一种用于术后抑菌的可植入式电子加热模块及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于术后抑菌的可植入式电子加热模块及其制备方法，属于生物医学工程【技术领域】，所述可植入式电子加热模块包括生物蛋白柔性基底、加热层和生物蛋白保护膜；该模块的制备包括三个步骤：首先将生物蛋白溶解于超纯水中得生物蛋白溶液，然后倒置在基底上，室温下干燥并固化后将生物蛋白薄膜剥离基底，得到生物蛋白基底和保护膜；然后通过薄膜沉积的方式将电阻、线圈和绝缘材料分别以薄膜沉积的方式放置在基底上，制备加热层；最后将生物蛋白柔性基底、加热层和保护膜通过热压印方式组装；该加热模块不仅具有优异的生物相容性，还具有无线可控加热抑菌、高效、易制备、可体内降解等一系列优势，可直接使用于生物体，具有较好的应用前景。
【专利说明】—种用于术后抑菌的可植入式电子加热模块及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于术后抑菌的可植入的电子加热模块及其制备方法，属于生物医学工程【技术领域】。
【背景技术】
[0002]手术部位感染已成为外壳最常见的细菌感染，不但影响手术效果，延长住院时间，还增加了或者的痛苦和经济负担。手术部位的感染经常发生在手术过程当中，其细菌元主要来自患者本身、医护人员以及环境。手术感染包括浅表手术切口感染、深部手术切口感染和器官感染三个层级，症状包括术后短期内(经常在I个月内)出现脓性分泌物、浓重或蜂窝组织炎等。细菌感染主要来自包括来自患者本身皮肤、内脏等部位的内源性微生物和来自手术人员、手术器械以及手术材料等在内的外源性微生物。导致术后感染的微生物种类繁多，常见的包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克兰阴性杆菌、链球菌等。
[0003]手术部位感染和手术类型以及手术时间密切相关。一般来说，病患伤情越重、抵抗力越低下、手术切口越大、手术时间越长，病患的抗感染能力越低、手术部位感染机会越多。术后使用抗生素是目前最为常用的术后抑菌的治疗方式。然而，抗生素食用过量，会加大细菌对抗生素的耐药性。此外，抗生素杀菌还存在给药不及时和不到位或者过量等多种问题。例如口服给药时药物需要经过肠胃、肝脏等器官，肠胃的消化作用以及肝脏的首过效应常使部分药物在到达靶目标前已部分失效或者全部失效。而注射给药虽然能够避免口服给药技术中的问题，但需要用注射器的普通针头刺入皮肤深层进行给药。针头刺激皮肤深层神经细胞容易给人体造成痛苦，此外针头尺寸较大，会给皮肤造成局部创伤，加大伤口感染几率。
[0004]局部加热抑菌技术是一项具备高效率的术后抑菌方式。通过伤口局部加热,可以破坏细菌的外壳及其组成部分、降低细菌中酶的活性，影响其正常新陈代谢从而使其死亡。传统的局部加热抑菌主要是通过外部加热手段对伤口位置进行加热，但对于深部手术伤口以及内脏伤口在内的非表皮部分感染热量传递不到位、抑菌效果不显著。
[0005]基于上述情况，设计一种生物相容性好、可以植入体内直接用于伤口部位抑菌的无线电子加热模块，在生物医学应用领域具有及其重要的意义。
[0006]本发明提供了一种可以在手术后(伤口缝合前)植入伤口位置的电子加热模块。该电子加热模块由一系列具有良好生物相容性的材料加工制造而成，可以通过电磁波耦合的方式将能量无线传输到该模块用于局部加热抑菌。与传统的服用或注射抗生素来抑制术后感染以及体外加热杀菌方法相比，可植入式电子加热模块具有生物相容性好、可无线控制加热时间和稳定、在伤口感染部位局部加热等一系列优势，可解决传统术后感染存在的一系列问题，具有很好应用开发前景。
【发明内容】
[0007]鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种具有优异的生物相容性、可植入的无线电子加热模块，用于术后抑菌，可解决现有基于抗生素抑菌技术中细菌耐药性提高、药物效果不及时以及基于体外加热杀菌热量传输不到位等一系列问题。
[0008]为实现上述目的，本发明提供一种用于术后抑菌的可植入式电子加热模块，其特征在于，所述电子加热模块由生物蛋白柔性基底、加热层和生物蛋白保护膜三部分组成。
[0009]所述用于术后抑菌的可植入式电子加热模块的制备方法，按照以下步骤进行:
(O制备具有良好生物相容性的生物柔性基底和生物蛋白保护膜:
A.制备生物蛋白溶液:
将生物蛋白溶解于超纯水中，其中可选的生物蛋白包括但不限于蚕丝蛋白、鹿角蛋白、
蜘
蛛丝蛋白等。
[0010]所述的生物蛋白溶液浓度为l_500mg/mL。
[0011]B.制备生物蛋白薄膜:
将生物蛋白溶液倒置在基底上，等待溶液室温下干燥并固化，然后将生物蛋白薄膜剥离
基底，分别得到生物蛋白基底和生物蛋白保护膜。
[0012]其中所用生物蛋白和基底的比例为0.01-1 mL/cm2 ；
所述干燥时间为1-48小时；
所述基底为玻璃、硅片、PDMS (聚二甲基矽氧烷)、Teflon (聚四氟乙烯，即特氟龙)等； 所述固化方式为使用固化剂或水蒸气退火；固化剂为甲醇，固化时间为I mirTl20
min ；
水蒸气退火温度为40C?100 °C，时间为0.1 h?100 h，压力为0.1 Pa?101.325 kPa。
[0013]所述剥离方法为机械剥离。
[0014](2)制备具有良好生物相容性的加热层:
A.通过薄膜沉积的方式将电阻放置在上述生物蛋白柔性基底上，金属沉积的方式包括但不限于真空蒸镀、溅射镀膜等，金属沉积的厚度为20-5000nm ;电阻的材料包括但不限于镁、硅、铁等。
[0015]B.通过薄膜沉积的方式将线圈放置在上述生物蛋白柔性基底上，线圈首尾两端和上述的金属电阻的两端相通，实现电学连接，金属沉积的方式包括但不限于真空蒸镀、溅射镀膜等，线圈的厚度为20-5000nm ;线圈的材料包括但不限于镁、硅、铁等。
[0016]C.通过薄膜沉积的方式将绝缘材料放置在上述电阻和线圈上，绝缘材料沉积的方式包括但不限于真空蒸镀、溅射镀膜、甩胶涂抹等，绝缘材料的厚度为1-1OOOOnm ;绝缘材料包括但不限于二氧化硅、氧化镁、氮化硅、蚕丝蛋白等。
[0017](3)将生物蛋白柔性基底、加工在柔性基底上的加热层和生物蛋白保护膜组装: 将含有加热层的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保护膜裁剪成预定尺寸，大小为
10^10000 mm2;通过热压印方式，将含有加热层的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保护膜边缘粘合在一起，热压印温度为40°C?150°C，时间为1飞0分钟。
[0018]如上所述，本发明可植入式电子加热模块，具有以下有益效果:
本发明涉及一种可用于术后抑菌的可植入式电子加热模块，可解决现有基于抗生素抑菌技术中细菌耐药性提高、药物效果不及时以及基于体外加热杀菌热量传输不到位等一系列问题。可以直接使用于生物体，在各种环境干扰下均具有良好的性能，具有较好的应用开发前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1为本发明提供的用于术后抑菌的可植入式电子加热模块的示意图。
[0020]图1中I为生物蛋白柔性基底的示意图，2为加热层的示意图，3为生物蛋白保护膜的示意图。
[0021]图2为用于术后抑菌的可植入式电子加热模块放入动物体内实验图，样品大小为
Icm氺Icm0
[0022]图3为用于术后抑菌的可植入式电子加热模块植入动物体内，通过一个外置的线圈无线传输能量，在动物体内局部加热。
[0023]图4为用于术后抑菌的可植入式电子加热模块在接受到外部传授能量后的加热图，图片为红外成像仪拍摄而成。
[0024]图5为用于术后抑菌的可植入式电子加热模块植入动物体内无线加热10分钟杀菌效果，图中 Control:室温，High Temp: 49°C, Low Temp: 42°C。
【具体实施方式】
[0025]下面结合具体实施例对本发明更好的说明，但本发明的保护范围不限于此。
[0026]首先执行步骤SI，制备蚕丝蛋白溶液，所述蚕丝蛋白溶液的制备方法为:
将分子量为30-400kDa的蚕丝蛋白粉末溶解于超纯水中。所述蚕丝蛋白分散在超纯水中的方式为超声分散或磁力搅拌分散。所述超声分散的功率为25 W?500W，频率为1kHz?100 kHz,时间为0.lh?720h ;所述磁力搅拌分散的搅拌速度为50r/mirTl500r/min,搅拌时间为0.ltT2400h。所述蚕丝蛋白溶液浓度为1-lOOmg/mL。
[0027]然后，所述的蚕丝蛋白电子加热模块，制备过程还具有如下步骤:
步骤S2、制作蚕丝蛋白柔性基底；
a)将蚕丝蛋白溶液倒置在基底上，所用体积为0.01-1 mL/cm2。
[0028]b)等待溶液室温下干燥并固化，所用时间为1-48小时。
[0029]c)将蚕丝蛋白薄膜剥离基底； d)得到蚕丝蛋白柔性基底。
[0030]所述固化方式为使用固化剂或水蒸气退火。固化剂为甲醇，固化时间为I mirTl20min ;水蒸气退火温度为4°C?100 °C，时间为0.1 h?100 h，压力为-0.1 Pa "101.325 kPa。所述剥离方法为机械剥离。
[0031]步骤S3、制作蚕丝蛋白保护膜；
a)将蚕丝蛋白溶液倒置在基底上，所用体积为0.01-1 mL/cm2。
[0032]b)等待溶液室温下干燥并固化，所用时间为1-48小时。
[0033]c)将蚕丝蛋白薄膜剥离基底； d)得到蚕丝蛋白保护膜。
[0034]所述固化方式为使用固化剂或水蒸气退火。固化剂为甲醇，固化时间为I mirTl20min ;水蒸气退火温度为4°C?100 1:，时间为0.1 h?100 h，压力为-100 KPa?-25 KPa。所述剥离方法为机械剥离。
[0035]步骤S4、制备基于镁的加热层:
通过真空溅射的方式，将镁通过事前预备的掩膜板沉积到蚕丝蛋白柔性基底上，加热层中加热模块(包括电阻和线圈)的形状由掩膜板的开口形状决定，镁的厚度为20-2000nm。通过真空溅射的方式，将氧化镁沉积在包含镁的电阻和线圈的蚕丝蛋白柔性基底上，氧化镁的厚度为20-2000nm。
[0036]步骤S5、将包含加热层的蚕丝蛋白柔性基底和蚕丝蛋白保护膜组装在一起，步骤如下:
1)将含有加热层的蚕丝蛋白柔性基底裁剪成预定尺寸，大小为2?100mm2;
2)将蚕丝蛋白保护膜剪裁成预定尺寸，一般与上述生物蛋白柔性基底相同大小；
3)通过热压印方式方式，将含有加热层的蚕丝蛋白柔性基底和蚕丝蛋白保护膜边缘粘合在一起，热压印温度为40°C?100°C，时间为1飞0分钟。
[0037]实施例1:
首先，执打步骤S1:制备香丝蛋白溶液；
具体的，在本实施例中，取20mg购买的蚕丝蛋白粉末溶解于20.00 mL水中，通过磁力搅拌使溶液均一，转速为300r/min,时间6 h。
[0038]然后将蚕丝蛋白溶液倒置在水平放置的聚二甲基硅氧烷基底上，干燥并固化。
[0039]具体的，本实施例中，执行S2取ImL步骤SI中所得到蚕丝蛋白溶液，缓慢倒入1cm2的聚二甲基硅氧烷基底上，25°C常压(0.1MPa)下干燥lh，于甲醇中固化lmin。
[0040]通过机械剥离的方式将蚕丝蛋白柔性基底和保护膜从聚二甲基硅氧烷基底上脱离。
[0041]执行S3取0.5mL步骤SI中所得到蚕丝蛋白溶液，缓慢倒入1cm2的PDMS (聚二甲基硅氧烷)基底上，25°C常压(0.1MPa)下干燥lh，于甲醇中固化lmin。
[0042]执行S4，将实现预备的包含电阻和线圈尺寸的掩膜板紧贴放置在蚕丝蛋白柔性基底上。通过真空溅射的方式将500nm的镁透过掩膜板沉积在蚕丝蛋白柔性基底上。移去掩膜板，通过真空溅射的方式将2000nm的氧化镁沉积在包含镁的电阻和线圈的蚕丝蛋白基底上。
[0043]执行S5，将含有加热层的蚕丝蛋白柔性基底裁剪成10 *10mm，剪裁过程中不能破坏加热层中的电阻和线圈结构。将蚕丝蛋白保护膜剪裁成10*10 mm，将蚕丝蛋白柔性基底和蚕丝蛋白保护膜对齐，通过热压印方式方式，将含有加热层的蚕丝蛋白柔性基底和蚕丝蛋白保护膜边缘粘合在一起，热压印温度为40°C，时间为5分钟。
[0044]将上述封装好的电子加热模块放置在手术创口的皮肤下，然后按医院正规流程缝合伤口，用一个直径为15_的外置线圈对准靠近植入式的电子加热模块，两者中心距离约5_，对外置线圈施加功率为100mW、频率为120MHz的交流电，通过近场耦合的方式，将能量无线传递给植入式的电子模块，加热10分钟，温度约为42°C (Low Temp,低温)，实现局部热杀菌。然后断开电源，移开外置线圈。初期动物实验表明，可局部杀菌?40%。
[0045]实施例2:
首先，执打步骤S1:制备香丝蛋白溶液；
具体的，在本实施例中，取1g购买的蚕丝蛋白粉末溶解于20.00 mL水中，通过磁力搅拌使溶液均一，转速为300r/min,时间6 h。
[0046]然后将蚕丝蛋白溶液倒置在水平放置的Teflon基底上，干燥并固化。
[0047]具体的，本实施例中，执行S2取2mL步骤SI中所得到蚕丝蛋白溶液，缓慢倒入30cm2的Tef 1n基底上，25°C常压(0.1MPa)下干燥24h，于甲醇中固化120min。
[0048]通过机械剥离的方式将蚕丝蛋白柔性基底和保护膜从Teflon基底上脱离。
[0049]执行S4，将实现预备的包含电阻和线圈尺寸的掩膜板紧贴放置在蚕丝蛋白柔性基底上。通过真空溅射的方式将5000nm的镁透过掩膜板沉积在蚕丝蛋白柔性基底上。移去掩膜板，通过真空溅射的方式将5000nm的氮化硅沉积在包含镁的电阻和线圈的蚕丝蛋白基底上。
[0050]执行S5，将含有加热层的蚕丝蛋白柔性基底裁剪成20*20 mm，剪裁过程中不能破坏加热层中的电阻和线圈结构。将蚕丝蛋白保护膜剪裁成20*20 mm，将蚕丝蛋白柔性基底和蚕丝蛋白保护膜对齐，通过热压印方式方式，将含有加热层的蚕丝蛋白柔性基底和蚕丝蛋白保护膜边缘粘合在一起，热压印温度为150°C，时间为60分钟。
[0051]将上述封装好的电子加热模块放置在手术创口的皮肤下，然后按医院正规流程缝合伤口，用一个直径为25mm的外置线圈对准靠近植入式的电子加热模块，两者中心距离约5mm，对外置线圈施加功率为500mW、频率为60MHz的交流电，通过近场耦合的方式，将能量无线传递给植入式的电子模块，加热5分钟，温度约为49°C (High Temp,高温)，实现局部热杀菌。然后断开电源，移开外置线圈。初期动物实验表明，可局部完全杀死细菌。
[0052]实施例3:
首先，执打步骤S1:制备香丝蛋白溶液；
具体的，在本实施例中，取5g购买的蚕丝蛋白粉末溶解于20.00 mL水中，通过磁力搅拌使溶液均一，转速为300r/min,时间6 h。
[0053]然后将蚕丝蛋白溶液倒置在水平放置的聚二甲基硅氧烷基底上，干燥并固化。
[0054]具体的，本实施例中，执行S2取ImL步骤SI中所得到蚕丝蛋白溶液，缓慢倒入20cm2的聚二甲基硅氧烷基底上，25°C常压(0.1MPa)下干燥24h，于甲醇中固化120min。
[0055]通过机械剥离的方式将蚕丝蛋白柔性基底和保护膜从聚二甲基硅氧烷基底上脱离。
[0056]执行S4，将实现预备的包含电阻和线圈尺寸的掩膜板紧贴放置在蚕丝蛋白柔性基底上。通过真空溅射的方式将10nm的铁透过掩膜板沉积在蚕丝蛋白柔性基底上。移去掩膜板，通过真空溅射的方式将300nm的二氧化硅沉积在包含铁的电阻和线圈的蚕丝蛋白基底上。
[0057]执行S5，将含有加热层的蚕丝蛋白柔性基底裁剪成15*15 mm2，剪裁过程中不能破坏加热层中的电阻和线圈结构。将蚕丝蛋白保护膜剪裁成15*15 mm2，将蚕丝蛋白柔性基底和蚕丝蛋白保护膜对齐，通过热压印方式方式，将含有加热层的蚕丝蛋白柔性基底和蚕丝蛋白保护膜边缘粘合在一起，热压印温度为90°C，时间为10分钟。
[0058]将上述封装好的电子加热模块放置在手术创口的皮肤下，然后按医院正规流程缝合伤口，用一个直径为20mm的外置线圈对准靠近植入式的电子加热模块，两者中心距离约5mm，对外置线圈施加功率为300mW、频率为80MHz的交流电，通过近场耦合的方式，将能量无线传递给植入式的电子模块，加热10分钟，温度约为49°C (High Temp,高温)，实现局部热杀菌。然后断开电源，移开外置线圈。初期动物实验表明，可局部完全杀死细菌。
[0059]综上所述，本发明提出一种简单有效的技术方案，提供了一种具有优异生物相容性的可用于术后抑菌的可植入式电子加热模块的制备方法。可解决现有基于抗生素抑菌技术中细菌耐药性提高、药物效果不及时以及基于体外加热杀菌热量传输不到位等一系列问题。可以直接使用于生物体，在各种环境干扰下均具有良好的性能，具有较好的应用开发前景。具有很好应用开发前景。
[0060]上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属【技术领域】中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
【权利要求】
1.一种可植入式加热模块，其特征在于，所述可植入式加热模块包括生物蛋白柔性基底、加热层和生物蛋白保护膜。
2.根据权利要求1所述的一种可植入式加热模块，其特征在于，所述可植入式加热模块按照以下步骤进行制备: (1)制备具有良好生物相容性的生物柔性基底和生物蛋白保护膜: A.制备生物蛋白溶液: 将生物蛋白溶解于超纯水中，其中可选的生物蛋白包括蚕丝蛋白、鹿角蛋白、蜘蛛丝蛋白 等; 所述的生物蛋白溶液浓度为l_500mg/mL ； B.制备生物蛋白薄膜: 将生物蛋白溶液倒置在基底上，等待溶液室温下干燥并固化，然后将生物蛋白薄膜剥离 基底，分别得到生物蛋白基底和生物蛋白保护膜； (2)制备具有良好生物相容性的加热层: 将电阻和线圈放置在步骤(I)所制备的生物蛋白柔性基底上，线圈首尾两端和电阻的两端相通，实现电学连接，然后再将绝缘材料放置在上述电阻和线圈上； 其中电阻、线圈和绝缘材料均通过薄膜沉积的方式放置； (3)将生物蛋白柔性基底、加工在柔性基底上的加热层和生物蛋白保护膜组装: 将含有加热层的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保护膜分别裁剪成预定尺寸；通过热压印方式，将含有加热层的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保护膜边缘粘合在一起。
3.根据权利要求2所述的一种可植入式加热模块的制备方法，其特征在于，步骤(I)中所用生物蛋白和基底的比例为0.01-1 mL/cm2，其中基底为玻璃、硅片、PDMS (聚二甲基硅氧烷)或Teflon。
4.根据权利要求2所述的一种可植入式加热模块的制备方法，其特征在于，步骤(I)中所述干燥时间为1-48小时；所述固化方式为使用固化剂或水蒸气退火；固化剂为甲醇，固化时间为I mirTl20 min ;水蒸气退火温度为4°C?100 °C，时间为0.1 tTlOO h，压力为0.1Pa "101.325 kPa。
5.根据权利要求2所述的一种可植入式加热模块的制备方法，其特征在于，步骤(I)中所述剥离方法为机械剥离。
6.根据权利要求2所述的一种可植入式加热模块的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述电阻和线圈的金属沉积厚度均为20-5000nm ;所述电阻和线圈的材料为镁、硅或铁；所述绝缘材料沉积的厚度为1-1OOOOnm ;绝缘材料为二氧化硅、氧化镁、氮化硅或蚕丝蛋白。
7.根据权利要求2所述的一种可植入式加热模块的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的沉积方式为真空蒸镀、溅射镀膜或甩胶涂抹。
8.根据权利要求2所述的一种可植入式加热模块的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述含有加热层的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保护膜的尺寸大小为1(Γ10000 mm2，厚度为 0.02_5mm。
9.根据权利要求2所述的一种可植入式加热模块的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述热压印温度为40°C?150°C，时间为1飞0分钟。
10.根据权利要求1或2所述的一种可植入式加热模块，其特征在于，所述的可植入式加热模块用于术后抑菌。
【文档编号】A61F7/12GK104434388SQ201410683998
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月25日 优先权日:2014年11月25日
【发明者】陶虎 申请人:陶虎