专利名称：林可霉素系列萘普生盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组由林可霉素及其半合成化合物与萘普生(钠)进行成盐反应得到的林可霉素系列萘普生盐活性化合物。
林可霉素及克林霉素和萘普生均为《中国药典》2000版收录的药物，且克林霉素是林可霉素的半合成化合物，萘普生几乎不溶解于水中。它们的化学结构式分别如下 林可霉索 克林霉素萘普生但是现有技术中分别使用的是林可霉素盐酸盐和克林霉素盐酸盐及其酯化物，未见它们与萘普生一起构成活性化合物的报道。本发明人经过试验发现林可霉素和克林霉素及其酯化物、去甲基克林霉素在醇类或酮类中可以与萘普生(钠)按摩尔比0.8-1.2∶0.8-1.2进行成盐反应从而得到一组有生物活性的化合物林可霉素萘普生盐和克林霉素及其酯化物萘普生盐。且该反应属忌水反应，操作过程严格控制水份小于0.8％。它们的化学结构式分别如下 林可霉素萘普生盐 式中R1-CH3、R2-H为克林霉素，R1-CH3、R2-H2PO4为克林霉素磷酸酯，R1-CH3、R2-CO(CH2)14CH3为克林霉素棕榈酸酯，R1-H、R2-H为去甲基克林霉素。
克林霉素及其酯化物萘普生盐这一组化合物的共同特征之一是几乎不溶解于水中的萘普生成盐后极易溶解于水中，特征之二是这一组化合物按生物效价检测法(检菌为滕黄八叠球菌)检测都有生物活性，本发明中林可霉素萘普生盐的活性成分为林可霉素生物碱，克林霉素及其酯化物萘普生盐的活性成分为克林霉素生物碱，萘普生为解热、镇痛抗炎药，理论上萘普生与林可霉素和克林霉素在抗炎症方面有协同作用。为证实其是否有协同作用，本发明人在自己身上进行外伤试验，在三个伤口分别用克林霉素、林可霉素萘普生盐、克林霉素萘普生盐直接外用消炎，结果用克林霉素比其它两个伤口晚愈合2天，从而证实了理论推断的正确性。
本发明目的之一是以萘普生成盐的方法解决萘普生的水溶性问题。
本发明目的之二是以萘普生成盐的方法制备林可霉素及其半合成化合物的系列萘普生盐的活性化合物。
实验部分实验1制萘普生钠萘普生100克，蒸馏水60毫升混合后加热到50-60度，加氢氧化钠调PH值7.5-9.5，溶液澄清透明时，降温至0-5度，过滤、烘干即制得萘普生钠。
实验2制林可霉素萘普生盐林可霉素盐酸盐、萘普生钠按摩尔比0.8-1.2∶0.8-1.2混合均匀，取混合物40-50克，加甲醇50-60毫升，回流反应1小时，乘热过滤除去氯化钠，母液冷冻至0度以下、过滤、烘干即制得林可霉素萘普生盐。本反应属忌水反应，水份小于0.8％。
实验3制克林霉素及其酯化物萘普生盐克林霉素盐酸盐(克林霉素酯化物或去甲基克林霉素盐酸盐)、萘普生钠按摩尔比0.8-1.2∶0.8-1.2混合均匀，取混合物40～50克，加甲醇50～60毫升，回流反应1小时，乘热过滤除去氯化钠母液冷冻至0度以下，过滤、烘干即制得克林霉素萘普生盐、克林霉素酯化物萘普生盐或去甲基克林霉素萘普生盐。去甲基克林霉素萘普生盐也可以由去甲基克林霉素盐酸盐与萘普生按摩尔比0.8-1.2∶0.8-1.2直接回流反应1小时制得。本反应属忌水反应，水份小于0.8％。反应方程式如下 式中R1-CH3、R2-H为克林霉素，R1-CH3、R2-H2PO4为克林霉素磷酸酯，R1-CH3、R2-CO(CH2)14CH3为克林霉素棕榈酸酯，R1-H、R2-H为去甲基克林霉素。
实验4换溶剂制法把实验2实验3中的甲醇换成丙酮，重复实验2实验3中的操作过程，也可制得对应目标物，而且收率比用甲醇好。本反应属忌水反应，水份应小于0.8％。
权利要求
1.以萘普生成盐反应得到的林可霉素及其半合成化合物萘普生盐，其特征在于是萘普生(钠)与林可霉素及其半合成化合物按摩尔比0.8-1.2∶0.8-1.2进行成盐反应后得到的活性化合物，且反应在水份小于0.8％条件下进行。
2.根据权利1所述林可霉素萘普生盐，其特征在于是萘普生(钠)与林可霉素按摩尔比0.8-1.2∶0.8-1.2进行成盐反应后得到的活性化合物，且反应在水份小于0.8％条件下进行。
3.根据权利1所述克林霉素及其酯化物萘普生盐，其特征在于是萘普生(钠)与克林霉素及其酯化物按摩尔比0.8-1.2∶0.8-1.2进行成盐反应后得到的活性化合物，克林霉素酯化物为克林霉素磷酸酯和克林霉素棕榈酸酯，且反应在水份小于0.8％条件下进行。
4.根据权利1所述去甲基克林霉素萘普生盐，其特征在于是萘普生(钠)与去甲基克林霉素按摩尔比0.8-1.2∶0.8-1.2进行成盐反应后得到的活性化合物，且反应在水份小于0.8％条件下进行。
全文摘要
本发明提供一组由林可霉素及其半合成化合物与萘普生(钠)在醇类或酮类进行成盐反应，得到的一组林可霉素系列萘普生盐活性化合物。
文档编号C07H1/00GK1468858SQ0312818
公开日2004年1月21日 申请日期2003年6月18日 优先权日2003年6月18日
发明者王永生 申请人:王永生