一种盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法，该药物组合物由以下重量份的原料组成：盐酸考来维仑：30～80，高分子聚合物：10～50，崩解剂：10～30，润滑剂：0.1～5；制备方法包括以下步骤：备料、制备固体分散体、压片。该制剂中盐酸考来维仑具有可单独用药或与他汀类药物联合用药辅以控制饮食和适量运动来降低原发性高胆固醇血症的作用，该制剂具有成分简单，给药方便、药效释放快、利用率高的特点；制备工艺简单，操作方便，易于控制，适合工业化生产。
【专利说明】一种盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一种盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 考来维仑，英文名为：Colesevelam，colesevelam hydrochorlde，商品名 WelChol, 化学名为：N, N, N-二甲基-6-(2-丙烯基氨基）-1-己铵与（氯甲基）环氧乙烧、2-丙 烯-1-胺及N-2-丙烯基-1-癸胺盐盐酸的聚合物，分子式（C13H27N)n. (C12H27C1N2) n. (C3H7N)n. (C3H5C10)n. xHCl,是美国 GelTex Pharmaceuls Inc Centre 公司开发的一个 非吸收型的胆汁酸螯合剂，2000年FDA批准用于治疗高胆固醇血症，2000年9月在美国首 次上市。考来维仑是一种胆汁酸螯合剂，它是一种服用后不被吸收入血、在肠道中通过结合 胆汁酸抑制其吸收而降低血脂的多聚体。考来维仑可单独使用或与其他降脂药物联合应 用，用于降低原发性高血脂成人患者和家族儿童患者的低密度脂蛋白（LDL-C)水平，也可 用于提高2型糖尿病患者的血糖控制水平。考来维仑由于疗效确切，副作用小，在国外多将 其作为配合饮食和运动疗法，降低中、轻度高血脂的重要药物使用，该药也可与常规降脂药 配合，如他汀类，联合使用来降低血脂水平。
[0003] 由于考来维仑属于胆汁酸螯合剂类血脂调节药物，不溶于水，不易被消化酶破坏， 口服不吸收，因此，在肠道中与胆汁酸阴离子形成络合物后随粪便排出，从而阻断胆汁酸的 重吸收，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶（7α-羟化酶）处于激活状态，加强肝中胆固醇向 胆汁酸的转化，在减少胆固醇吸收的同时，肝胆固醇水平下降。结果肝细胞表明LDL受体数 量代偿性增加，促进血浆中LDL向肝转移，导致血浆LDL-C和总胆固醇（TC)浓度降低。与 传统的胆汁酸螯合剂考来烯胺和考来替泊相比，考来维仑螯合胆汁酸的能力更强，约为前 两者的2-3倍，且胃肠道副作用更小。
[0004] 目前公开的盐酸考来维仑相关药物，涉及多种配方及制剂，但均为普通制剂，普通 制剂即普通片剂或胶囊，存在着崩解速度慢的缺点，影响药物的吸收。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种盐酸考来维仑的药物组合物， 该药物组合物中药物呈分子形态分布在制剂中，在崩解剂作用下遇水能快速崩解扩撒，并 迅速被机体吸收，提高了生物利用度，具有成分简单，给药方便、药效释放快、利用率高的特 点。
[0006] 本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法，该制备工艺简单，操作方 便，易于控制，适合工业化生产。
[0007] 本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种盐酸考来维仑的药物组合物，它由 以下重量份的原料组成：盐酸考来维仑：30?80 ;高分子聚合物：10?50 ;崩解剂：10? 30 ;润滑剂：0. 1?5。
[0008] 进一步地，所述的盐酸考来维仑的重量份为50。
[0009] 所述的高分子聚合物为聚甲基丙烯酸酯；
[0010] 进一步地，所述的高分子聚合物为高渗聚甲基丙烯酸酯；
[0011] 更进一步地，所述的高分子聚合物的平均分子量为30000?50000。
[0012] 所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲淀粉钠、低取代羟 丙基纤维素中的一种或多种的组合；
[0013] 进一步地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或 它们的组合。
[0014] 所述的润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁的组合。
[0015] 一种盐酸考来维仑的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
[0016] SI.备料：按上述比例称取各原料，盐酸考来维仑过80目筛备用；
[0017] S2.制备固体分散体：将高分子聚合物加热至65?75°C成液体状，在不断搅拌下 加入过80目筛后的盐酸考来维仑，搅拌10?15min，迅速倾倒在传热快的金属面板上成薄 层固体，放置在室温中冷却，将得到的薄层固体粉碎，过80?100目筛得到含有盐酸考来维 仑的固体分散体；
[0018] S3.压片：将制备得到的固体分散体与润滑剂、崩解剂混合均勻，直接压片即得药 物组合物。
[0019] 本发明具有以下优点：
[0020] 1.本发明的盐酸考来维仑药物组合物，具有可单独用药或与他汀类药物联合用药 辅以控制饮食和适量运动来降低原发性高胆固醇血症的作用；该药物组合物中药物成分子 形态分布在制剂中，在崩解剂作用下遇水能快速崩解扩撒，并迅速被机体吸收，提高了生物 利用度，具有成分简单，给药方便、药效释放快、利用率高的特点；
[0021] 2.本发明为快速释放制剂，通过实验发现本发明的片硬度为50N?80N ;崩解时间 不超过5分钟；药物组合物10分钟与20分钟的溶出度分别为82%?87%、99%以上；
[0022] 3.本发明的制备工艺简单，操作方便，易于控制，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所 述：
[0024] 实施例1 : 一种盐酸考来维仑的药物组合物，它由下述重量份的原料组成：盐酸考 来维仑：30 ;高分子聚合物：聚甲基丙烯酸酯：10 ;崩解剂：交联羧甲基纤维素钠：10 ;润滑 齐U :微粉硅胶〇. 〇5,硬脂酸镁：0. 05 ;
[0025] 上述盐酸考来维仑的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
[0026] SI.备料：按上述比例称取各原料，盐酸考来维仑过80目筛备用；
[0027] S2.制备固体分散体：将高分子聚合物加热至65°C成液体状，在不断搅拌下加入 过80目筛后的盐酸考来维仑，搅拌lOmin，迅速倾倒在传热快的金属面板上成薄层固体， 放置在室温中冷却，将得到的薄层固体粉碎，过80目筛得到含有盐酸考来维仑的固体分散 体；
[0028] S3.压片：将制备得到的固体分散体与润滑剂、崩解剂混合均勻，直接压片即得药 物组合物。
[0029] 实施例2 :-种盐酸考来维仑的药物组合物，它由下述重量份的原料组成：盐酸考 来维仑：80 ;高分子聚合物：高渗聚甲基丙烯酸酯：50 ;崩解剂：联羧甲基纤维素钠：10,交 联羧甲基淀粉钠：10,羧甲淀粉钠：5,低取代羟丙基纤维素：5 ;润滑剂：微粉硅胶：2. 5,硬 脂酸镁：2. 5 ;
[0030] 上述盐酸考来维仑的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
[0031] SI.备料：按上述比例称取各原料，盐酸考来维仑过80目筛备用；
[0032] S2.制备固体分散体：将高分子聚合物加热至75°C成液体状，在不断搅拌下加入 过80目筛后的盐酸考来维仑，搅拌15min，迅速倾倒在传热快的金属面板上成薄层固体，放 置在室温中冷却，将得到的薄层固体粉碎，过100目筛得到含有盐酸考来维仑的固体分散 体；
[0033] S3.压片：将制备得到的固体分散体与润滑剂、崩解剂混合均勻，直接压片即得药 物组合物。
[0034] 实施例3 :-种盐酸考来维仑的药物组合物，它由下述重量份的原料组成：盐酸考 来维仑：40 ;高分子聚合物：聚甲基丙烯酸酯：15 ;崩解剂：交联羧甲基纤维素钠：13,低取 代羟丙基纤维素：1 ;润滑剂：微粉硅胶〇. 5,硬脂酸镁：0. 5 ;
[0035] 上述盐酸考来维仑的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
[0036] SI.备料：按上述比例称取各原料，盐酸考来维仑过80目筛备用；
[0037] S2.制备固体分散体：将高分子聚合物加热至67°C成液体状，在不断搅拌下加入 过80目筛后的盐酸考来维仑，搅拌lOmin，迅速倾倒在传热快的金属面板上成薄层固体， 放置在室温中冷却，将得到的薄层固体粉碎，过80目筛得到含有盐酸考来维仑的固体分散 体；
[0038] S3.压片：将制备得到的固体分散体与润滑剂、崩解剂混合均勻，直接压片即得药 物组合物。
[0039] 实施例4 :一种盐酸考来维仑的药物组合物，它由下述重量份的原料组成：盐酸考 来维仑：50,高分子聚合物：高渗聚甲基丙烯酸酯：20 ;崩解剂：交联羧甲基淀粉钠：8,羧甲 淀粉钠：8,低取代羟丙基纤维素：2 ;润滑剂：微粉硅胶1，硬脂酸镁：1 ;
[0040] 上述盐酸考来维仑的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
[0041] SI.备料：按上述比例称取各原料，盐酸考来维仑过80目筛备用；
[0042] S2.制备固体分散体：将高分子聚合物加热至70°C成液体状，在不断搅拌下加入 过80目筛后的盐酸考来维仑，搅拌12min，迅速倾倒在传热快的金属面板上成薄层固体，放 置在室温中冷却，将得到的薄层固体粉碎，过100目筛得到含有盐酸考来维仑的固体分散 体；
[0043] S3.压片：将制备得到的固体分散体与润滑剂、崩解剂混合均勻，直接压片即得药 物组合物。
[0044] 实施例5 :-种盐酸考来维仑的药物组合物，它由下述重量份的原料组成：盐酸考 来维仑：60 ;高分子聚合物：聚甲基丙烯酸酯：30 ;崩解剂：羧甲淀粉钠：11，低取代羟丙基 纤维素：10,润滑剂：微粉硅胶1. 5,硬脂酸镁：1. 5 ;
[0045] 上述盐酸考来维仑的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
[0046] SI.备料：按上述比例称取各原料，盐酸考来维仑过80目筛备用；
[0047] S2.制备固体分散体：将高分子聚合物加热至71°C成液体状，在不断搅拌下加入 过80目筛后的盐酸考来维仑，搅拌13min，迅速倾倒在传热快的金属面板上成薄层固体， 放置在室温中冷却，将得到的薄层固体粉碎，过80目筛得到含有盐酸考来维仑的固体分散 体；
[0048] S3.压片：将制备得到的固体分散体与润滑剂、崩解剂混合均勻，直接压片即得药 物组合物。
[0049] 实施例6 :-种盐酸考来维仑的药物组合物，它由下述重量份的原料组成：盐酸考 来维仑：70 ;高分子聚合物：高渗聚甲基丙烯酸酯：40 ;崩解剂：交联羧甲基淀粉钠：25,润 滑剂：微粉硅胶2,硬脂酸镁：2;
[0050] 上述盐酸考来维仑的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
[0051] SI.备料：按上述比例称取各原料，盐酸考来维仑过80目筛备用；
[0052] S2.制备固体分散体：将高分子聚合物加热至73°C成液体状，在不断搅拌下加入 过80目筛后的盐酸考来维仑，搅拌14min，迅速倾倒在传热快的金属面板上成薄层固体，放 置在室温中冷却，将得到的薄层固体粉碎，过100目筛得到含有盐酸考来维仑的固体分散 体；
[0053] S3.压片：将制备得到的固体分散体与润滑剂、崩解剂混合均勻，直接压片即得药 物组合物。
[0054] 以下通过试验说明本发明的有益效果：
[0055] 处方1:制成1000片，
[0056] 盐酸考来维仑 625g; 聚甲基丙烯酸酯 375g; 交联羧甲基纤维素钠 IlOg; 硬脂酸镁 3g; 微粉硅胶 3g。
[0057] 处方2 :制成1000片
[0058] 盐酸考来维仑 625g; 聚甲基丙烯酸酯 375g; 交联羧甲基淀粉钠 IOOg; 低取代羟丙基纤维素 IOg; 硬脂酸镁 5g; 微粉桂胶 5g。
[0059] 处方3 :制成1000片
[0060] 盐酸考来维仑 625g; 聚甲基丙烯酸酯 375g: 羧甲淀粉钠 50g; 低取代羟丙基纤维素 IOg; 硬脂酸镁 5g; 微粉娃胶 5g。
[0061] 1.片剂硬度试验
[0062] (1)实验仪器：YPD-200C型片剂硬度仪。
[0063] (2)试验分组：
[0064] 处方1样片，批号20140101，6片；
[0065] 处方2样片，批号20140102,6片；
[0066] 处方3样片，批号20140103,6片。
[0067] (3)试验方法：取处方1、处方2和处方3样片，置于硬度测定仪进行检测，记录平 均值。
[0068] (4)试验结果：
[0069] 处方1 :片剂平均硬度为68N ;
[0070] 处方2 :片剂平均硬度为70N ;
[0071] 处方3 :片剂平均硬度为65N。
[0072] 2.片剂溶出度试验
[0073] (1)试验分组：
[0074] 处方1样片，批号20140101，16片，其中：6片用于崩解试验，10片用于含量测定；
[0075] 处方2样片，批号20140102,16片，其中：6片用于崩解试验，10片用于含量测定；
[0076] 处方3样片，批号20140103,16片，其中：6片用于崩解试验，10片用于含量测定。
[0077] (2)试验设计及方法
[0078] a崩解试验：
[0079] 照片剂崩解时限测定法（中国药典二部附录X)，观察片剂的崩解时间。
[0080] b含量试验：
[0081] 取样品10片，研细；精密称定适量（约相当于考来烯胺干燥品0. Ig)，置25ml具 塞锥形瓶中，精密加入牛胆酸钠溶液（取牛胆酸钠 I. 5g，加热水40ml使溶解，冷却，加水稀 释至50ml) 10ml，密塞，机械振摇2小时，离心。另取曾测定干燥失重的考来烯胺对照品，同 法操作。精密量取上述两种上清液2ml，分别置二个200ml量瓶中，另精密量取上述牛胆酸 钠溶液2ml，置第三个200ml量瓶中，分别加水稀释至刻度，摇匀，分别精密量取2ml，置20ml 量瓶中，各加入80% (ml/ml)硫酸溶液8ml，密塞，摇匀，置60°C水浴中保温15分钟，冷至室 温后，加80%硫酸溶液稀释至刻度，摇匀，以水为空白，照分光光度法（中国药典2010年版 二部附录），在318nm的波长处分别测定吸收度，按下式计算即得。
[0082] 每 Ig 交换牛胆酸钠克数：M · (Ao-As) · Wr/(Ao · Ar) · Ws
[0083] 式中：M :考来烯胺对照品的交换容量值；
[0084] Ao :牛胆酸钠溶液的吸收度；
[0085] As :供试品处理过的牛胆酸钠溶液的吸收度；
[0086] Ar :对照品处理过的牛胆酸钠溶液的吸收度；
[0087] Ws :按干燥品计算的供试品重量（g);
[0088] Wr :按干燥品计算的对照品重量（g)。
[0089] (3)试验结果
[0090] a崩解试验结果：如表1所示。
[0091] 表1崩解时限
【权利要求】
1. 一种盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于，它由以下重量份的原料组成：盐酸 考来维仑：30?80 ;高分子聚合物：10?50 ;崩解剂：10?30 ;润滑剂：0. 1?5。
2. 根据权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于，所述的盐酸 考来维仑的重量份为50。
3. 根据权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于，所述的高分 子聚合物为聚甲基丙烯酸酯。
4. 根据权利要求1中所述的一种盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于，所述的高 分子聚合物为高渗聚甲基丙烯酸酯。
5. 根据权利要求1中所述的一种盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于，所述的高 分子聚合物的平均分子量为30000?50000。
6. 根据权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于，所述的崩解 剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种 或多种的组合。
7. 根据权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于，所述的崩解 剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或它们的组合。
8. 根据权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于，所述的润滑 剂为微粉硅胶和硬脂酸镁的组合。
9. 一种盐酸考来维仑的药物组合物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
51. 备料：按上述比例称取各原料，盐酸考来维仑过80目筛备用；
52. 制备固体分散体：将高分子聚合物加热至65?75°C成液体状，在不断搅拌下加入 过80目筛后的盐酸考来维仑，搅拌10?15min，迅速倾倒在传热快的金属面板上成薄层固 体，放置在室温中冷却，将得到的薄层固体粉碎，过80?100目筛得到含有盐酸考来维仑的 固体分散体；
53. 压片：将制备得到的固体分散体与润滑剂、崩解剂混合均匀，直接压片即得药物组 合物。
【文档编号】A61K47/38GK104434953SQ201410748147
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月9日 优先权日:2014年12月9日
【发明者】沈桦, 朱德其 申请人:成都恒瑞制药有限公司