靶向剂抗体偶联物及其用途的制作方法

技术特征：

1.一种靶向剂-抗体偶联物，其包含：

a.抗体或抗体片段，其与细胞毒性效应细胞结合且包含一个或多个非天然氨基酸；

b.非抗体靶向剂，其结合癌细胞；以及

c.一个或多个连接体；

其中，该抗体或抗体片段通过所述一个或多个连接体与该靶向剂连接，并且其中所述非抗体靶向剂和所述一个或多个连接体包含式XI的化合物：

2.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述靶向剂通过所述一个或多个连接体与所述抗体或抗体片段的所述一个或多个非天然氨基酸经位点特异性地连接。

3.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中该抗体的至少一部分基于或衍生自人抗体、人源化抗体、人工程化抗体或完全人抗体。

4.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述抗体是嵌合抗体。

5.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述细胞毒性效应细胞能够增强免疫应答。

6.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述抗体或抗体片段结合所述细胞毒性效应细胞的T细胞受体(TCR)。

7.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述细胞毒性效应细胞包含CD3 T细胞共受体。

8.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述细胞毒性效应细胞是造血细胞。

9.根据权利要求8所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述造血细胞选自巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞、B细胞或T细胞。

10.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述细胞毒性效应细胞是细胞毒性T细胞。

11.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述抗体或抗体片段包含抗-CD3 Fab片段。

12.根据权利要求11所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述抗-CD3 Fab片段是UCHT1。

13.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述抗体或抗体片段由选自SEQ ID NO:1和2的序列编码。

14.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述靶向剂抗体偶联物小到足以穿透肿瘤。

15.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其进一步包含第二靶向剂。

16.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述抗体或抗体片段的所述一个或多个非天然氨基酸包括对乙酰苯丙氨酸(pAcF)。

17.根据权利要求1所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述抗体或抗体片段的所述一个或多个非天然氨基酸包括硒代胱氨酸。

18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-17中任意一项所述的靶向剂-抗体偶联物。

19.根据权利要求1-17中任意一项所述的靶向剂-抗体偶联物或根据权利要求18所述的组合物在制备用于治疗有需要的受试者中的疾病或病况的药物中的用途。

20.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病况是癌症。

21.根据权利要求20所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。

22.根据权利要求19所述的用途，其中施用所述药物包括显微针装置的使用。

23.一种靶向剂-抗体偶联物，其如式IA所示：Y-L1-X，其中：

a.X包含抗-CD3 Fab；

b.Y包含DUPA分子；以及

c.L1包含连接体；

其中所述抗-CD3 Fab通过所述连接体与所述DUPA分子连接，并且

其中所述靶向剂-抗体偶联物包含选自式V、式VI、式VII、式VIII和式IX的化合物中的化合物：

24.根据权利要求23所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述抗-CD3 Fab包含非天然氨基酸。

25.根据权利要求24所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述抗-CD3 Fab通过所述连接体经所述非天然氨基酸与所述DUPA分子连接。

26.根据权利要求24所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述非天然氨基酸位于对应SEQ ID NO:2编码的抗体重链的氨基酸编号138或123处。

27.根据权利要求24所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述非天然氨基酸位于对应SEQ ID NO:1编码的抗体轻链的氨基酸编号109或202处。

28.根据权利要求23所述的靶向剂-抗体偶联物，其中所述DUPA分子与所述抗-CD3 Fab的非天然氨基酸经位点特异性地连接。

29.根据权利要求23所述的靶向剂-抗体偶联物，其包含式IX的化合物：

30.式XII的化合物，或其立体异构体：

Y-L-A¹-L¹-A²-L²-A³-L³-X² (式XII)

其中：

Y是前列腺特异性膜抗原(PSMA)的配体；

L是

A¹选自芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-、-N(R¹)-、-O-、-C(O)N(R¹)-、-N(R¹)C(O)-、-S(O)1,2N(R¹)-和-N(R¹)S(O)1,2-；

L¹是

A²选自键、-C(O)-、-N(R¹)-、-O-、-C(O)N(R¹)-、-N(R¹)C(O)-、-S(O)1,2N(R¹)-和-N(R¹)S(O)1,2-；

L²是

A³是

L³是

X²是与和非天然氨基酸反应的官能团结合的连接体或与修饰的非天然氨基酸结合的连接体，其中该修饰的非天然氨基酸是X的一部分，其中X是修饰的治疗性肽、蛋白质或抗体；

每个R¹独立地选自H、烷基或卤代烷基；

每个R²、R²¹、R²²和R²³独立地选自H、卤代、-OR¹、-CN、-SR¹、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；

每个R³独立地选自卤代、-OR¹、-CN、-SR¹、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基烷基或杂芳基烷基、-NO2和NR¹R¹；

每个G¹和G²独立地选自键、-C(O)-、-N(R¹)-、-O-、-C(O)N(R¹)-、-N(R¹)C(O)-、-S(O)1,2N(R¹)-和-N(R¹)S(O)1,2-；

每个Z、Z¹、Z²和Z³独立地选自键、-O-和-N(R¹)-；

k、k¹、k²和k³各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

m¹、m²和m³各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；且

p为0、1、2、3或4。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述化合物是式XIIa的化合物：

其中：

Q选自：

且

E选自：

32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物是式XIIb的化合物：

33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物是式XIIc的化合物：

34.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物是式XIId的化合物：

35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述化合物是式XIIe的化合物：

36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物是式XIIf的化合物：

37.根据权利要求30-36中任意一项所述的化合物，其中：

A¹是-C(O)N(H)-。

38.根据权利要求30-36中任意一项所述的化合物，其中：

A¹是

39.根据权利要求30-38中任意一项所述的化合物，其中：

A³是

40.根据权利要求30所述的化合物，其中：

每个R²、R²¹、R²²、和R²³独立地选自H、F、-CH3或-CF3。

41.根据权利要求30所述的化合物，其中：

每个R²、R²¹、R²²、和R²³是H。

42.根据权利要求30-41中任意一项所述的化合物，其中：

X²是

其中：

A⁴选自键、-C(O)-、-N(R¹)-、-O-、-C(O)N(R¹)-、-N(R¹)C(O)-、-S(O)1,2N(R¹)-和-N(R¹)S(O)1,2-；

每个R²⁴独立地选自H、卤代、-OR¹、-CN、SR¹、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；

k⁴选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

Z⁴选自键、芳基和5至6元杂芳基；且

X¹是-ONH2、-N3、-N(H)NH2或-SH。

43.根据权利要求42所述的化合物，其中：

X²是

44.根据权利要求43所述的化合物，其中：

X²是

45.根据权利要求30所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其立体异构体。

46.根据权利要求30-41中任意一项所述的化合物，其中：

X²是

其中：

A⁴选自键、-C(O)-、-N(R¹)-、-O-、-C(O)N(R¹)-、-N(R¹)C(O)-、-S(O)1,2N(R¹)-和-N(R¹)S(O)1,2-；

每个R²⁴独立地选自H、卤代、-OR¹、-CN、-SR¹、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；

k⁴选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

Z⁴选自键、芳基和5至6元杂芳基；且

X³是或-S-；

X是修饰的治疗性肽、蛋白质或抗体；

L⁴是直接附接至修饰的氨基酸的键或与修饰的氨基酸结合的连接体，其中该修饰的氨基酸是X的一部分。

47.一种组合物，其包含根据权利要求1-17中任意一项所述的靶向剂-抗体偶联物或根据权利要求30-46中任意一项所述的化合物。

48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述靶向剂-抗体偶联物或所述化合物的纯度为至少90％。

49.根据权利要求1-17中任意一项所述的靶向剂-抗体构建体、根据权利要求30-46中任意一项所述的化合物或根据权利要求47或48的组合物在制备用于治疗有需要的受试者中的前列腺癌的药物中的用途。