4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物，其结构如通式I所示：其中，X为或R0为氢、甲基或乙基；R1为氢、甲基、乙基或异丙基；R2为异丙基、甲硫甲基、取代苯基或吲哚基；化合物为R构型、S构型或消旋体。本发明的化合物结构新颖，以4-苯基-2-氨基嘧啶作为新型母核，并在苯基的间位或对位引入不同类型的氨基酸，得到了具有抑制肿瘤细胞(PC-3)生长活性的结构全新的化合物。
【专利说明】4-苯基-2-氨基略惦类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种4-苯基-2-氨基嚼巧类化合物及其制备方法与应用，属于有机化 合物合成及医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 lUserine/t 虹 eonine protein kinase B, P邸， 亦称Akt)在细胞信号传导、促进细胞增殖和生存的过程中发挥重要作用。（参 见 McHardy, T. , Caldwell,J.J.,Discovery of 4-amino-l-(7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidin-4-yl)piperidine - 4-carboxamides as selective,orally active inhibitors of protein kinase B(Akt). J Med Qiem. 2010, 53, 2239-2249)。Akt 是磯脂 醜肌醇3-激酶（phosphatidylinosito；L-3kinase，P]；3K)/Akt信号传导通路中一个关键 的中也节点。PI3K/Akt通路过度激活在实体瘤和恶性慢性白血病中常见；该通路的激活 是肿瘤发生的早期事件，正常细胞暴露于致癌物质下，该通路可W很快地被激活并引起持 续增殖；该通路的持续过度活化在很多肿瘤中是预后不好的标志；该通路的激活与肿瘤治 疗耐药性有关，抑制该通路可增加化疗或放疗的效果。（参见化kanishi K;Sakamoto M: Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer. 2005, 103:307-312。）因此，抑制 Akt 是肿瘤分子祀向治疗的一个新策略，研究新的具有Akt抑制活性的作用药物是目前亟待解 决的问题。
【发明内容】
[0003] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种具有蛋白激酶B抑制活性的4-苯 基-2-氨基嚼巧类化合物。
[0004] 本发明的另一目的是提供该4-苯基-2-氨基嚼巧类化合物的制备方法及其用途。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0006] 4-苯基-2-氨基嚼巧类化合物或其药用盐，其结构如通式I所示：
[0007]
【权利要求】
1. 4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物或其药用盐，其结构如通式I所示：
其中，X为
R〇为氢、甲基或乙基成为氢、甲基、乙基或异丙 基；为异丙基、甲硫甲基、取代苯基或喷噪基；化合物为R构型、s构型或消旋体。
2. 如权利要求1所述的4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物或其药用盐，其特征在于，所述 R2为异丙基、甲硫甲基、苯基或IH-吲哚-3-基。
3.如权利要求1所述的4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物或其药用盐，其特征在于，所述 4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物是选自下列化合物： 2_氨基-N-〔3- (2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-3- (1H-吲哚-3-基）丙酰胺盐酸盐， 2_氨基-N-〔3- (2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-3-苯基丙酰胺盐酸盐， 2_氨基-N-〔3- (2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-3- (4-羟苯基）丙酰胺盐酸盐， 2_氨基-N-〔 3-(2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-4-甲基戊酰胺盐酸盐， (S) -2-氨基-N-〔3- (2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-3- (4-羟苯基）丙酰胺盐酸盐， 2_氨基-N-〔3-(2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-4-甲硫基丁酰胺盐酸盐， (R) -2-氨基-N-〔3- (2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-3-苯基丙酰胺盐酸盐， 2_氨基-N-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-3-(1H-吲哚-3-基）丙酰胺盐酸盐， 2_氨基-N-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-3-苯基丙酰胺盐酸盐， 2_氨基-N-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-3-(4-羟苯基）丙酰胺盐酸盐， 2_氨基-N-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基）苯基〕-4-甲基戊酰胺盐酸盐，或 (S) -2-氨基-N-〔4-(2_氨基嘧啶-4-基）苯基〕-3-(1Η-吲哚-3-基）丙酰胺盐酸 盐。
4. 权利要求1至3任一项所述的4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物或其药用盐的制备方 法，其特征在于，步骤如下： (1) 将对/间硝基苯乙酮和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛加入甲苯溶液中，升温至 70-90°C，反应20-24h;其中对/间硝基苯乙酮、N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为 1:1. 5 ;反应结束后，冷至室温，除去溶剂，用柱层析分离，得4- (3/4-硝基苯基）-2-氨基嘧 啶； (2) 取盐酸胍加入无水乙醇中，搅拌均匀后加入碳酸钾，室温搅拌，加入步骤（1)制备 的4-(3/4-硝基苯基）-2-氨基嘧啶，升温至70-90°C，回流反应20-24h;其中盐酸胍、碳酸 钾、4-(3/4-硝基苯基）-2-氨基嘧啶的摩尔比为3:4. 5:1 ;反应结束后，冷至室温，除去溶 齐U，水洗，抽滤，干燥得黄色固体，得〔4-(3/4-硝基苯基）嘧啶-2-基〕氨基甲酸叔丁酯； (3) 将步骤（2)制得的〔4-(3/4_硝基苯基）嘧啶-2-基〕氨基甲酸叔丁酯加入至二氧 六环溶液中，搅拌均匀后加入用二氧六环溶解的二碳酸二叔丁酯，升温至90-1KTC，回流反 应20-24h;其中〔4-(3/4_硝基苯基）嘧啶-2-基〕氨基甲酸叔丁酯、二碳酸二叔丁酯的摩 尔比为1:3 ;反应结束后，除去溶剂，用柱层析分离，得〔4-(3/4-硝基苯基）嘧啶-2-基〕氨 基甲酸叔丁酯； (4) 将步骤（3)制得的〔4-(3/4_硝基苯基）嘧啶-2-基〕氨基甲酸叔丁酯加入至二氯 甲烷-甲醇混合溶液中，溶解后加入用甲醇洗过的等量钯碳，通氢气，室温搅拌，反应结束 后，除去Pb/C，除去溶剂，甲醇洗得〔4-(4_氨基苯基）嘧啶-2-基〕氨基甲酸叔丁酯； (5) 将步骤（4)制得的〔4-(4_氨基苯基）嘧啶-2-基〕氨基甲酸叔丁酯加入至干燥的 二氯甲烷溶液中，超声溶解，加入二环己基碳二亚胺和用干燥的四氢呋喃溶解的Boc保护 的氨基酸，室温搅拌，反应完毕后抽滤除去不溶物，除去溶剂，乙酸乙酯溶解，除去不溶物， 滤液经柱层析纯化后，将其加入至饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温搅拌〇. 5-1. 5h，反应完 毕后，除去酸和溶剂，乙酸乙酯洗，乙醚洗，甲醇丙酮重结晶，即得。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)、步骤（3)中，柱层析分离所 用的洗脱系统均为石油醚-乙酸乙酯2:1 ;步骤（5)中，柱层析的洗脱系统为石油醚-丙酮 4:1〇
6. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤⑷中，二氯甲烷-甲醇混合溶液 中，二氯甲烷和甲醇的体积比为1:1。
7. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述Boc保护的氨基酸中氨基酸为亮氨 酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸、S构型亮氨酸，R构型苯丙氨酸或S构型色氨酸。
8. 权利要求1至3任一项所述的4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物或其药用盐在制备抗 肿瘤药物中的应用。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗前列腺癌的药物。
10. -种药物组合物，其特征在于，其含有有效量的权利要求1至3任一项所述的4-苯 基-2-氨基嘧啶类化合物或其药用盐。
【文档编号】A61P35/00GK104447706SQ201410757644
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月10日 优先权日:2014年12月10日
【发明者】赵桂森, 尹燕振, 郝茜, 史永强, 刘建珍, 杨德志 申请人:山东大学