五环的物质的量比为1～2∶1。
所述催化剂与醋酐的质量比为0.001～0.1∶1。
所述多聚磷酸溶解于醋酐的温度优选为20～100℃。向混合液中滴加1，3-二氧五环时，控制反应液温度优选为20～100℃。加料完毕后，所述反应温度优选为20～100℃，反应时间优选为2～5小时。
本发明所述碱为氨水、有机胺或强碱弱酸盐MmYn，所述M为碱金属、碱土金属或铵，所述Y为碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根或乙酸根，m为Y的化合价数，n为M的化合价数；优选为无水乙酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、氨水、三甲胺或无水乙酸钾。
所述用碱调节反应混合液的pH值为4～8，为了加速碱溶于反应混合液，可适度升温搅拌。
所述减压蒸馏为在20kPa下，在低于110℃温度条件，通常在100～110℃温度下蒸馏除去未反应物和副产物。
所述减压精馏在不同的压强下，制取产品馏分的温度不同，本发明优选为在15kPa下，收集125～130℃温度下的馏出液，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物。本发明所述多聚磷酸可市售购置或自行制备，要求P2O5的质量含量在60～95％，优选为75～88％。
本发明实施例中使用的催化剂多聚磷酸是按以下方法自行制备得到的将质量比为0.25～4∶1(优选为0.5～2.0∶1)的市售85％的磷酸和五氧化二磷混合，加热到60～120℃，使五氧化二磷完全溶解于磷酸后继续保温1～5小时(优选为2～3小时)，冷却，得到无色或略带淡黄色的透明粘稠液体，即为多聚磷酸。
本发明所述多聚磷酸烷基酯可市售购置或自行制备，要求多聚磷酸烷基酯的质量含量在95％以上，多聚磷酸部分磷的聚合度为3～5，所述的烷基为C1～C3的直链或支链烷基。
本发明实施例中使用的催化剂多聚磷酸烷基酯是按以下方法自行制备得到的将上述方法制备得到的多聚磷酸与相应的醇加热至醇的回流温度进行反应，至在相应的醇沸点下不再有醇回流出为止。
较为具体的，推荐本发明所述的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法按照以下步骤进行往装有回流冷凝管、滴液漏斗、温度计和机械搅拌的反应瓶中加入催化剂、醋酐，所述催化剂为多聚磷酸或多聚磷酸有机酯类衍生物，催化剂与醋酐的质量比为0.001～0.1∶1，温度保持在在0～100℃，使催化剂完全溶解于醋酐中，然后向混合液中缓慢滴加1，3-二氧五环，醋酐与1，3-二氧五环的物质的量比为1～2∶1，控制滴加速度，使得反应瓶中温度控制在0～100℃之间，滴加完毕，在0～100℃的反应温度下，搅拌反应1～10小时，加入碱中和催化剂，调节反应液的pH值为4～8，再继续搅拌10～30min，过滤，滤液减压蒸馏，在20kPa下，100～110℃蒸馏除去未反应物和副产物，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品再进行减压精馏，在15kPa下，收集125～130℃的馏出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物。
本发明的反应属于一个开环反应，与传统的多聚磷酸所使用环化缩合反应正好是个逆反应。考虑到催化剂的可逆性，环化缩合优良催化剂必将是开环的优良催化剂，如果在开环反应中引入不可逆的反应因素，如使用酰氯或酸酐进行O-酰化，可以使化学平衡不断的向开环方向移动，最终至几乎完全反应，则该反应可以高产率的进行。由于多聚磷酸的催化选择性高，产品纯度将会有所提高。
从本说明书中所列举的实施例8、实施例9、比较例1～3的结果(见表1所述)可以看出，对比目前已经工业化的对甲苯磺酸催化剂，本法具有明显的优势产物粗品含量有所提高，纯度从79％上升到85％，这不仅提高了产物的最终收率，而且使得精馏的操作变得更容易，极大降低了生产成本，提高了生产效率。
表1的结果同时还表明了，五氧化二磷与磷酸分子聚合形成的多聚磷酸，其聚合度通常为3～6，由于分子内的强吸水作用及强质子化作用，使得催化效果明显优于单独使用五氧化二磷或单独使用磷酸。这可能是因为多聚磷酸分子链长度的增加有利于环缩合或开环反应的缘故。
本发明所述的方法可以采用间歇或连续操作。本发明具有反应条件温和，原料价廉，操作简单，反应速度快，产品收率高，质量好等特点，适用于工业化生产。
本发明1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品和纯品的含量，如未加以特别说明，均是以气相色谱方法测得。
具体实施例方式 以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但本发明的保护范围不局限于此。
实施例1 将20g五氧化二磷和15g 85％的分析纯磷酸试剂混合，加热到80℃，完全溶解后继续搅拌1小时，缓慢冷却，即得到多聚磷酸，其P2O5含量为83.5％，对应的磷聚合度为4。
在装有回流冷凝管、滴液漏斗、温度计和机械搅拌的三颈瓶中加入上述方法制备的0.5g多聚磷酸，100g醋酐，升温至60℃，使多聚磷酸完全溶解于醋酐中，此时溶液呈淡黄色。冷却反应瓶中的液体至室温，然后缓慢滴加67.5g 1，3-二氧五环，控制滴加速度，使得反应瓶中温度不超过80℃，滴加完毕，保持温度在45-50℃4小时，用气相色谱跟踪检测，至1，3-二氧五环的含量低于0.5％，反应完毕，加入无水乙酸钠1.48g，调节反应液的pH值为7，在80～85℃下搅拌30min。结束反应后冷却，过滤，减压蒸馏，20kPa下在低于110℃蒸馏除去低沸点物质，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，用气相色谱检测粗品纯度为85％。再经减压精馏，收集130℃(15kPa)的馏出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物150.4g，纯度98.5％，收率以1，3-二氧五环计为94％。
实施例2 其它操作与实施例1相同，但在下述方面有差异制备的多聚磷酸含量是85％，反应加入的多聚磷酸是0.1g，醋酐是100g，1.48g的无水乙酸钠改为1.30g的无水碳酸钠，其它反应条件和操作同实施例1，制得1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷纯品144.0g，纯度为98％，收率以1，3-二氧五环计为90％。
实施例3 操作与实施例1相同，但在下述方面有差异加料完毕后，醋酐与1，3-二氧五环的反应温度始终控制在0～5℃，反应时间10小时。制得1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷纯品149.0g，纯度为98.5％，收率以1，3-二氧五环计为93％。
实施例4 操作与实施例1相同，但在下述方面有差异加料完毕后，醋酐与1，3-二氧五环的反应温度始终控制在40～45℃，1.48g的无水乙酸钠改为3.5g的浓氨水，温度保持不变。制得1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷纯品144.3g，纯度为97.9％，收率以1，3-二氧五环计为为88％。
实施例5 操作与实施例4相同，但在下述方面有差异反应加入多聚磷酸的量为10g，加入醋酐的量为200g，1，3-二氧五环的保持不变，为67.5g。制得的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷纯品151.7g，纯度为98.4％(气相)，收率以1，3-二氧五环计为93％。此时的精制物纯度为98.4％，收率以1，3-二氧五环计为93％。但此方法消耗大量的醋酐。
实施例6 操作与实施例4相同，但在下述方面有差异用碱中和的保持温度为80-82℃。制得的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷纯品145.3g，纯度为98.3％，收率以1，3-二氧五环计为89％。
实施例7 操作与实施例6相同，但在下述方面有差异多聚磷酸加入量为0.2g，加料完毕后，醋酐与1，3-二氧五环的反应温度始终控制在95～100℃，反应时间1小时。制得的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷纯品139.7g，纯度为93％，收率以1，3-二氧五环计为91％。
实施例8 在装有回流冷凝、机械搅拌装置的三颈瓶中加入实施例1方法得到的多聚磷酸20g，无水甲醇20ml。加热至甲醇回流，反应液温度约80℃。2小时后回流液消失，继续搅拌2小时，在不高于80℃的温度下减压蒸出低沸点物，冷却，即得到多聚磷酸甲酯23g，含量96％，其对应的磷聚合度为4。
接着在装有回流冷凝管、滴液漏斗、温度计和机械搅拌的三颈瓶中加入上述方法制备的0.6g多聚磷酸甲酯，100g醋酐，升温至60℃，使多聚磷酸完全溶解于醋酐中，此时溶液呈淡黄色。冷却反应瓶中的液体至室温，然后缓慢滴加67.5g 1，3-二氧五环，控制滴加速度，使得反应瓶中温度不超过40～45℃，滴加完毕，继续反应4小时，加入无水碳酸钠1.48g，调节反应液的pH值为7，在80～82℃下搅拌30min。结束反应后冷却，过滤，减压蒸馏，20kPa下在低于110℃蒸馏除去低沸点物质，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，用气相色谱检测粗品纯度为86.2％。再经减压精馏，收集130℃(15kPa)的馏出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物151.5g，纯度98.5％，收率以1，3-二氧五环计为93％。
实施例9 操作与实施例6相同，但在下述方面有差异多聚磷酸加入量为1.0g。得到粗品含量为84.9％，再经精馏，收集130℃(15kPa)的馏出液，即得到精制的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷147.2g，纯度98.1％，收率以1，3-二氧五环计为90％。
比较例1 操作与实施例9相同，但在下述方面有差异催化剂选用对甲苯磺酸，加入量为1.25g。得到粗品含量为79.2％，再经减压精馏，收集130℃(15kPa)的馏出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物137.6g，纯度98.1％，收率以1，3-二氧五环计为83％。
比较例2 操作与实施例9相同，但在下述方面有差异催化剂选用五氧化二磷，加入量为0.75g。得到粗品含量为81.5％，再经减压精馏，收集130℃(15kPa)的馏出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物140.4g，纯度98.3％，收率以1，3-二氧五环计为86％。
比较例3 操作与实施例9相同，但在下述方面有差异催化剂选用85％的磷酸，加入量为1.0g。得到粗品含量为82.5％，再经减压精馏，收集130℃(15kPa)的馏出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物141.5g，纯度98.7％，收率以1，3-二氧五环计为87％。
表1不同催化剂作用下的产物纯度、计算收率
*1催化剂的加入量为各催化剂所能达到的最佳催化效果的最小加入量，经发明人多次实验表明，继续增加催化剂的加入量对提高催化效果基本没有影响。
*2纯度是由气相色谱给出，采用归一法。
权利要求
1.一种如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法，其特征在于所述的方法为将1，3-二氧五环和醋酐在0～100℃的反应温度下，在催化剂存在的条件下，搅拌反应，跟踪检测至反应完毕，用碱调节反应混合液的pH值为4～8，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品减压精馏，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物；所述催化剂为多聚磷酸或多聚磷酸有机酯类衍生物；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的多聚磷酸有机酯类衍生物为多聚磷酸烷基酯，多聚磷酸烷基酯中多聚磷酸部分磷的聚合度为3～5，所述的烷基为C1～C3的烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的多聚磷酸中P2O5质量含量为60～95％。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的方法为将催化剂于0～100℃下溶解于醋酐，然后滴加1，3-二氧五环，温度控制在0～100℃，加料完毕后在0～100℃的反应温度下，继续搅拌反应1～10小时，然后用碱调节反应液的pH值为4～8，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品进行减压精馏，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物。
5.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述的醋酐与1，3-二氧五环的物质的量比为1～2∶1。
6.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述催化剂与醋酐的质量比为0.001～0.1∶1。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于加料完毕后，所述反应温度为20～100℃。
8.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述碱为氨水、有机胺或强碱弱酸盐MmYn，所述M为碱金属、碱土金属或铵，所述Y为碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根或乙酸根，m为Y的化合价数，n为M的化合价数。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述碱为无水乙酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、氨水、三甲胺或无水乙酸钾。
10.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述减压蒸馏为在20kPa下，100～110℃温度下蒸馏除去未反应物和副产物。
11.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述减压精馏制得1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物，是在15kPa下，收集125～130℃温度下的馏出液，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物。
全文摘要
本发明公开了一种1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法，所述的方法为将1，3-二氧五环和醋酐在0～100℃的反应温度下，在催化剂多聚磷酸或多聚磷酸有机酯类衍生物存在的条件下，搅拌反应，跟踪检测至反应完毕，用碱调节pH值，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，再经精馏，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物。本方法的有益效果在于使用了高选择性的催化剂，得到产品粗品的含量提高到85％，不但提高了产物的最终收率，而且使得后续精馏的操作变得更容易，极大降低了生产成本，提高了生产效率。
文档编号C07C67/24GK101723829SQ20091015510
公开日2010年6月9日 申请日期2009年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者蒲通, 陈海华, 王乃星, 李东兴, 范一, 陈云华, 陈恬, 潘彩丽 申请人:浙江车头制药有限公司