由可吸收的材料制成的用于尿道和/或输尿管取出的节段的组织重建的PGA管状补片和相关的任选管状支持物的制作方法

文档序号:13217391阅读:213来源:国知局
本发明涉及由PGA织物制成的用于组织替代和天然尿道和/或输尿管取出的节段重建的管状补片(patch)。具体地,本发明涉及可吸收的用于支持任意管状补片的管状支持物,以便替代天然尿道和/或输尿管取出的节段以用于所述取出的节段的组织重建。更具体地,本发明涉及得自所述支持物和所述管状补片的联合应用的植入物。尿道和/或输尿管在受到一些疾病例如狭窄、肿瘤、坏死、创伤、医源性损伤等或先天性畸形侵害时可能需要手术“修复”。所述手术修复在于用取自患者的自体组织的皮瓣(flaps)除去受损的尿道和/或输尿管节段及其替代物,以便重建除去的组织部分。一般地,这些皮瓣来源于肠、口腔粘膜且还来源于腹膜组织。尽管自体组织确保不存在患者的排斥,但是它不具有输尿管和尿道典型的相同弹性特征或对尿的不渗透性,其原因在于,它不具有膀胱上皮细胞。为了克服所述缺陷,因此,用于替代输尿管和/或尿道的取出的节段的植入物(或可植入的假体装置)是高度期望的,其为弹性的、柔韧性的并且由生物相容性材料制成,该生物相容性材料的表现在弹性和对尿的不渗透性方面与取出的天然组织极为类似。此外,高度期望所述装置在自体生长组织的重量下不弯曲,以便植入的装置中尿通过的管腔在输尿管/尿道的天然管腔方面不会显著减小。所述管腔的减小实际上必须被避免,因为甚至最小的肾结石(通常没有任何问题地通过输尿管被排出)也可能导致其阻塞且甚至可能使通道弯曲闭合。专利申请WO2005/089673A1描述了也用于替代输尿管节段的医疗装置,其由外部的多孔支架(它们的孔中有组织再生)和内部装置形成,所述内部装置优选不含内部管腔的实体,其必须在上述提及的组织在外部支架上生长后被除去。专利申请US2013/0173015A1描述了用于替代输尿管、尿道和膀胱组织的支架,其上涂敷有培养的自体细胞并且任选地用可再吸收的材料强化。专利申请WO2011/004388描述了用于泌尿科结构的组织移植物,其由管状支架形成,所述管状支架周围是生物相容性和/或生物吸收性成形的固化材料(settingmaterial),其中所述外部成形的固化材料上涂敷有体外培养的细胞。仅在使用遗传实验室中培养的自体或异体移植细胞群涂覆后,植入患者的所述已知的植入物是相当复杂的、成本昂贵的和生产过长的,考虑到在细胞涂覆期之前,需要一系列的长而复杂的制备期,例如通过活组织检查分离培养的细胞、分离细胞的生长数量和管状补片表面的预处理,以便它可以被细胞增殖(populated)。本发明的目的在于至少部分地克服已知领域的缺陷,从而提供用于替代和重建一个或多个取出的尿道和/或输尿管节段的植入物,其具有基本上相同的弹性特征且便利和易于生产,并且对生产而言也是低廉的。另一个目的在于提供如上述所定义的植入物,其也具有输尿管和尿道所典型的对尿不渗透性的相同特征并且无需在植入后以手术方式取出。另一个目的在于提供如上述所定义的植入物,其避免了再生组织节段的管腔内甚至轻微的减小,从而确保了维持天然管腔的尺寸。这些和其它目的通过本发明的管状植入物实现,其任选包含内部支持物并且具有随附独立权利要求1中列出的特征。本发明的有益的实施方案出现在从属权利要求中。本发明的第一个目的涉及用于植入人体或动物体的假体医疗装置,其为可再吸收的生物相容性管状补片形式,它适合于重建、修复或替代在切除后取出的一个或多个尿道和/或输尿管节段,以用于治疗疾病,例如坏死、狭窄、肿瘤、创伤、医源性损伤等或先天性畸形,所述补片由不含任何内部支持物的PGA织物制成。本文的术语“补片”鉴定为软底物,其为扁平片形式或管状形式,用于医学以便修复软组织,其配有具有比支架和网状物或网状带底物或加强网状物更高的柔韧性和弹性。用于植入的本申请管状装置由此可以得自平面织物,然后在在手术期间在原位成形或可以是管状形式的单片,以备应用于手术应用。申请人已经发现,可以将本发明的PGA补片植入患者或动物,其无需完全或部分涂敷预先生长在体外的培养的组织细胞(培养细胞接种)和/或无需进行表面处理以便在自体组织再生期间促进移植物植入。这代表了如上述所定义的管状装置的主要优点。在实践中,上述提及的补片已经被证实适合于作为插入患者后作为支架起作用,导致仅在其上生长来自纤维变性囊的自体细胞,所述纤维变性囊通过仅在将所述补片植入患者后进行的患者组织重建过程生成。所述由PGA织物制成且不含内部支持物的管状补片还被证实能够支持在其上再生期间的自体组织,由此基本上维持再生期间输尿管和/或尿道节段中恒定的管腔。此外,发现上述提及的PGA织物在再生期间接触新组织时是中性的:这确保了生长期间通过周围组织细胞植入的装置快速增殖(population)。同时,粘着因PGA织物与生物分子之间可忽略不计的相互作用而减少,由此确保不与患者的内部组织融合。PGA是生物可降解的热塑性聚合物,其特征在于高度的结晶度,在均聚物的情况中约为45-55%。尽管所述材料被随机水解过程降解并且还可以被一些类型的酶(特别是属于酯酶家族的酶)降解,但是它不会在接触尿至少2个月期限恶化,从而不会在所述期间显示出任何膨胀(体积和尺寸增加)。PGA还具有4-6个月乃至12个月的降解时间,但在4周后开始失去其机械阻力,并且截止到第5个月时完全丧失。这与尿道/输尿管组织的细胞生长相容。所述PGA织物使用来源于PGA(聚乙醇酸交酯或聚乙醇酸)纤维的复丝或超轻单丝纱生产。用于生产上述提及的织物的优选的PGA纤维是来源于均聚物的那些,其是极为刚性的且特征在于7GPa的高拉伸模量值和至少4.5克/旦尼尔的拉伸强度。由于这些特性,所以使用所述PGA纤维得到的织物具有足够的机械强度,同时该织物是柔韧性的。本发明的补片的PGA织物可以通过编织各种形式的所述PGA单丝或复丝,生成针织物、纤维编织物(wovenfabric)或非纤维编织物生产。优选使用针织物,特别是经编针织物(warpknit),因为它具有比上述提及的其它类型粗糙的表面。此外,所述纤维优选是经编针织物(warpknitfabric):经编针织过程不会产生纤维编织物或非纤维编织物,且也不是毛毡样材料。经编针织过程使用经编针织机进行,其中线纱是同时平行针织和编织的,密度优选为30针/英寸。在此情况中,纤维织品使得组织间隙小于200微米,优选约160微米,相当于约0.02mm2的平均孔面积。这确保了对尿的不渗透性,从而避免了渗漏。优选所述经编针织过程的编织4式具有如下类型:WalesPerInch(WPI)29-30CoursesPerInch(CPI)62-68使用这种编织模式和上述优选的线纱,得到具有如下规格的织物:此外,还优选PGA补片织物是变形处理的(textured)。实际上,已经发现,除得到较为粗糙面的织物外,变形处理还提供比非变形处理织物更大的对尿的不渗透性。推定变形处理(texturing)提供织物缝线之间微孔的更大的覆盖度。可以按照不同方式实现织物的变形处理:通过使用具有根据本领域已知的方法得到的粗糙面的单丝或通过织物的加热设置,得到纤维中的松弛,使得细丝具有较大体积。由此优选变形处理方法。还可以通过向所述PGA织物的平面织物上施加一个或多个条状物且然后由加强的平面织物得到管状装置加强所述PGA织物。本发明的另一个主题涉及具有三维结构的柔韧性的管状支持物,以便支持由可再吸收的或不可再吸收的聚合物材料制成、优选由PGA(聚乙醇酸)织物、更优选PGA经编针织物制成的管状补片,用于替代一个或多个天然尿道和/或输尿管取出的节段,所述支持物是网孔结构或配备开口,并且通过塑模PLA/PGA聚合物、优选PLLA/PGA、特别是PLLA/PGA和/或使其热成型生产。一般极为狭窄的所述管状支持物(同时为柔韧性的且配备开口或网孔)并非呈径向膨胀,其具有径向刚性达到在所述补片上生长期间支持管状补片和自体组织程度,在实践中作为支架起作用(在其再吸收期间亦是如此)。这归因于特定材料与得到它的结构和方法的组合,从而得到网状支持物,其刚性大于管状补片,所述管状补片用于重建尿道和/或输尿管节段,新的自体组织在其上再生。由于所述支持物能够耐受管状补片上新组织生长的径向压力,所以它避免了再生期间管状组织节段的管腔中的实质上和最少的减小。本申请支持物是高度生物可吸收的,因为其降解时间紧密地与输尿管或尿道的新自体组织的形成时间协调。所述支持物不必植入前的任何预处理,例如,膨胀。由于所述支持物无法完全插入输尿管内部,所以它还作为取出坏死部分后剩余的输尿管节段的两个游离端之间的连接部分起作用。在实践中,本申请支持物与所述管状补片或装置的组合应用产生改善的植入物,其用于替代一个或多个输尿管和/或尿道取出的节段,因为它在植入后不会变形,由此克服了已知领域的缺陷。所述植入物可以在手术期间使用在外部包裹支持物的平面补片构建,或者可以制备成在手术期间准备“原样”植入的单片,正如可以解释如下:然而,在两种情况中,所述支持物在应用过程中接触所述补片的内表面,在两个元件之间没有任何的自由空间。在备用的植入物的情况中,所述管状补片必然短于支持物以有利于所述支持物与输尿管的游离端固定。上述显示为PGA/PLA(聚(乳酸-共-乙醇酸))的支持物聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物,其中此处的缩写PLA鉴定为衍生自任意类型的乳酸分子(手性分子)的聚(乳)酸:实际上,存在不同类型的表示为特定缩写的聚合物,例如PDLA、PLLA、PDLLA,其中D和L表示乳酸的两种立体异构体L-乳酸和D-乳酸。PLLA(聚(L-乳)酸)具有37%的结晶度、50-80℃的玻璃转化温度和173-178℃的熔化温度,而衍生自D和L异构体的外消旋混合物的聚合的聚合物PDLLA是无定形的。还能够使用两种如上述所定义的单一PLA聚合物和PGA的聚合物混合物(掺合物)。优选PLLA用作PLA。一般地,共聚物PLLA/PGA(或PGA和PLLA的混合物)由30%PGA和70%PLLA形成;优选为PLLA/PGA,使用聚(L-乳酸-共-乙醇酸)共聚物(PLLA/PGA),其中L-乳酸按摩尔计为82-88%,而乙醇酸按摩尔计为18-12%。所述特定材料能够得到具有必需机械刚性的支持物以便保持管状补片,其上输尿管/尿道的自体组织再生,但其弹性没有减少。如果仅使用PGA或PLA,则得到所述刚性与弹性之间的平衡。所述支持物优选通过塑模例如注射或压制塑模和/或PGA/PLA热成型得到。或者,还能够通过挤压和随后使用塑形切割技术(plasticcuttingtechnologies)切割网状物得到,以便直接得到期望的几何形状,无需机械或热接合。用于管状装置的支持物的直径取决于要被替代的节段:-在尿道的情况中,所述支持物具有10mm(成年人)和6mm(儿科)的直径,而长度为7mm;-在输尿管的情况中,所述支持物具有5mm(成年人)的直径与3cm-30cm长度,一般为15cm,而对于儿科应用,该支持物具有3mm的直径与3cm-10cm的长度。支持物的厚度一般为0.056mm-1.15mm或在任何情况下都极为精细,以便给尿流提供最小的阻力。前述支持物支持由适合的材料制成的管状补片,所述材料由此作为生物活性材料起作用,因为它促进生物组织在所述补片表面上生长。如果包括内部支持物的本申请植入物在手术期间得到,则围绕连接输尿管的两个游离端的支持物在外部包裹平面补片并且用缝合线(根据补片材料的类型为可再吸收的或不可再吸收的)纵向缝合,形成围绕支持物的管状结构或管状物。用于生产包括内支持物的补片的聚合物是生物相容性材料,且可以具有可再吸收的或不可再吸收的类型,优选PGA织物,更优选PGA经编针织物,以便不会在它所接触的组织中导致任何类型的改变。用于生产本申请支持的管状装置的补片(平面或管状形式)的非PGA的其它生物相容性聚合物是,例如,聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)或其混合物。可以用作补片且通常用于医学领域的另外的聚合物可以是硅氧烷(silicone)、聚砜、PE、PP、达可纶(PET)、PTFE、PVC、聚丙烯和聚苯乙烯、尼龙(66或6)、凯夫拉,且更一般地为合成聚酰胺类、聚酯薄膜、PE、聚氨酯类(Biomer、Pellethane、Corethane和Tecooflex)和聚脲类、聚丙烯酸酯类等,优选其完全被具有一般约为0.2-0.3微米厚度的热解湍层碳涂敷,以便改善生物相容性。尽管上述提及的材料的强度达到确保天然管腔的尺寸基本上不存在改变的程度,但是补片支持物在所述材料中的应用是有利的,因为它确保管腔在尺寸上不会发生任何、甚至是最小程度的减小。所述材料的PGA的可替代物的实例可以是由软的、柔韧性的弹性硅氧烷制成的膜,在该膜的两侧上完全涂敷具有约0.2-0.3微米厚度的热解湍层碳。所述热解湍层碳的层根据已知技术涂布,以便例如使用PVD(物理蒸汽沉积)方法得到约几个微米的数量级的超细薄膜。所述热解湍层碳涂层在接触生长期间的新尿道和/或输尿管组织的细胞时是中性的:这确保一旦植入,则本申请补片通过新组织细胞及其加速同化而快速增殖。同时,纤维变性囊的粘着因涂敷表面与生物分子之间的相互作用减少而减少。这确保基本上不存在与周围组织融合的现象,而这种现象通常在其它人造材料用于重建手术时出现,例如,仅由硅氧烷制成的膜。此外,在热解湍层碳中涂敷的本申请管状装置的表面是平滑的,没有结壳和尿阻力。用于本发明的具有内部支持物的管状补片的硅氧烷可以由例如用硅强化的二甲基乙烯基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷(siloxane)的聚合物组成。优选使用医用硅氧烷,例如,称作MED4735TM并且由NusilTechnology销售的那些。这种硅氧烷具有如下特性:例如延伸和拉伸强度,这些特别适合于应用于构建用于替代尿道和/或输尿管节段的管状装置。如果包括内部支持物的补片由不可再吸收的材料制成,则它显然必须在植入一定时间期限后被取出。当为了得到具有内部支持物的不可再吸收的管状装置的平面补片来源于膜时,它还可以在其厚度内掺入达可纶加强网状物,以便有利于缝合该装置与尿道和/或输尿管,从而避免所述缝合撕裂和/或根据要求提供更大的刚性。本发明具有或不具有内部支持物的所述管状补片或装置的内径取决于必须被替代的天然节段的类型:-在尿道的情况中,所述管状补片或装置具有16-24Chmax(1Charrier=1/3mm)之间改变的内径;-在输尿管的情况中,所述管状补片或装置具有6-10Chmax之间改变的内径。本发明具有或不具有内部支持物的所述管状补片或装置的厚度可以在0.1微米至80微米、优选约20-30微米之间改变。本发明的另外的特征从如下详细描述、参照其通过非限制性实施例提供的附图中示例的实施方案中显而易见,其中:图1是包含肾、输尿管、膀胱和尿道的具有坏死(深色部分)侵害的输尿管的人泌尿系统的概述;图2是图1的输尿管的部分透视图,从其中取出了坏死的节段,并且在手术过程中用本发明的示例为立体影像的植入物(平面补片和相关的支持物)替代;图3a)和3b)分别示例备用的管状装置的支持物插入取出的输尿管节段和随后的缝合;图4示例围绕图2的支持物包裹的图3的平面补片,以便在手术过程中形成取出的输尿管节段中的管状装置。图1示例坏死侵害的输尿管,其中取出的坏死区域(节段)表示为参考数字1。如果坏死区域1位于尿道而不是输尿管上,且如果尿道和/或输尿管被非坏死的疾病例如狭窄、肿瘤、创伤、医源性损伤等或先天性畸形侵害,则下列描述也适用。坏死区域1的手术取出部分生成两个单独的输尿管节段,在图2中表示为参考数字2,2’,其再通过插入本发明由管状补片和相关支持物组成的管状植入物以替代取出的区域1而彼此在缺失节段中连接。不脱离本发明的范围,如果本发明的管状植入物仅由PGA织物制成的管状补片而没有内部支持物组成,则下列描述和教导也适用。图3中表示为参考数字100的所述植入物可以配备有已经形成的一个单一管状片的外部补片或它可以通过医师在手术过程中形成,正如目前在下文中解释的。第一个阶段是通过尿道将双重J导管或支架(本图中未示例)插入具有坏死区域的输尿管,以使输尿管脱离任何阻塞。一旦从输尿管中抽出导管,则可以对坏死节段1进行切除。在进行受损输尿管的节段1的切除(取出)后,将网状支持物10的边缘插入两个分离的输尿管节段2,2’的自由端的区域中相应的管腔8,8’(图3)。为了改善对本发明的理解,图3a以立体影像显示来源于切口4的相应自由端的区域中的分离的节段2,2’的边缘:所述切口4并非严格必须的,不过,它有利于支持物10的末端插入两个输尿管节段的自由端区域中的管腔8,8’(图3),正如在下文中详细解释的。在切口4的情况中,边缘随后必须用可再吸收的线纵向缝合,由此恢复管状形式。在一般以加强方式,将支持物10的边缘插入输尿管节段的自由端的管腔8,8’后,正如图3b)中示例的,使用由具有3/0或4/0直径的可再吸收的材料例如可吸收的或类似的PGA、的缝合线制成的7号缝合线沿着两个输尿管节段的自由端周围缝合所述支持物10的边缘。随后围绕支持物10包裹长度短于支持物10的平面膜形式和变形处理的PGA织物制成的矩形补片3,以便接触所述支持物10的整个外表面,且然后纵向缝合,由此生成管状元件。用根据用于所述补片的材料类型的可再吸收的或不可再吸收的缝合线进行缝合(本图中未示例)。一旦管状装置或管状物围绕支持物10形成,则将其末端与输尿管节段的自由端的边缘9借助于头-头缝线11缝合(即输尿管的管腔和管状装置的两个末端部分面对面定位并且通过连续缝线缝合)。还能够使用连接输尿管节段和本发明的植入物的改进的方法,如申请MI2012A000646和申请USSN13/481,135中所述,将它们完整地并入本文参考。使用上述提及的方法,在取出受疾病侵害的尿道/输尿管节段后,在取出坏死节段1后形成的相应的自由端区域中的两个分离的节段2,2’的外壁上做小的纵向切口4。在每个端上形成两个边缘的所述切口4仅在形成两个输尿管节段2,2’的外鞘5和5’(图2)的肌肉组织层上形成,保持各自下面的泌尿道上皮组织6和6’完整,其维持它们的管状形式,达到所述节段2,2’自由端的程度:按照这种方式,获得外部肌肉组织5的部分与下面的泌尿道上皮组织6的分离。由所述切口生成的肌肉组织的边缘4的长度达到留下不覆盖一部分未切开的下面的泌尿道上皮管状组织6和6’的程度:此时,管状装置的支持物10的末端被套在相应的节段2,2’的泌尿道上皮管状组织6和6’的自由端上。随后,共同拉出切口的边缘4并且用可再吸收的线纵向缝合,由此恢复管状外鞘5和5’,从而借助于缝合线沿圆周以夹心式排布缝合管状装置的支持物10的边缘周长与所述组织。按照这种方式,能够在支持物10的下表面上的管状补片和泌尿道上皮组织的上表面上得到肌肉组织的均匀的一致性的再生。尽管未脱离本发明的范围,但是本领域技术人员可以通过常规实验和/或通过自然进化的技术的启示对上述本发明进行所有的变型和改进。权利要求书(按照条约第19条的修改)1.管状植入物(100),所述管状植入物替代在切除后取出的一个或多个尿道/输尿管节段,以用于治疗疾病,例如坏死、狭窄、肿瘤、创伤、医源性损伤等或先天性畸形,所述植入物包含:-管状补片(3),其由可再吸收的或不可再吸收的聚合物材料、优选PGA织物、更优选PGA经编针织物制成;-三维管状支持物(10),其位于所述补片(3)内部并且不呈径向膨胀,所述支持物(10)为网状物的形式,所述网状物配备开口并且由塑模的和/或热成型的PLA/PGA的共聚物制成或者由塑模的和/或热成型的PLA/PGA的掺合物制成,其特征在于:所述支持物(10)是在应用中接触所述补片的内表面;且其特征在于在应用中,所述植入物(100)的所述补片(3)无任何预先培养的培养细胞(培养的组织细胞)涂层和/或表面处理,以便促进自体组织再生过程中的移植物植入。2.权利要求1的植入物,其中支持物(10)的尺寸为:-在尿道的情况中,直径为10mm(成年人)和6mm(儿科),长度为7mm;-在输尿管的情况中,直径为5mm(成年人),长度为3cm-30cm;对于儿科应用,该支持物具有3mm直径和3cm-10cm长度。3.权利要求1或2的植入物,其中支持物(3)的PGA/PLA是乳酸和乙醇酸的共聚物,其中PLA是L-乳酸(PLLA)。4.权利要求3的植入物,其中支持物(3)的PLLA/PGA的共聚物由30%PGA和70%PLLA形成或由按摩尔数计82-88%的L-乳酸和按摩尔数计18-12%的乙醇酸形成。5.上述权利要求任一项的植入物,其中所述补片(3)由PGA织物制成或为通常用于医学领域的聚合物膜,所述聚合物膜选自聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)或其混合物;或选自硅氧烷、聚砜、PE、PP、达可纶(PET)、PTFE、PVC、聚丙烯和聚苯乙烯、尼龙(66或6)、凯夫拉,且更一般地为合成聚酰胺类、聚酯薄膜、PE、聚氨酯类(Biomer、Pellethane、Corethane和Tecooflex)和聚脲类、聚丙烯酸酯类等;任选地所述膜完全地被湍层热解碳薄膜涂敷。6.权利要求5的植入物,其中当所述管状补片(3)是聚合物膜形式时,在其厚度中掺入了达可纶强化网状物。7.植入物(100),所述植入物用于替代在切除后取出的一个或多个尿道/输尿管节段,以用于治疗疾病,例如坏死、狭窄、肿瘤、创伤、医源性损伤等或先天性畸形,所述植入物由管状补片(3)形成,所述管状补片(3)在内部无支持并且适合于在再生过程中固定自体组织,其在所述补片上再生,由此维持再生输尿管和/或尿道节段的管腔(8,8’)节段基本上保持不变,其特征在于所述补片(3)由PGA经变形处理的经编针织物制成,并且其特征在于在应用中,所述植入物(100)的所述补片(3)无任何预先培养的培养细胞(培养的组织细胞)涂层和/或表面处理,以便促进自体组织再生过程中的移植物植入。8.上述权利要求任一项的植入物,其中所述管状补片(3)是一个单一片或以管状形式得自手术期间。9.上述权利要求任一项的植入物,其中所述补片(3)具有如下尺寸:-在尿道的情况中,内径为16-24Chmax(1Charrier=1/3mm);-在输尿管的情况中,内径为6-10Chmax;其中厚度为0.1微米-80微米,优选约20-30微米。10.如上述权利要求任一项中所定义的管状补片(3)的可吸收的管状支持物,其用于替代在它们切除后取出的一个或多个尿道和/或输尿管节段,以用于所述取出的节段的组织重建,从而治疗疾病,例如坏死、狭窄、肿瘤、创伤、医源性损伤等或先天性畸形。
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