一种稳定的盐酸溴己新氯化钠注射液组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸溴己新氯化钠大容量注射液组合物。本发明的盐酸溴己新氯化钠注射液由盐酸溴己新、氯化钠、酒石酸、冰醋酸和注射用水组成。本发明的盐酸溴己新氯化钠注射液具有有关物质含量低、稳定性高等优点。
【专利说明】一种稳定的盐酸溴己新氯化钠注射液组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种稳定的盐酸溴己新氯化钠注射液组合物 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸漠己新（Bromhexine Hydrochloride，BRH),即 N-甲基-N-环己基 _2_ 氛 基_3, 5-二溴苯甲胺盐酸盐，是鸭咀花碱（Vasicine)经结构改造得到的半合成品，有较强 的溶解粘痰作用，可使痰中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度。盐酸溴己新适用 于治疗慢性支气管炎、哮喘等痰液粘稠不易咯出的患者。
[0003] 与小针剂相比，为了临床用药方便，防止配药时产生二次污染，直接使用盐酸溴己 新大容量注射液是非常有必要的。目前，国内已有盐酸溴己新大容量注射液，如若通?等产 品上市，其辅料包括葡萄糖、乙醇。但是，溴己新可与葡萄糖发生美拉德反应，杂质含量高， 存在安全隐患；而且该产品在与抗生素合用时，乙醇与抗生素（如头孢曲松钠、头孢哌酮、 头孢噻肟、甲硝唑、替硝唑、酮康唑等）容易产生双硫仑样反应，表现为胸闷、气短、喉头水 肿、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚，甚至发生过敏性休克，给临床用药安全带来严重威 胁。
[0004] CN102293741B公开了一种不含乙醇的盐酸溴己新注射液。该注射液除了辅料含葡 萄糖，存在前述安全隐患之外；为了避免引用乙醇助溶，该专利还采取超声处理，导致工艺 复杂，需添加特殊设备，还会产生极大的噪声污染。
[0005] CN103435496B公开了一种盐酸溴己新新晶型及其多种制剂组合物，并称所述制剂 (包括冻干粉针、无菌粉针、注射剂等）稳定性能良好。其中，大容量注射剂或小容量注射剂 可以采用多种酸作为PH调节剂，如冰醋酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸，渗透压调节剂为葡萄糖 或氯化钠。该专利的实施例7、8以冰醋酸为pH调节剂，分别以葡萄糖和氯化钠为渗透压调 节剂，制备了所述盐酸溴己新新晶型的大容量注射剂（l〇〇mg/50ml,50mg/50ml)。但上述注 射液仍未解决稳定性不佳等问题。
[0006] 因此，现有的盐酸溴己新氯化钠注射液存在安全性低、有关物质高、制备工艺复杂 等缺点，制备一种有关物质含量低、稳定性高、安全性高、制备工艺简单的盐酸溴己新氯化 钠大容量注射液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
【发明内容】
[0007] 经过大量实验研究， 申请人:发现，通常作为pH调节剂的酒石酸、冰醋酸按照一定 比例配合使用，可极大地提高盐酸溴己新氯化钠注射液的稳定性。基于上述发现，本发明公 开了一种工艺简单、有关物质低、稳定性高、安全性高的盐酸溴己新氯化钠大容量注射液， 进而完成本发明。
[0008] 具体地，本发明提供了一种盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括：
[0009] 盐酸溴己新 2_6mg， 氯化钠 800-IOOmg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量，
[0010] 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为〇· 5?1:1。
[0011] 更具体地，本发明提供了如下盐酸溴己新氯化钠注射液：
[0012] 1) 一种盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括：
[0013] 盐酸溴己新 2mg， 氯化钠 900mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量，
[0014] 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为0. 5:1。
[0015] 2) -种盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括：
[0016] 盐酸溴己新 4mg， 氯化钠 900mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量，
[0017] 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为0. 7:1。
[0018] 3) -种盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括：
[0019] 盐酸溴己新 6mg， 氯化钠 900mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量，
[0020] 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为〇· 8:1。
[0021] 4) 一种盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括：
[0022] 盐酸溴己新 4mg， 氯化钠 900nig， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量，
[0023] 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为1:1。
[0024] 5) -种盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括：
[0025] 盐酸溴己新 6mg， 氯化钠 900mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4.0， 注射用水 余量，
[0026] 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为1:1。
[0027] 另一方面，本发明还涉及上述盐酸溴己新氯化钠注射液的制备方法，步骤如下：
[0028] 将处方量的盐酸溴己新、氯化钠加入注射用水中，用处方比例的酒石酸、冰醋酸调 节pH至4.0,搅拌溶解，活性炭吸附，过滤除碳，精滤，分装，121°C灭菌15分钟，包装，即得本 发明的盐酸溴己新氯化钠注射液。
[0029] 本发明盐酸溴己新氯化钠注射液的给药剂量需要根据临床医生的判断而定，例 如，日剂量可以是8_12mg。
[0030] 本发明将酒石酸与冰醋酸按一定比例（〇· 5?1:1)配合使用，用于调节盐酸溴己 新氯化钠注射液的PH值，与单独使用一种酸，如酒石酸、冰醋酸、枸橼酸、乳酸等相比，不但 提高了盐酸溴己新氯化钠注射液的稳定性（室温保存两年，有关物质含量未增长或仅有轻 微增长），而且具有一定的助溶作用（在常温下即可使盐酸溴己新迅速溶解），简化了制备 工艺。特别需要指出的是，当酒石酸与冰醋酸的重量比为1:1时，本发明的盐酸溴己新氯化 钠注射液的稳定性最好（室温保存两年，有关物质没有任何增长），进一步提高了患者使用 该产品时的安全性。
[0031] 另外，本发明的盐酸溴己新氯化钠注射液采用了最严格的过度杀灭法（121°c，15 分钟）灭菌工艺，最大限度地保证了产品的无菌度。
[0032] 基于本发明科学、合理的组方配比，与现有的盐酸溴己新氯化钠大容量注射剂相 t匕，本发明的盐酸溴己新氯化钠注射液取得了预料不到的技术效果。
【具体实施方式】
【具体实施方式】 [0033] 仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限 制。本发明具体实施例中使用的原辅料均为市购。
[0034] 实施例1?5盐酸溴己新氯化钠注射液的制备
[0035] 处方：
[0036]
【权利要求】
1. 一种盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括： 盐酸溴己新 2_6mg， 氯化钠 800_1000mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量， 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为〇. 5?1:1。
2. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括： 盐酸溴己新 2mg， 氯化钠 900mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量， 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为〇. 5:1。
3. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括： 盐酸溴己新 4mg， 氯化钠 900mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量， 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为〇. 7:1。
4. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括： 盐酸溴己新 6mg， 氯化钠 900mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量， 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为〇. 8:1。
5. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括： 盐酸溴己新 4mg， 氯化钠 900mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4. 0， 注射用水 余量， 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为1:1。
6. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新氯化钠注射液，按IOOml计，包括： 盐酸溴己新 6mg， 氯化钠 900mg， 酒石酸与冰醋酸 调pH至4.0， 注射用水 余里， 其中，酒石酸、冰醋酸的重量比为1:1。
【文档编号】A61K47/12GK104434786SQ201410748138
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月9日 优先权日:2014年12月9日
【发明者】李国英 申请人:石家庄科仁医药科技有限公司