技术领域本发明涉及药物制剂技术应用领域，具体涉及一种盐酸林可霉素注射液的药物组合及其制备方法。
背景技术：
盐酸林可霉素是临床上使用广泛的抗生素类药，适用于敏感葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌及厌氧菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、女性生殖道感染和盆腔感染及腹腔感染等。此外有应用青霉素指征的患者，如患者对青霉素不耐受或不宜用青霉素者时，本品可用作替代药物。但是本品为窄谱抗生素，对真菌以及革兰阴性菌无活性。黄芩苷(Baicalin)是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态及解痉作用。黄芩苷抗菌谱广，对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌及螺旋体等的生长均有抑制作用。还具有抗真菌活性，对白色念珠菌、许兰毛癣菌等多种致病性真菌的生长具有抑制作用。黄芩苷抑制白色念珠菌是通过抑制白色念珠菌生物被膜的形成，降低线粒体膜电位而诱导白色念珠菌死亡。为解决盐酸林可霉素的抗菌谱狭窄的问题，本发明以盐酸林可霉素和黄芩苷配伍，扩大了临床应用的抗菌谱，拓展了盐酸林可霉素的适应症。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题为为解决盐酸林可霉素的抗菌谱狭窄、利用黄芩素与林可霉素的抗微生物药物的协同作用，扩大临床抗菌谱，研究设计了盐酸林可霉素与黄芩苷的组合物配方，提高了临床使用价值。本发明所述的一种含有盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂，其特征在于，该制剂中含有盐酸林可霉素、黄芩苷、亚硫酸氢钠、活性炭及注射用水，该制剂中各组分重量配比如下：盐酸林可霉素：1.0-3.0kg（按林可霉素计）、黄芩苷（注射用纯度高于96%）：25-75g、亚硫酸氢钠：7-21g、活性炭：0.6-1.2㎏、注射用水：5000-10000mL。本发明所述的一种盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂的制备方法为：（1）在配药容器里加入约配制量60％的注射用水，水温控制在35℃-38℃并加入盐酸林可霉素，搅拌30-35min至完全溶解；（2）继续在上面溶液里加入黄芩苷，搅拌16-18min至完全溶解；（3）加入活性炭，搅拌12min；（4）用0.1mol/L亚硫酸氢钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH4.0-5.0；（5）用注射用水稀释至配药总量，继续搅拌20-22min；（6）依次经砂棒1.0μm聚丙烯滤芯和0.22μm尼龙滤芯精滤得澄明药液；（7）将药液灌封于2mL安瓿中，经灭菌，灭菌温度控制在110℃-112℃，灭菌时间27min-28min，即得盐酸林可霉素注射液成品5000支。使用本发明方法制得的盐酸林可霉素注射液经过检验分析，其质量标准符合2015年版《中国药典》要求。本发明方法操作简便，有较大的工业实用价值。具体实施方式以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。如无特别说明，本发明实施例所用的原料均为市购。实施例1实施例1中请将详细制备方法写出来。盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂配方之一：物料名称物料用量盐酸林可霉素3.0kg（按林可霉素计）黄芩苷（注射用纯度高于96%）75g亚硫酸氢钠21g活性炭1.2㎏注射用水10000mL制备方法为：（1）在配药容器里加入约配制量60％的注射用水，水温控制在35℃-38℃并加入盐酸林可霉素，搅拌30-35min至完全溶解；（2）继续在上面溶液里加入黄芩苷，搅拌16-18min至完全溶解；（3）加入活性炭，搅拌12min；（4）用0.1mol/L亚硫酸氢钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH4.0-5.0；（5）用注射用水稀释至配药总量，继续搅拌20-22min；（6）依次经砂棒1.0μm聚丙烯滤芯和0.22μm尼龙滤芯精滤得澄明药液；（7）将药液灌封于2mL安瓿中，经灭菌，灭菌温度控制在110℃-112℃，灭菌时间27min-28min，即得盐酸林可霉素注射液成品5000支。使用本发明方法制得的盐酸林可霉素注射液经过检验分析，其质量标准符合2015年版《中国药典》要求。本发明方法操作简便，有较大的工业实用价值。实施例2盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂配方之二：物料名称物料用量盐酸林可霉素1.0kg（按林可霉素计）黄芩苷（注射用纯度高于96%）25g亚硫酸氢钠7g活性炭0.6㎏注射用水5000mL制备方法同上（略）。实施例3血管刺激性实验样品：实验组将上述实施例1的盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂配液于100mL规格的5%葡萄糖注射液之中，阴性对照组为100mL规格的5%葡萄糖注射液。试验方法：日本大耳白兔，体重2-2.5kg，实验前于动物房饲养一周，以适应环境。使用家兔5只，于家兔右耳静脉注射实验组5mL/kg，左耳静脉注射给予相同注射量的阴性对照。用6号头皮针于耳缘静脉注射给药，针尖穿刺血管的方向为由远心端至近心端，给药速度为2-3mL/min。每天给药一次，连续给药7天。于每天给药前以及最后一次给药后48h对动物和注射部位进行肉眼观察，于给药完成后48h行病理组织学检查。结果：于各组每次给药前以及末次给药后48h，肉眼观察显示，实验侧(右侧)仅见血管轻度扩张，无明显充血、淤血，纹路清晰，周围组织无水肿，与阴性对照5%葡萄糖注射液侧(左侧)比较无差别。病理组织学检查结果，实验侧与阴性对照5%葡萄糖注射液侧各组均显示血管无充血，血管内皮完整，无炎性细胞浸润，血管周围组织无明显病变。实施例4稳定性试验用实施例1配置1～5所得的样品与市售产品葡萄糖注射液对照的样品，按照中国药典2015版第四部的要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期稳定性试验。取实施例1产品配置1～5的样品，在温度40℃土2℃，相对湿度75％土5％条件下放置6个月，进行加速试验，测定其中的有效成分含量，结果见表1。表1加速试验结果通过六个月的恒温加速观察，实施例1配制1～5各注射液的溶液外观及pH值均合格，其他各项检查均符合规定。表明本发明注射液具有良好的稳定性。通过长期留存试验的结果可以看出，本发明盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂在2年效期内可保持质量稳定。实施例5疼痛试验对象：健康成年人共30例，男15例，女15例；平均年龄39岁。在输注盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂前均无与用药有关的特异性疼痛。方法：平均分为两组，两者在性别、年龄以及病情上无显著差异。所有患者均按医嘱静脉滴注盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂，20min内滴注完毕。一组为本发明实施例1所得样品(试验组)，另一组5%葡萄糖注射液(对照组)。注射时观察穿刺局部及沿静脉走向皮肤情况，并询问患者疼痛情况并记录。将疼痛分为三级，1级：穿刺部位疼痛；2级：疼痛沿静脉走向放射；3级：疼痛影响患者肢体活动及情绪变化，出现烦躁、心率加快，或患者因疼痛拒绝继续用药。结果：观察两组静脉滴注的疼痛情况如表2所示。表2两组静脉滴注的疼痛检查结果组别无疼痛感（例，%）一级（例，%）二级（例，%）三级（例，%）试验组15（97%）1（3%）00对照组15（93%）2（6%）00由以上结果可以看出，采用本发明实施例1（林可霉素规格：2mL，0.6g）注射液与对照组比较，统计学分析无显著性差异，有利于临床推广应用。实施例5临床试验研究1资料与方法1.1病例选择选择的住院患者，其中治疗组（试验组）30例，对照组29例（入组30例，其中1例脱落)。治疗组中男19例，女11例；；年龄25~65岁，平均49.56岁；；白色念珠菌尿路感染16例，新型隐球菌脑膜炎和白色念珠菌肠炎各3例，新型隐球菌椎旁脓肿、白色念珠菌肺炎、支气管炎和严重鹅口疮各2例。对照组中男18例，女12例；年龄26~65岁，平均48.43岁；新型隐球菌脑膜炎、白色念珠菌肺炎各7例、严重鹅口疮8例，白色念珠菌支气管炎和白色念珠菌尿路感染伴败血症各4例。1.2诊断标准新型隐球菌脑膜炎与椎旁脓肿、念珠菌尿路感染、肺炎、支气管炎、肠炎及严重鹅口疮等疾病诊断均参照相关医学指南或诊断标准，均具有上述疾病的临床症状、体征、辅助检查和细菌学资料。1.3疗效判断标准参照卫生部1988年颁发的抗菌药物临床研究指导原则，疗效判断分为4级:痊愈、显效、进步和无效，痊愈和有效作为有效病例，并以此计算有效率。1.4治疗方法治疗组应用云南某药厂研制的盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂，呼吸道、尿道和肠道念珠菌感染患者每日用量为1.2g，分2次注射，疗程2~3周；新型隐球菌脑膜炎和椎旁脓肿患者每日用量1.2g，分2~3次注射，疗程为15~30天，其中1例隐球菌脑膜炎患者最初用量1.8g/d达3周，后改为1.2g/d；严重鹅口疮患者用量为0.3g/d，疗程8天。对照组选用江苏某厂生产的盐酸林可霉素注射液注射液，每日用量为1.2~1.8g，分2次静脉注射。呼吸道和尿道白色念珠菌感染患者的疗程为21~60天，严重鹅口疮患者的疗程为5~20天，新型隐球菌脑膜炎患者的疗程为15~30天。2.结果（治疗效果）治疗组（试验组）中痊愈17例，显效4例，进步2例，总有效率为76.67%。其中16例白色念珠菌尿路感染患者（皆为保留导尿患者）痊愈10例，显效5例，进步4例，总有效率为70%；进步者4例与难以拔除导管并反复感染有关；新型隐球菌椎旁脓肿、念珠菌鹅口疮和肠炎患者均治愈；4例新型隐球菌脑膜炎患者治愈；4例新型隐球菌脑膜炎患者获显效，其临床症状和体征消失，脑脊液常规和生化指标转正常，真菌培养多次为阴性，但涂片结果则持续呈阳性，后改用两性霉素B联合5-氟胞嗜吮后，脑脊液涂片转阴；除2例尿路感染和隐球菌脑膜炎患者外，其余患者真菌皆清除(真菌清除率为75%)。对照组中，7例白色念球菌呼吸道感染患者有2例治愈，1例显效；8例严重鹅口疮患者治愈2例；白色念珠菌尿路感染伴败血症者治愈1例；4例新型隐球菌脑膜炎患者中，进步或无效各3例。对照组总有效率为27.59%。药敏试验：20株白色念珠菌和1株新型隐球菌送长征医院真菌专业实验室，以盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂(由云南公司提供)进行抑菌试验（试管琼脂药基法），结果对新型隐球菌MIC为12.5mg/L，对白色念珠菌的MCI为0.78-200mg/L，其中仅2株MIC为100mg/L，l株MIC为200mg/L，其余皆<50mg/L。不良反应：盐酸林可霉素药物组合物的药用注射剂的不良反应少，在本文所述的60例患者中，仅发生肝、肾功能轻度损害各1例，其中肝损害者本身为慢性病毒性肝炎患者，在将盐酸林可霉素注射液减少用量200mg/d后，肝功能转为正常；对肾功能损害者，将盐酸林可霉素注射液减少用量400mg/d后，肾功能转为正常。在对照组中，有1例出现恶心症状。3.统计分析结果应用统计软件分析，试验组与对照组比较，治疗疗效具有显著的优效性结果（P<0.3）。