专利名称：减少晶体盐酸伐昔洛韦中的残留醇的方法
相关申请的相互参考本申请是2003年10月16日提交的美国专利申请10/688,538的继续部分申请，美国专利申请10/688,538要求2002年10月16日提交的美国临时专利申请60/419,270和2002年11月18日提交的美国临时申请60/427,320的优先权，在此引入所有上述文献作为参考。
背景技术：
伐昔洛韦(valacyclovir)是阿昔洛韦的L-缬氨酰酯前药。阿昔洛韦是天然核苷的无环类似物，已经发现其具有高度抗病毒活性。阿昔洛韦被广泛用于治疗和预防人类中的病毒感染，特别是由疱疹病毒导致的感染。参见Goodman and Gilman′s，The Pharmacological Basisof Therapeutics 1193-1198(9th ed.1996)。
阿昔洛韦是侧链上缺乏3′-羟基的无环鸟苷类似物。阿昔洛韦的化学名是6H-嘌呤-6-酮，2-氨基-1，9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基].(CAS注册号59277-89-3.)。阿昔洛韦的钠盐目前以ZOVIRAX的商品名销售。阿昔洛韦的化学结构示于式I。
伐昔洛韦的化学名是1-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯(CAS注册号124832-26-4.)。伐昔洛韦目前以VALTREX的商品名销售。伐昔洛韦的化学结构示于结构I。
结构I为了口服施用，有利的是施用伐昔洛韦，而不是阿昔洛韦，因为在动物和人类中，口服施用后阿昔洛韦从胃肠道的吸收很差。相反，伐昔洛韦在口服施用后从胃肠道的吸收迅速。此外，伐昔洛韦在健康成人口服后迅速和基本完全转化为阿昔洛韦。认为伐昔洛韦的转化是通过酶水解进行的首过肠肝代谢导致的。
盐酸伐昔洛韦的净化、分离和纯化程序可以并且通常确实使用特定溶剂，所述溶剂是或含有诸如甲醇、乙醇或异丙醇的醇。美国专利4,957,924公开了采用乙醇的所述结晶程序。在所述情况下，当将醇用于净化或其它程序中时，盐酸伐昔洛韦可以含有5000ppm更多过量的残留加工醇。不必要的外来物质，例如过量残留加工醇在任何活性药物成分(API)中的存在是不理想的。这些过量的残留加工醇对于API盐酸伐昔洛韦的效力不是必要的。溶剂可能是有毒的，并且会在接受盐酸伐昔洛韦的患者中产生不理想的效果。由于残留的加工溶剂没有治疗益处，应当除去所有残留溶剂，达到能够满足基于质量的要求的程度。
实际上，很多国家的健康管理机构建立了活性药物成分中外来物质的限制，并且可能要求制造商调整制造程序以减少或消除这些外来物质。例如，美国食品和药品监督管理局发布了适用于药物物质和药物产品中的残留溶剂的指南(Q3C)。
对人类药物批准的技术要求协调的国际大会也发布了药物中残留溶剂的选择指南(Q3C)。参见Step 4Draft。July 16，1997，Dr.ShigeoKojima，rapporteur(下文称作ICH指南)。选择中提出了三类溶剂和一些对其可能水平进行定量的选择。第3类溶剂应该限制(选择1)到5000ppm，前提是总的日剂量应该少于50mg(药片中的浓度应该不超过5000ppm)。乙醇和丙醇属于应该由良好制造程序(GMP)限制的第3类溶剂。
同样，残留的加工溶剂可以与对活性药物成分(如伐昔洛韦及其盐)的“保质期”的有害作用相关，这是由于不利杂质的积累。在伐昔洛韦及其盐的情况下，N′-甲酰伐昔洛韦(即9-(2-(N′-甲酰)戊酰氧基)乙氧基甲基-2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤)是在具有残留溶剂的伐昔洛韦储存时更容易形成的杂质。
尽管API或药物产品中一些残留的加工溶剂可能是制造过程的不可避免的结果，残留的加工溶剂的水平应该降低到最小值。很明显，需要将盐酸伐昔洛韦中诸如醇的过量加工溶剂降低到小于5000ppm的水平。
发明概述一方面，本发明涉及减少具有过量的残留加工溶剂的盐酸伐昔洛韦中过量的残留加工溶剂(＞5000ppm)，特别是过量的残留加工醇的方法，包括使具有过量的残留加工醇的盐酸伐昔洛韦与潮湿气体，特别是潮湿空气静态或动态接触的步骤。
另一方面，本发明涉及减少具有过量的残留加工醇的盐酸伐昔洛韦中过量的残留加工醇，特别是过量的残留加工异丙醇的方法，包括在流化床设备中使所述盐酸伐昔洛韦与潮湿空气，特别是相对湿度≥50％，更特别是相对湿度≥75％的潮湿空气动态接触的步骤。
另一方面，本发明涉及基本不含N′-甲酰伐昔洛韦的盐酸伐昔洛韦，特别涉及N′-甲酰伐昔洛韦少于0.1％，更特别约0.03％或更少的伐昔洛韦。
另一方面，本发明涉及不具有过量的残留加工醇，并且在升高的湿度条件下储存时稳定、抗杂质，特别是N′-甲酰伐昔洛韦形成的盐酸伐昔洛韦，所述升高的湿度条件特别是25℃和60％的相对湿度(RH)，最特别是40℃和75％的相对湿度。
在进一步的方面，本发明涉及不具有过量的残留加工醇，并且足够稳定、抗杂质，特别是盐酸N′-甲酰伐昔洛韦形成，使得在升高的湿度条件下储存盐酸伐昔洛韦时，伐昔洛韦中的盐酸N′-甲酰伐昔洛韦量基本保持不变，所述升高的湿度条件特别是25℃和60％的相对湿度(RH)；并且当伐昔洛韦在40℃和75％的相对湿度(RH)的升高的湿度条件下储存时，N′-甲酰伐昔洛韦量增加不超过约166％(基于初始量)。
另一方面，本发明涉及制备在升高的湿度条件下储存时稳定、抗盐酸N′-甲酰伐昔洛韦形成的盐酸伐昔洛韦的方法，所述升高的湿度条件特别是25℃和60％RH，更特别是40℃和75％RH，该方法包括使盐酸伐昔洛韦，特别是具有过量的残留加工溶剂(特别是醇加工溶剂)的盐酸伐昔洛韦与至少15％RH，特别是至少50％RH，最特别是至少75％RH的潮湿气体，特别是潮湿空气静态或动态接触的步骤。
发明详述有机化合物合成领域的技术人员可以理解，通常将诸如醇的溶剂用于合成程序，并且痕量，有时基本痕量的这些溶剂会残留在合成的化合物中。残留的溶剂，可以称作残留加工溶剂，可能很难除去。本发明人发现，在伐昔洛韦及其盐酸盐的情况下，这些残留加工溶剂，特别是残留加工醇，可能与产物的化学不稳定性相关。具体地，本发明人发现，盐酸伐昔洛韦中的残留加工醇与储存时，特别是升高的湿度条件下储存时形成杂质9-(2-(N′-甲酰)戊酰氧基)乙氧基甲基-2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤(N′-甲酰伐昔洛韦，结构II)或其盐的倾向增加相关。
当与杂质的绝对量相关使用时，百分比是指通过高压液相色谱获得的色谱图上相应杂质峰的面积百分比。
结构II药物化合物(最终是由其制备的任何药物组合物)中的残留加工溶剂不起任何治疗作用，并且对于患者是有害的。如上文的讨论，政府管理机构和国际咨询组织发布了药物化合物中残留(加工)溶剂的规定和指南。此外，如上文讨论的，API中的残留加工溶剂与API在储存时，特别是在升高的湿度条件下储存时形成杂质的倾向性增加相关。
盐酸伐昔洛韦中的过量的残留加工溶剂是参照ICH指南对第三类溶剂设定的浓度限定义的，在所述第三类溶剂中异丙醇是一个实例。因此，盐酸伐昔洛韦中的过量加工醇是指基于重量，超过5000ppm的过量醇，特别是乙醇和异丙醇。具有过量的残留加工醇的盐酸伐昔洛韦是指基于重量，具有5000ppm或更多残留加工醇的盐酸伐昔洛韦。具有过量的残留加工醇的盐酸伐昔洛韦是用于实施本发明的方法的优选原料。
醇可以用作盐酸伐昔洛韦合成、净化和纯化的溶剂。本发明提供了减少具有由于例如净化、分离或其它处理过程，如重结晶而残留的过量残留加工醇，例如乙醇、正丙醇或异丙醇的晶体盐酸伐昔洛韦的过量残留加工醇含量的方法。
如果基于重量，残留加工醇≥5000ppm，则认为盐酸伐昔洛韦具有过量的残留加工醇。具有残留加工醇，特别是过量残留加工醇(残留加工醇为5000ppm或更多)的盐酸伐昔洛韦可以来自任何来源。典型地，盐酸伐昔洛韦将获自使用醇或含有醇的溶剂的加工过程，例如，来自使用醇的结晶程序。但具有过量残留加工醇的盐酸伐昔洛韦可以直接获自使用醇的合成加工。在这样的情况下，过量加工醇可以超过5000ppm。
本方法包括使具有过量的残留加工醇的盐酸伐昔洛韦的颗粒(如各个晶体)接触(暴露于)潮湿气体的步骤，该接触优选在常温常压下(约750-约765mm Hg)进行。
可以使用在接触过程中不诱导或加速盐酸伐昔洛韦的化学降解的任何气体。空气是优选的气体。潮湿气体的相对湿度(RH)是至少约15％，优选至少约50％，更优选至少约75％。相对湿度是指特定温度和压力下气体中水的实际蒸气压与气体中水的饱和蒸气压之比(乘100)。
接触是在常压下和约10℃-约60℃的温度下进行的。接触可以是静态或动态的。
在静态接触中，盐酸伐昔洛韦的颗粒是静止的。也就是说，它们不是以机械或其它方式振荡或搅拌的。例如，可以通过在合适的封闭体系，如恒定湿度的室中使支持在浅盘上，优选薄层中的具有过量的残留加工醇的盐酸伐昔洛韦颗粒与潮湿气体接触而进行静态接触。
在动态接触中，盐酸伐昔洛韦颗粒是通过机械或其它振荡而被诱导运动，同时与潮湿气体接触。例如，可以通过带型搅拌器提供机械振荡，潮湿气体通过该搅拌器。
在一种优选实施方案中，使具有过量残留加工醇的盐酸伐昔洛韦在流化床设备中与潮湿气体接触，其中盐酸伐昔洛韦用潮湿气体流化。流化床设备是本领域公知的。合适的流化床设备的一个实例是Retsch TG-100型。
具有残留加工醇，特别是过量残留加工醇的盐酸伐昔洛韦与潮湿气体接触足够使残留加工醇减少到少于5000ppm，优选减少到约1000ppm或更少的时间。技术人员通过常规实验，考虑诸如残留加工醇的量或初始存在的残留加工醇的量、盐酸伐昔洛韦的颗粒大小和潮湿气体的湿度等因素，可以知道如何优化接触时间。通常，过量的残留加工醇的初始量越高，盐酸伐昔洛韦颗粒越大，并且潮湿气体的湿度越低，则接触时间越长。通常，过量的残留加工醇的初始量越低，并且潮湿气体的湿度越高，则接触时间越短。
通过本发明的方法，盐酸伐昔洛韦中过量的残留加工醇减少到＜5000ppm，优选减少到约1000ppm或更少。可以通过本领域公知的任何方法测量盐酸伐昔洛韦中的醇，例如，通过气相色谱(GC)。
通过本发明的方法处理的盐酸伐昔洛韦在升高的湿度条件下(＞50％RH)储存时，特别是在25℃和60％RH或更特别是在40℃和75％RH的条件下储存3个月或更长时间时是稳定的、抗盐酸N′-甲酰伐昔洛韦(下文简称为N′-甲酰伐昔洛韦)的形成或积累(即相对抗其形成)。如果N′-甲酰伐昔洛韦(通过HPLC测量)的量在储存约3个月时基本不改变，或增加到不超过其初始值的175％，优选不超过其初始值的166％，在任何情况下保持低于约0.1面积％，优选低于约0.07面积％，则认为盐酸伐昔洛韦在升高的湿度条件下储存时是稳定的、抗N′-甲酰伐昔洛韦形成。如果盐酸伐昔洛韦具有少于约0.1面积％的N′-甲酰伐昔洛韦，则认为其基本不含N′-甲酰伐昔洛韦。
可以通过高压液相色谱测量伐昔洛韦中的杂质，特别是N′-甲酰伐昔洛韦。色谱法利用了合适的色谱柱，如反相柱Inertsil ODS-3V 5μm150×4.6mm(GL Sciences，Cat.No.5020-01731)。洗脱液优选是乙腈(27％)和水(73％)，其中含有0.05％磷酸(0.5g 85％H3PO4，溶于1L水)。约1.0mL/分钟的流速对于分离是合适的。柱温可以是常温，优选约25℃。检测器可以是在200-600nm的范围，优选约210nm运行的紫外线分光光度计。注射(样品)体积是约50μL。用于将样品加入柱子的稀释剂可以是例如洗脱液。
可以将盐酸伐昔洛韦配制为用于治疗患有病毒感染，特别是由疱疹病毒导致的感染患者的各种药物组合物和剂型。
在一种实施方案中，本发明涉及包括I，II，IV，V，VI或VII中至少一种形式的盐酸伐昔洛韦的药物组合物。除了活性成分，本发明的盐酸伐昔洛韦药物组合物可以含有一种或多种附形剂。为了多种目的而在组合物中加入附形剂。
稀释剂增加固体药物组合物的体积，并且可以制备使患者和护理者更容易操作的含有组合物的药物剂型。固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(如AVICEL)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预凝胶化的淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氢钙、正磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石粉。
压制成诸如片剂的剂型的固体药物组合物可以包含附形剂，其功能包括在压片后辅助将活性成分和其它附形剂结合在一起。用于固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯树胶、藻酸、卡波姆(如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(如METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(如KOLLIDON、PLASDONE)、预凝胶化的淀粉、藻酸钠和淀粉。
压实的固体药物组合物在患者胃中的解离速度可以通过在组合物中加入崩解剂而增加。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-DI-SOL、PRIMELLOSE)、胶体二氧化硅、croscarmellose sodium、聚乙烯聚吡咯烷酮(如KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜耳胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、polacrilin potassium、粉末纤维素、预凝胶化的淀粉、藻酸钠、甘醇酸淀粉钠(如EXPLOTAB)和淀粉。
可以加入助流剂，以改进非压实的固体组合物的流动性质和改进定量给药的准确性。可以作为助流剂起作用的附形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉和正磷酸钙。
当通过将粉末状组合物压实而制备诸如片剂的剂型时，使组合物接受来自冲头和模具的压力。一些附形剂和活性成分具有粘附于冲头和模具的倾向，这会导致产品具有凹坑和其它表面不规则。可以在组合物中加入润滑剂以减少粘附，并且使产品容易从模具上释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、一硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、sodium stearyl famarate、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和口味增强剂可以使得剂型对患者来说更容易接受。可以包含在本发明的组合物中的用于药物产品的常用调味剂和口味增强剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、甲醇、柠檬酸、富马酸乙基麦芽醇和酒石酸。
也可以用任何药学可接受的着色剂使组合物着色，以改变它们的外观和/或促进患者对产品和单位剂量水平的识别。
制剂学家根据经验，同时考虑本领域中的标准程序和参考文献，可以容易地确定附形剂的选择和使用的量。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物和压实的组合物。剂量包括适于口服、经颊、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼施用的剂量。尽管任何特定情况下最适途径将取决于治疗的状况的性质和严重程度，但本发明的最优选途径是口服。剂量可以常规地以单位剂型存在，并且由制药领域公知的方法制备。
剂型包括固体剂型，如片剂、粉末、胶囊、栓剂、药囊、糖锭、锭剂以及液体浆、悬浮液和酏剂。本发明特别优选的剂型是片剂。
片剂、胶囊、锭剂和其它单位剂型优选含有剂量水平为约50-约300mg，更优选约100mg-约200mg的莫达非尼。
伐昔洛韦的目前市售的形式(VALTREX)含有相当于500mg伐昔洛韦的盐酸伐昔洛韦和无活性的成分，即巴西棕榈蜡、胶体二氧化硅、聚乙烯聚吡咯烷酮、FD&C Blue No.2Lake、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、polysorbate 80、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化钛。
可以用以下非限定性的实施例说明本发明。
实施例1约40℃下，在潮湿(约80％RH)空气流中将从异丙醇/水结晶，并且具有约6000ppm过量的残留加工溶剂的盐酸伐昔洛韦(约10g)在流化床干燥器中干燥约4小时。干燥后，如此处理的物质含有少于约300ppm的残留加工溶剂和约9重量％的水。
实施例2将具有大约1700ppm残留溶剂异丙醇的盐酸伐昔洛韦样品(样品X)分成两部分。一部分用本发明的方法处理，处理后，具有少于500ppm的残留异丙醇(样品Y)。将样品Y和样品X的未处理的部分都分为两个大致相等的部分。将每个样品的一部分在25℃和60％RH的条件下储存3个月，将每个样品的另一部分在40℃和75％RH的条件下储存3个月。通过HPLC测定储存后四个部分中每个部分的N′-甲酰伐昔洛韦的量。结果如下。
权利要求
1.在升高的湿度条件下储存时稳定的、抗N′-甲酰伐昔洛韦形成的盐酸伐昔洛韦。
2.权利要求1的盐酸伐昔洛韦，其中在升高的湿度条件下储存是在约25℃和60％RH。
3.权利要求2的盐酸伐昔洛韦，其中储存时间是大约3个月，伐昔洛韦中的N′-甲酰伐昔洛韦的量在该储存时间中基本不变。
4.权利要求1的盐酸伐昔洛韦，其中在升高的湿度条件下储存是在约40℃和约75％RH。
5.权利要求1的盐酸伐昔洛韦，其中在升高的湿度条件下储存是储存大约3个月的时间，并且伐昔洛韦中的N′-甲酰伐昔洛韦的量在该储存时间中增加到不超过该储存时间中其初始值的约166％。
6.权利要求1或2的盐酸伐昔洛韦，其中储存后N′-甲酰伐昔洛韦的量是约0.1％或更少。
7.权利要求1或6的盐酸伐昔洛韦，其中储存后N′-甲酰伐昔洛韦的量是约0.07％或更少。
8.制备在升高的湿度条件下储存时稳定的、抗N′-甲酰伐昔洛韦形成的盐酸伐昔洛韦的方法，包括在常压下使具有过量的残留加工醇的盐酸伐昔洛韦与潮湿气体接触的步骤。
9.权利要求8的方法，其中潮湿气体是潮湿空气。
10.权利要求8或9的方法，其中潮湿气体的相对湿度是至少约15％。
11.权利要求9或10的方法，其中潮湿气体的相对湿度是至少约50％。
12.权利要求91或11的方法，其中潮湿气体的相对湿度是至少约75％。
13.权利要求8-12的任意一项的方法，其中所述接触是静态的。
14.权利要求8-12的任意一项的方法，其中所述接触是动态的。
15.权利要求8-12的任意一项的方法，其中所述接触是在流化床设备中进行的。
16.一种药物组合物，包含在升高的湿度条件下储存时稳定的、抗N′-甲酰伐昔洛韦形成的盐酸伐昔洛韦和至少一种药学可接受的附形剂。
17.权利要求16的药物组合物，其中在升高的湿度条件下储存是在25℃和60％RH。
18.权利要求16的药物组合物，其中在升高的湿度条件下储存是在约45℃和约75％RH。
19.一种药物组合物，包含至少一种药学可接受的附形剂和权利要求1-7的任意一项的盐酸伐昔洛韦。
全文摘要
提供了在湿度升高的条件下储存时稳定的、抗N'－甲酰伐昔洛韦形成的盐酸伐昔洛韦和包含所述盐酸伐昔洛韦的药物组合物。
文档编号C07D473/18GK1976933SQ200480043470
公开日2007年6月6日 申请日期2004年6月30日 优先权日2004年6月30日
发明者B·-Z·多利茨基, I·利夫什茨 申请人:特瓦制药工业有限公司