胰岛素膏栓及其制备方法
【专利摘要】本发明所提供的胰岛素膏栓，它包括胰岛素膏质和膏体给药器，其中胰岛素膏质由下述原料混合而成：有效剂量的胰岛素，质量为胰岛素250-420倍的软膏基质，质量为软膏基质1-4％的吸收促进剂；将胰岛素膏质灌注入膏体给药器中，即得胰岛素膏栓；本发明还提供一种胰岛素膏栓的制备方法，包括如下步骤：制备软膏基质；制得胰岛素甘油混合物；制得胰岛素膏质；将制备好的胰岛素膏质灌注入膏体给药器中，即得胰岛素膏栓。本发明的胰岛素膏栓是将胰岛素由直肠给药，既方便又安全，又使糖尿病患者免受注射之痛苦，尤其是是给药后其降糖效果与注射相同剂量的胰岛素的降糖效果相当，具有良好的应用价值。
【专利说明】胰岛素膏栓及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体地指是一种用于直肠给药的胰岛素膏栓及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 胰岛素属降糖药，临床上主要用于胰岛素依赖型（I型）和用化学降糖药效果不佳 而需要注射胰岛素的患者（II型糖尿病中较严重的患者）。自1923年发现胰岛素可有效降 低糖尿病患者的血糖以来，直至今天，胰岛素均是注射给药，且一般是餐后给药一日三次， 胰岛素依赖型的患者，长年不间断地每日三次注射给药，痛苦不堪，且注射给药风险较大， 而糖尿病患者为了控制自身血糖，维持生命，只能忍痛坚持注射。
[0003] 为了减轻糖尿病患者长年注射胰岛素之痛苦，医学工作者长期以来，一直在努力 探索，寻求胰岛素注射给药以外的途径，如口服、直肠给药、鼻腔给药等等，但至今无果。 2006年美国辉瑞公司经过多年的研宄，耗资28亿美元，在世界上首次推出了胰岛素喷雾给 药的新剂型，命名为Exubera，该喷雾剂仅上市一年，因销售业绩不佳，存在安全隐患等原 因，辉瑞公司只能宣布Exubera退市。
[0004] 试图用栓剂作为胰岛素注射给药的研宄，始于1976年，首先由日本人西闪丰等报 导，随后英国、苏联、中国均有多篇研制胰岛素栓的报导。1980年Ichikawak等报导，其研制 的胰岛素栓已过渡到临床研宄，至今已过去了 20年，但世界上仍无胰岛素栓上市。2003年 于宝成等在《中国药学杂志》第9期上发表了"胰岛素中空栓的制备及家兔药效学实验"的 文章，其指出"含量为4U胰岛素中空栓剂的降糖效果与皮下注射胰岛素 IU相当。"这是自 科技人员研宄胰岛素栓剂以来，栓剂生物利用度最高的一次实验报告。此结论被现中国药 科大学药剂教研室主任周建平教授及其所著作并发行的《药剂学进展》一书中引用，称"胰 岛素口服药被消化酶破坏，只能注射给药。含胰岛素4U的中空栓剂的降糖作用与皮下注射 4U相当，因此胰岛素中空栓剂有可能作为胰岛素皮下注射的替代途径。"
[0005] 试图用胰岛素栓剂替代注射给药的研宄，已经有半个世纪的历史，但至今仍无显 著进展，原因在于：栓剂的粒重一般在1. 5克左右，即1500mg，而胰岛素栓中所加入的胰岛 素只有零点几毫克，零点几毫克的胰岛素在制备栓剂时被均匀分散在比自身质量大几万倍 以上的基质中，制成胰岛素栓，此栓进入人的直肠后，栓剂融化，被包裹在基质中的绝大部 分胰岛素接触不到直肠粘膜，即使有再好的吸收促进剂，栓剂中绝大多数的胰岛素因接触 不到直肠粘膜而不能被直肠吸收，即使有少量被直肠粘膜吸收，也达不到降糖所需的剂量， 因而起不到降糖作用。胰岛素栓在动物实验上有较好的降糖效果，这是因为与人相比给予 动物胰岛素的剂量较大，动物个体较小所致。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的就是要提供一种能有效替代注射给药途径的胰岛素膏栓及其制备 方法。
[0007] 为实现上述目的，本发明提供的胰岛素膏栓，其特征在于：它包括胰岛素膏质和 膏体给药器；所述胰岛素膏质由下述原料混合而成：有效剂量的胰岛素，质量为胰岛素 250-420倍的软膏基质，质量为软膏基质1-4%的吸收促进剂；
[0008] 所述膏体给药器，由一端开口的管状容器构成，所述管状容器的开口端装有密封 盖，管状容器内设有与管状容器内腔相配合的活塞推进杆，该活塞推进杆从管状容器另一 端伸出，在管状容器的外壁上设有环状给药手持控制板和给药深度控制板；所述管状容器 封闭端的圆周壁上设有8-10个膏栓挤出孔；将所述胰岛素膏质灌注入所述膏体给药器中， 即得胰岛素膏栓。
[0009] 作为优选方案，所述的软膏基质为聚乙二醇400或聚乙二醇4000,或者为泊洛沙 姆和1，2-丙二醇的混合物。
[0010] 进一步地，所述的吸收促进剂为癸酸钠或月桂氮卓酮。
[0011] 更进一步地，所述有效剂量胰岛素为5U或8U或IOU或20U。
[0012] 本发明还提供一种制备上述胰岛素膏栓的方法，它包括如下步骤：
[0013] (1)制备软膏基质，将上述软膏基质按处方量置容器中加热至50°C -60°C，随即趁 热转入胶体磨中，进行循环研磨15-20分钟，使其研磨均匀，降温至20°C以下；
[0014] (2)将胰岛素精粉溶于甘油，制得胰岛素甘油混合物；
[0015] (3)在制备好的软膏基质中加入上述步骤（2)中制得的胰岛素甘油混合物，继续 研磨15-20分钟，出料，制得胰岛素膏质；
[0016] (4)将制备好的胰岛素膏质灌注入膏体给药器中，插入活塞推杆，即得胰岛素膏栓 并将胰岛素膏栓于5°C贮存。
[0017] 进一步地，所述步骤（3)中的软膏基质为聚乙二醇400或聚乙二醇4000,或者为泊 洛沙姆和1，2-丙二醇的混合物。
[0018] 本发明的优点和有益效果为：本发明的胰岛素膏栓是将胰岛素由直肠给药，既方 便又安全，又使糖尿病患者免受注射之痛苦，尤其是是给药后其降糖效果与注射相同剂量 的胰岛素的降糖效果相当，具有良好的应用价值。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 图1是本发明膏栓给药器的结构示意图。
[0020] 图中：1、活塞推进杆，2、密封盖，3、膏栓挤出孔，4、给药手持控制板，5、给药深度控 制板。
【具体实施方式】
[0021] 以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述：
[0022] 实施例一：
[0023] 原料配方：取胰岛素精粉3. 2g，加甘油1496. 8g，搅拌使溶解，低温贮存备用。
[0024] 软膏基质配方：取泊洛沙姆550g，加1，2-丙二醇950g，置容器中水溶加热搅拌使 溶解，放冷备用。
[0025] 含胰岛素 IOU的胰岛素膏栓的配制：取上述软膏基质3000g，加入胰岛素甘油溶液 1500g，充分搅拌使均匀，取0. 3g，灌注入给药器中，共灌注10000支，即得每支含胰岛素 IOU 的胰岛素膏栓，膏栓于5°C左右贮存。
[0026] 使用时糖尿病患者将选定胰岛素膏栓自行揭去给药器口的密封塞，将给药器送入 肛门内至给药深处，推进给药器的活塞杆，胰岛素软膏即进入直肠内最有利吸收和肝脏首 过效应最小的2cm处，抽出给药器，即完成给药。每个给药器包装上标有所含胰岛素的剂量 (U)，供患者选用。
[0027] 实施例二：
[0028] 原料配方：取胰岛素精粉6. 4g，加甘油1493. 6g，搅拌使其溶解，低温贮存备用。
[0029] 软膏基质配方：取泊洛沙姆540g，加1，2-丙二醇930g，和癸酸钠30g，置容器中水 溶加热搅拌使其溶解，放冷备用。
[0030] 含胰岛素20U的胰岛素膏栓的配制：将上述胰岛素甘油溶液与软膏基质置于容器 中，充分搅拌使混合均匀，取〇. 3g，灌注入给药器中，插入活塞杆，即得每支含胰岛素20U的 胰岛素膏栓，膏栓于5°C左右贮存备用。
[0031] 配制含不同剂量（如5U、8U、15U、18U)胰岛素膏栓，按以上实施例适当增减胰岛素 原料和软膏基质及吸收促进剂的用量即可。
[0032] 实施例三：
[0033] 原料配方：取胰岛素精粉6. 4g，加甘油1493. 6g，搅拌使其溶解，低温贮存备用。
[0034] 软膏基质配方：以聚乙二醇为软膏基质，取聚乙二醇400,685g，置容器中，加入聚 乙二醇4000,800g，加热搅拌使溶解，加入癸酸钠15g，搅拌使均匀，放冷备用。
[0035] 含IOU胰岛素膏栓的配制：去上述软膏基质1500g，加入胰岛素甘油溶液1500g置 容器中，充分搅拌使均匀，取此软膏〇. 3g，灌注入给药器中，共灌注10000支，包装后于4°C 左右贮存备用。
[0036] 实施例四：
[0037] 原料配方：取胰岛素精粉6. 4g，加甘油1493. 6g，搅拌使溶解，低温贮存备用。
[0038] 软膏基质配方：取聚乙二醇400,685g置容器中，加入聚乙二醇4000,800g，加热搅 拌使溶解，加入月桂氮卓酮15g，搅拌使均匀，放冷备用。
[0039] 含20U胰岛素膏栓的配制：取上述软膏基质1500g，加入胰岛素甘油溶液1500g，置 容器中，充分搅拌使均匀，取此软膏〇. 3g，灌注给药器中，先灌注10000支，包装完后于4°C 左右贮存备用。
[0040] 动物实验例：
[0041] 1、材料：
[0042] (1)实验动物：
[0043] 健康大耳白兔50只，体重2kg，雌雄兼用，普通级。由华中科技大学同济医学院实 验动物养殖中心提供，生产许可号：SCXK(鄂）2004-006
[0044] (2)药品与仪器：
[0045] 胰岛素膏栓由华中科技大学同济药学院提供，规格：含胰岛素粉I. 2mg/粒（相当 37. 34/mg粒）；原料来源：徐州万邦金桥制药有限公司；批号：0911A10 ;含量：31U/mg。
[0046] 胰岛素注射剂，由徐州万邦金桥制药有限公司生产，生产日期：2009.06.01 ;效 价：IOml: 400 单位（U)。
[0047] 血糖测定试剂盒：保定长城临床试剂有限公司生产，批号：20100428 ;
[0048] 四氧喃啶（ALX) :sigma_Aldrich 公司提供。
[0049] 2、方法与结果：
[0050] (1)糖尿病模型建立与结果：
[0051] 将50只大耳白兔（雌雄各25只），雌雄兼用：体重2. Okg;禁食24h，按150mg/kg 经耳缘静脉快速注射新鲜配制的5% ALX ;给药后均密切观察72h，为防止低血糖，注射ALX 后5h应用50%葡萄糖液20ml/只灌胃；观察进食水，排尿等情况；记录动物死亡数。
[0052] 结果：24_72h内所有大耳白兔均精神状态差，活动减少，体重明显下降，部分因高 渗性脱水或低血糖昏迷而死亡，共死亡26只；余24只，选雄性动物18只，雌性动物6只，供 实验用。
[0053] (2)实验分组与结果：
[0054] 取余下24只大耳白兔，平均分为3组，每组各8只，每组雄性各6只，雌性各2只。 第1组为模型组；第2组为胰岛素膏栓组，剂量为37. 34U/只（16. 6U/kg);第3组为胰岛素 注射剂组，皮下注射，剂量为16. 6U/kg ;各组动物给药前耳缘静脉取血一次，0. 5ml ;然后各 组每只动物按剂量给药。胰岛素膏栓组由给药器给药后抽出给药器，用夹子固定肛门，防止 膏栓外流。
[0055] 各组动物在给药后分别于0. 5、1、1. 5、2、3、4、5、6、8h各耳缘静脉取血一次， 0. 5ml ;取血供测定血糖值。
[0056] 胰岛素膏栓对糖尿病家兔模型的降糖实验效果如下：
[0057] 各组动物及各时间点的血糖值见表1.
[0058] 表1胰岛素膏栓和胰岛素注射给药不同时间的血糖值（N+8, X土S)
[0059]
【权利要求】
1. 一种胰岛素膏栓，其特征在于：它包括胰岛素膏质和膏体给药器；所述胰岛素膏质 由下述原料混合而成：有效剂量的胰岛素，质量为胰岛素250-420倍的软膏基质，质量为软 膏基质1-4%的吸收促进剂； 所述膏体给药器，由一端开口的管状容器构成，所述管状容器的开口端装有密封盖 (2)，管状容器内设有与管状容器内腔相配合的活塞推进杆（1)，该活塞推进杆（1)从管状 容器另一端伸出，在管状容器的外壁上设有环状给药手持控制板（4)和给药深度控制板 (5);所述管状容器封闭端的圆周壁上设有8-10个膏栓挤出孔（3);将所述胰岛素膏质灌注 入所述膏体给药器中，即得胰岛素膏栓。
2. 根据权利要求1所述的胰岛素膏栓，其特征在于：所述的软膏基质为聚乙二醇400 或聚乙二醇4000,或者为泊洛沙姆和1，2-丙二醇的混合物。
3. 根据权利要求1或2所述的胰岛素膏栓，其特征在于：所述的吸收促进剂为癸酸钠 或月桂氮卓酮。
4. 根据权利要求1或2所述的胰岛素膏栓，其特征在于：所述有效剂量胰岛素为5U或 8U或 10U或 20U。
5. -种制备如权利要求1所述胰岛素膏栓的方法，它包括如下步骤： (1) 制备软膏基质，将上述软膏基质按处方量置容器中加热至50°C-60°C，随即趁热转 入胶体磨中，进行循环研磨15-20分钟，使其研磨均匀，降温至20°C以下； (2) 将胰岛素精粉溶于甘油，制得胰岛素甘油混合物； (3) 在制备好的软膏基质中加入上述步骤（2)中制得的胰岛素甘油混合物，继续研磨 15-20分钟，出料，制得胰岛素膏质； (4) 将制备好的胰岛素膏质灌注入膏体给药器中，插入活塞推杆，即得胰岛素膏栓并将 胰岛素膏栓于5°C贮存。
6. 根据权利要求5所述的胰岛素膏栓的制备方法，其特征在于：所述步骤（3)中的软 膏基质为聚乙二醇400或聚乙二醇4000,或者为泊洛沙姆和1，2-丙二醇的混合物。
【文档编号】A61K38/28GK104510701SQ201410851354
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年12月30日 优先权日:2014年12月30日
【发明者】韩昌志 申请人:武汉正同药业有限公司