技术领域本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种复方普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素的干乳期奶牛乳房注入剂组方及其制备方法。
背景技术：
奶牛乳房炎是造成世界范围内奶牛业损失最严重的疾病之一，仅在美国每年由奶牛乳房炎引起的损失达2亿美元。随着抗菌药物的大量滥用，导致耐药菌株出现频率越来越多，而且大量出现了多药耐药的情况。乳腺炎在养殖过程中是最常见的一种疾病，它是由某些乳房炎致病微生物感染乳腺组织而导致的炎症。致奶牛乳房感染的病原微生物是广泛存在于其生活的环境中，加之中国的养殖大环境的极端，造成了奶牛乳房炎的发病率高位不下，病原微生物可以滋生于乳房与乳头内部的复层中，通过穿透乳头管复层而进入血液中，到达深部组织，也可以通过乳头管直接进入乳池，感染深部乳腺组织，并在其中大量繁殖，直接影响泌乳功能.如感染E.coli则同时释放出毒素，可致奶牛的全身反应。普鲁卡因青霉素为青霉素的普鲁卡因盐，其抗菌活性成分为青霉素。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌活性。牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体等对本品敏感。本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌和产黑色素拟杆菌等厌氧菌具良好抗菌作用。作用机理与青霉素一致，都是通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。萘夫西林钠(新青霉素Ⅲ)为半合成耐酸耐青霉素酶的青霉素，作用与苯唑西林相似，特点是耐酸、耐青霉素酶，可口服，可注射，对产青霉素酶或因其它原因对青霉G耐药的葡萄菌有特效，对溶血性链球菌、草绿色链球菌等革兰氏阳性菌有显著的抑菌和杀菌作用。对青霉素敏感及耐药的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为0.4和0.48ug/mL。链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素，由灰色链霉菌发酵后生产的。双氢链霉素由湿链霉菌产生，但通常以半合成方法生产。其属于氨基糖甙碱性化合物，对许多革兰氏阴性菌(G-)如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙门菌属、布鲁菌属等具抗菌作用，单对革兰氏阳性菌(G+)抗菌活性较差。作用机理是其与大肠杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰大肠杆菌蛋白质合成的作用：经主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成。使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖苷类进入菌体，细菌细胞膜断裂，细胞死亡。奶牛灌注剂分为干奶期注入剂和泌乳期注入剂，奶牛干奶期提指奶牛监产前停止泌乳的一段时间。奶牛经过长期的泌乳和胎儿孕育，体内消耗了许多营养物质，对此只有通过一段时间停止泌乳，才能使其得到恢复和弥补，使胎儿得到更好地生长发育以及乳腺细胞的充分休息，也只有这样才能确保下个泌乳期时乳腺细胞的活力不衰。在干奶期间，慢性乳房炎的治愈率比在泌乳期间的治愈率要高很多。研究显示，泌乳期奶牛乳房炎的治疗，从经济角度考虑是不划算的。奶牛即将干奶是治疗乳房炎的最好时机，使用干奶药物来阻止感染，如果能够有规律地使用这些药物，可以降低新的感染发生的机会，同时在奶牛产奶之前给损伤的组织一个再生修复的机会。现有专利技术中只有普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬注射液的复方制剂，有一个2种药物的专利(如下)，但其不是应用于奶牛干乳期制剂，且制剂是水溶剂，对于干乳期的乳头保护也不够，且不是油性软膏剂，没有一定的缓释，现有技术中干奶期乳房注入剂主药大多是中药，其组方作用缓慢，疗效迟缓，而且有的还含有水分，长时间放置后，会出现分层析出等，使用时需要振摇等不方便因素。此种制剂易导致局部药量过大，或因破乳导致含量降低，温度降低后有不溶结晶物析出等诸多问题。“兽用普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬注射液及其制备方法(103301140A；公开日：2013年09月18日)”的剂型为混悬注射液，该混悬液配制工艺中分散介质为注射用水，缓冲液适量，因有水分的存在，尽管硫酸双氢链霉素在水溶液中稳定性尚可(4℃可保存2个月含量不降)，但此溶液剂是水溶液剂，水分子的存在影响整个制剂的稳定性，长时间放置，链霉素的链霉胍等有关物质会超标，且此制剂是注射液，不能使乳头孔封闭等缺点。
技术实现要素：
基于上述原因，本发明提供了一种可以有效治疗奶牛乳房炎的干乳期灌注剂，其处方组成为：所述助悬剂选自单硬脂酸铝，双硬脂酸铝和三硬脂酸铝中的一种或一种以上组合。所述增稠剂选自硬脂酸，氢化蓖麻油，凡士林和硬石蜡中的一种或一种以上组合。所述固体分散载体选自注射用大豆油，白油，液体石蜡和中链甘油三酸酯中的一种或一种以上组合。其制备包括如下技术步骤:(1)将固体分散体加热并维持在120℃，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；(2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至60℃，无菌条件下，在其中加入增稠剂，持续搅拌，直到溶解完全，迅速冷却到30℃，加入无菌的普鲁卡因青霉素、萘夫西林钠和硫酸双氢链霉素的微粉，经过胶体磨研磨30min，使制剂分散均匀；(3)将最后软膏剂无菌密封包装，即得成品。本发明主药是三种药物联合使用，包括普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素。其中普鲁卡因青霉素是青霉素的一种半合成青霉素，针对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌有良好的抗菌疗效，但对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌无作用。主要针对不产青霉素酶的革兰氏阳性菌；萘夫西林钠是半合成的青霉素，是耐酸、耐青霉素酶，可口服，可注射，对产青霉素酶或因其它原因对青霉G耐药的葡萄菌有特效，对溶血性链球菌、草绿色链球菌等革兰氏阳性菌有显著的抑菌和杀菌作用。主要针对产酶产酸的革兰氏阳性菌；硫酸双氢链霉素，属于氨基糖甙碱性化合物，对许多革兰氏阴性菌(G-)如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙门菌属、布鲁菌属等具抗菌作用。主要针对灌篮是阴性菌作用。这3种药物组成组方配伍，在奶牛的干乳期对奶牛进行乳房炎的治疗，是非常合理的，且本制剂是一种油性制剂，具有一定的缓释功能，在奶牛的干乳期可以缓慢释放药物，针对革兰氏阳性菌，阴性菌，产酶菌都有抗菌效果。本发明的有益效果是：1、本发明为软膏状制剂，在使用后可以在乳头孔形成密封的不稳定栓，防止细菌从乳头孔、乳头管进入乳腺，破坏乳腺的泌乳功能；2、本发明为油性，非水性，柔软膏状制剂，长时间放置不会分层，所以使用前不需要振摇，而且制剂的性状随温度变化不大，即使在寒冷的东北部地区，也依然可以保证产品的柔软性和药物含量的均匀性。3、与水溶液制剂相比：本发明制剂的稳定性更好，由于制剂是油性基质，没有任何水分子存在，所以制剂的组方更加的稳定，且3种药物因油性分子的包裹，形成包膜，不会互相影响，在进入乳房乳腺组织后，经过组织细胞对油性基质的吸收，慢慢的释放出药物，达到一定的缓释作用。4、本发明制剂中的3种药物是普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素，体外抑菌实验证明，对导致奶牛乳房炎的多种临床细菌，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的抗菌作用。5、本发明制备工艺简单，生产成本低，适合工业化大生产。具体实施方式本发明可用下面特征实施例的处方和制备方法加以说明。(按30kg处方量)按照上述处方量之比例取各组份，采用如下制备方法制得:(1)将固体分散体加热并维持在120℃，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；(2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至60℃，无菌条件下，在其中加入增稠剂，持续搅拌，直到溶解完全，迅速冷却到30℃，加入无菌的普鲁卡因青霉素、萘夫西林钠和硫酸双氢链霉素的微粉，经过胶体磨研磨30min，使制剂分散均匀；(3)将最后软膏剂无菌密封包装，即得成品。实施例9：疗效试验1.材料空白对照组：生理盐水药物对照组：普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素干乳期乳房注入剂，市售，IntervetInternationalB.V.。样品组：(实施例7)普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素干乳期乳房注入剂。2.方法选用即将停奶的奶牛若干头，用LMT诊断试剂进行临床乳房炎诊断，选出临床型和隐性乳房炎发病的奶牛30头，随机分成3个实验组。记录牛耳号并采集停乳前的奶样，四个乳区奶样混在一起，进行实验室病原菌的分离鉴定，找出主要致病菌。在最后一次挤净乳房内的残留奶后，空白对照组用等量生理盐水，药物对照组用市售普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素干乳期乳房注入剂，样品组用实施例7配方的普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素干乳期乳房注入剂。在产犊后的第一次泌乳开始时(早产应遵循休药期)，采集4个乳区的混合奶样，进行实验室病原菌分离鉴定并判定细菌学治疗效果。3.试验结果分析判定标准：如相对耳号试验动物泌乳期开始时奶样有实验前检测出的致病菌，则判定为细菌学未治愈，如没有该致病菌则判定为细菌学治愈，如有新感染菌则不记入判定范围。实验结果如下：表1市售复方干乳期注入剂和实施例7对奶牛临床型乳房炎的细菌学治疗结果(金黄色葡萄球菌为凝固酶阴性致病菌；链球菌为致病性链球菌不分具体种属)从实验结果可以看出，本制剂在奶牛干乳期对于引起临床型乳房炎的细菌，实施例7组方制剂与市售制剂相比，细菌学治疗效果显著，可以显著降低产后奶牛乳房炎发生率。尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。