专利名称：一种布地奈德的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种布地奈德的合成方法，特别是利用酸性离子液体作为反应介质和
催化剂，进行合成布地奈德的方法。
(二)
背景技术：
布地奈德，其英文化学名为(IIP ，16a)-16，17-[Butylidenebis(oxy)]-ll，
21-dihydroxypregna-l， 4-diene-3， 20-dione，是一种具有很强消炎作用的皮质激素类药
物。由于在同类药品中具有较高的局部和系统作用比，因而更适于局部用药，是以气雾剂吸
入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。布地奈德的合成反应中最后一步为以
16a-羟基氢化泼尼松与正丁醛反应，新生成的22位碳为外消旋的縮醛结构。近年来，我们
正致力于各类离子液体的合成和离子液体的应用研究，将酸性离子液体作为反应介质和催
化剂用于激素类药物的合成工艺中，是经济实用环境友好的清洁生产新技术。 离子液体(ionicil quids)是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在
室温及相邻温度下呈液态的离子体系。离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液
态温度范围宽，没有显著的蒸汽压，热稳定性好，具有酸性或超强酸性，并且酸性可以根据
需要进行调变，对许多无机化合物和有机化合物等具有良好的溶解性，电化学窗口宽等。基
于这些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用，有望成为21
世纪最有前景的绿色溶剂和催化剂之一。作为一种新型环境友好型催化剂，离子液体可以
克服均相催化剂的分离和回收困难、对环境造成污染等缺点，同时兼有均相催化剂高反应
活性和多相催化剂易与产物分离的优点，在酸催化的烷基化、酰基化、加氢、酯化和聚合等
反应中具有广阔的应用前景，其开发研究正日益受到人们的广泛关注。 酸性离子液体实际上当阳离子确定后，酸性是由阴离子的本质决定的。酸性离子 液体分为"Lewis酸性离子液体"和"Br加sted酸性离子液体"。酸性离子液体的优点是离 子液体作为一种新型环境友好型酸催化剂，具有腐蚀性小；反应条件缓和；酸性可以调节； 可以循环使用。克服了传统Lewis酸催化剂带来的环境污染问题，并且在酸催化反应中表 现出良好的活性和选择性。
(三)
发明内容
本发明的目的是提供一种酸性离子液体的新用途，将其应用到激素类药物的合成 领域。利用酸性离子液体既可以用于反应介质又可以作为催化剂性质，通过改变反应时间 和反应温度等工艺条件，研究激素类药物中縮醛反应的绿色合成方法。
本发明采用的技术方案如下 —种布地奈德的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤将如式(I)所示的 16a-羟基氢化泼尼松与正丁醛加到如式(II)所示的酸性离子液体中，在10 10(TC下 反应1 10小时，反应结束，反应液经后处理即可得到如式(III)所示的布地奈德；所述 16a-羟基氢化泼尼松与正丁醛投料物质的量比为l : 2 5，所述16a-羟基氢化泼尼松和所述的酸性离子液体的质量比为i : i io ;所述的酸性离子液体中，R为ci cio的烷
基或取代烷基，所述的取代基为磺酸基或羧基，L为HS042—， COO—， BF4—， BF6—， A1C14—或CF3S03—
(III) 本发明中，所述的的后处理方法为反应完毕，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层， 用蒸馏水洗涤，以干燥剂干燥有机层，减压蒸干溶剂，得到如式(III)所示的布地奈德产
PI
PR o 优选的，本发明中如式(II)所示的酸性离子液体，R中的取代烷基为磺酸基，L为
HS042—。 进一步，本发明所述的反应温度优选为50°C 80°C。 进一步，本发明所述的反应时间为3 5小时。 更进一步，本发明所述16a-羟基氢化泼尼松与正丁醛的物质的量比优选为
i : 2 3。 再进一步，所述16a-羟基氢化泼尼松与酸性离子液体的质量比优选为l : 2 本发明中所述干燥剂为无水硫酸镁。 较为具体的，本发明所述布地奈德的合成方法按如下步骤进行将如式(I)所示 的16a-羟基氢化泼尼松和正丁醛加到如式(II)所示的酸性离子液体中，在50 8(TC 下反应3 5小时，反应结束，反应液经后处理即可得到如式(III)所示的布地奈德；所述 16a-羟基氢化泼尼松和正丁醛的物质的量比为l : 2 3，所述16a-羟基氢化泼尼松和 酸性离子液体的质量比为l : 2 5;如式(II)所示的酸性离子液体中，R为磺酸基，L为 HS042—;所述的的后处理方法为反应完毕，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，蒸馏水洗涤， 无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸干溶剂，得到如式(III)所示的布地奈德产品。
(II )
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在该技术易操作，产能高，效率好，三废 少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此。 实施例1 将O. lg(2. 66X10—4mol) 16 a-羟基氢化泼尼松(I)，O. 04g (5. 32X10—4mol)正丁醛 和0. 2g的甲基丁基磺酸基咪唑硫酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在80°C ，反应 3小时。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体积比)=5 : 5的混合溶剂作为展开 剂，直至原料点消失。然后用5X3mL二氯甲烷萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后， 分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品布地奈德(III)O. llg， 原料16-a羟基氢化泼尼松(I)转化率为100%，收率为95%。
实施例2 将O. lg(2. 66X10—4mol)16a-羟基氢化泼尼松(I)，O. 06g(7. 98X10—4mol)正丁醛 和lg的甲基癸酸基咪唑硫酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在5(TC，反应10小
时。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体积比)=5 : 5的混合溶剂作为展开
剂，直至原料点消失。然后用5X3mL二氯甲烷萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后， 分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品布地奈德(III)O. lg，原 料16 a -羟基氢化泼尼松(I)转化率为100 % ，收率为90 % 。
实施例3 将O. lg(2. 66X10—4mol)16a-羟基氢化泼尼松(I)，O. 06g(7. 98X10—4mol)正丁醛 和lg的甲基丁基咪唑三氟磺酸酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在5(TC，反应1
小时。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体积比)=5:5的混合溶剂作为展开
剂，直至原料点消失。然后用5X3mL二氯甲烷萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后， 分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品布地奈德(III)O. llg， 原料16 a -羟基氢化泼尼松(I)转化率为100 % ，收率为95 % 。
实施例4 将O. lg(2. 66X 10—W) 16 a -羟基氢化泼尼松(I) ，0. 04g(5. 32X 10—W)正丁醛
和0. 2g的甲基丁基磺酸基咪唑醋酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在80°C，反应 3小时。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体积比)=5 : 5的混合溶剂作为展开 剂，直至原料点消失。然后用5X3mL二氯甲烷萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后， 分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品布地奈德(III)O. lg，原 料16 a -羟基氢化泼尼松(I)转化率为100% ，收率为89% 。
实施例5 将O. lg(2.66X10—4mol)16a-羟基氢化泼尼松(I)，0.04g(5.32X10—4mol)正丁醛 和0. 2g的甲基丁基咪唑氯铝酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在IO(TC，反应10
小时。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体积比)=5 : 5的混合溶剂作为展开
剂，直至原料点消失。然后用5X3mL二氯甲烷萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品布地奈德(III)O. 093g， 原料16 a -羟基氢化泼尼松(I)转化率为100 % ，收率为80 % 。
实施例6 将O. lg(2. 66X10—4mol)16a-羟基氢化泼尼松(1)，0. 04g(5. 32X10—4mol)正丁醛 和0. 2g的甲基辛基咪唑六氟磷酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在IO(TC，反应1
小时。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体积比)=5 : 5的混合溶剂作为展开
剂，直至原料点消失。然后用5X3mL二氯甲烷萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后， 分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品布地奈德(III)O. 096g， 原料16 a -羟基氢化泼尼松(I)转化率为100 % ，收率为86 % 。
权利要求
一种布地奈德的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括如下步骤将如式(I)所示的16α-羟基氢化泼尼松与正丁醛加到如式(II)所示的酸性离子液体中，在10～100℃下反应1～10小时，反应结束，反应液经后处理即可得到如式(III)所示的布地奈德；所述16α-羟基氢化泼尼松与正丁醛投料物质的量比为1∶2～5，所述16α-羟基氢化泼尼松和所述的酸性离子液体的质量比为1∶1～10；所述的酸性离子液体中，R为C1～C10的烷基或取代烷基，所述的取代基为磺酸基或羧基，L为HSO42-，COO-，BF4-，BF6-，AlCl4-或CF3SO3-F2009101550582C00011.tif
2. 如权利要求1所述的布地奈德的合成方法，其特征在于所述的的后处理方法为反 应完毕，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用蒸馏水洗涤，以干燥剂干燥有机层，减压蒸干 溶剂，得到如式(III)所示的布地奈德产品。
3. 如权利要求l所述的布地奈德的合成方法，其特征在于如式(II)所示的酸性离子液 体，R中的取代烷基为磺酸基。
4. 如权利要求1或3所述的布地奈德的合成方法，其特征在于如式(II)所示的酸性离 子液体，式(II)中L为HS0/—。
5. 如权利要求1所述的布地奈德的合成方法，其特征在于所述的反应温度为50°C 80°C。
6. 如权利要求1所述的布地奈德的合成方法，其特征在于所述的反应时间为3 5小时。
7. 如权利要求1所述的布地奈德的合成方法，其特征在于所述16 a -羟基氢化泼尼松 与正丁醛的物质的量比为比为1 : 2 3。
8. 如权利要求1所述的布地奈德的合成方法，其特征在于所述16 a -羟基氢化泼尼松 与酸性离子液体的质量比为1 : 2 5。
9. 如权利要求1所述的布地奈德的合成方法，其特征在于所述合成方法按如下步骤进行将如式(I)所示的16 a -羟基氢化泼尼松和正丁醛加到如式(II)所示的酸性离子液体 中，在50 8(TC下反应3 5小时，反应结束，反应液经后处理即可得到如式(III)所示的 布地奈德；所述16 a -羟基氢化泼尼松和正丁醛的物质的量比为1 : 2 3，所述16 a -羟 基氢化泼尼松和酸性离子液体的质量比为1 : 2 5;如式(II)所示的酸性离子液体中， R为磺酸基，L为HSO/—;所述的后处理方法为反应完毕，反应液用二氯甲烷萃取，取有机 层，蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸干溶剂，得到如式(III)所示的布地奈德广PR o
10.如权利要求2所述的布地奈德的合成方法，其特征在于所述干燥剂为无水硫酸镁。
全文摘要
本发明涉及一种布地奈德的合成方法，包括如下步骤将如式(I)所示的16α-羟基氢化泼尼松与正丁醛加到如式(II)所示的酸性离子液体中，在10～100℃下反应1～10小时，反应结束，反应液经后处理即可得到如式(III)所示的布地奈德；所述16α-羟基氢化泼尼松与正丁醛投料物质的量比为1∶2～5，所述16α-羟基氢化泼尼松和所述的酸性离子液体的质量比为1∶1～10；所述的酸性离子液体中，R为C1～C10的烷基或取代烷基，所述的取代基为磺酸基或羧基，L为HSO42-，COO-，BF4-，BF6-，AlCl4-或CF3SO3-，该发明易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
文档编号C07J71/00GK101717428SQ200910155058
公开日2010年6月2日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者孙莉, 裴文, 郭罕奇 申请人:浙江工业大学