本发明涉及化学药物领域，特别是涉及一种以门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖为原料制成的复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液及其制备方法。
背景技术：
：水、电解质代谢紊乱在临床上十分常见。许多器官系统的疾病，一些全身性的病理过程，如肝硬化、糖尿病、肺心病、烧烫伤及手术后等，都可以引起或伴有水、电解质代谢紊乱；外界环境的某些变化，某些医源性因素如药物使用不当，也常可导致水、电解质代谢紊乱。如果得不到及时的纠正，水、电解质代谢紊乱本身又可使全身各器官系统特别是心血管系统、神经系统的生理功能和机体的物质代谢发生相应的障碍，严重时常可导致死亡。因此，水、电解质代谢紊乱的问题，是医学科学中极为重要的问题之一，受到了医学科学工作者的普遍重视。目前临床常用的补充和调节水、电解质平衡的药物有生理盐水、林格液、乳酸钠林格液、5%葡萄糖生理盐水溶液及5%葡萄糖乳酸钠林格溶液和醋酸林格液等。其中生理盐水中钠离子浓度在血浆正常范围内，而氯离子浓度则明显高于血浆正常范围，大量补充时可引起高氯性代谢性酸中毒。而林格液是在生理盐水基础上增加了Ca2+和K+等电解质，同样其氯离子浓度高于血浆正常范围，并能引起碳酸氢盐丢失，在临床应用上受到限制。乳酸钠林格液更接近于细胞外液的组成。但由于乳酸代谢较慢，主要在肝脏代谢，因此输液量较大及肝脏功能障碍时可能会导致乳酸蓄积而引起酸中毒。另外，手术侵袭等无氧代谢使乳酸生成量增加，而手术持续时间长，乳酸钠林格液输液量多时，乳酸代谢延长可导致蓄积。5%葡萄糖生理盐水溶液和5%葡萄糖乳酸钠林格溶液，这两种制剂中的电解质含量分别与生理盐水和乳酸钠林格液相同，只是增加了5%的葡萄糖。葡萄糖可提供热量，但是如果快速输入大量含糖电解质溶液，可能导致血糖明显升高。为了解决上述问题，本发明提供了一种复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液，其与人体血浆电解质组成相近，补充糖份时不会引起高血糖（仅含1%的葡萄糖）。并且，注射液中的钾和镁作为细胞内的重要阳离子，在多种酶反应和肌肉收缩过程中扮演着重要的角色，细胞内外钾离子、钙离子、钠离子、镁离子浓度的比例影响心肌收缩性。门冬氨酸作为体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用；同时，门冬氨酸也参加鸟氨酸循环，促进氨和二氧化碳的代谢，使之生成尿素，降低血中氨和二氧化碳的含量。相对于现有技术中普遍使用氯化钾、氯化钙的注射液组成，本发明采用了门冬氨酸作为钾、镁、钙离子进入细胞的载体，由于门冬氨酸与细胞具有很强的亲和力，使上述离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能，临床使用效果更好。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液，其可作为手术中输液，满足循环动态维持、尿量维持、血糖值控制、糖分利用、血清电解质维持、碱化剂作用的需要。具体的，本发明所述复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液，由下述重量配比的物质为原料制成：门冬氨酸钾0.35-1.5g门冬氨酸镁0.15-0.65g门冬氨酸钙0.2-0.9g氯化钠3.0-12.8g醋酸钠1.0-4.2g枸橼酸钠0.3-1.2g葡萄糖5-20g注射用水加至1000ml优选的，本发明所述复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液，由下述重量配比的物质为原料制成：门冬氨酸钾0.5-1.0g门冬氨酸镁0.25-0.5g门冬氨酸钙0.3-0.6g氯化钠4.5-8.5g醋酸钠1.5-2.5g枸橼酸钠0.4-0.8g葡萄糖7.5-13.5g注射用水加至1000ml更优选的，本发明所述复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液，由下述重量配比的物质为原料制成：门冬氨酸钾0.725g门冬氨酸镁0.325g门冬氨酸钙0.456g氯化钠6.372g醋酸钠2.052g枸橼酸钠0.588g葡萄糖10g注射用水加至1000ml或者，门冬氨酸钾0.685g门冬氨酸镁0.288g门冬氨酸钙0.46g氯化钠6.425g醋酸钠2.125g枸橼酸钠0.575g葡萄糖10g注射用水加至1000ml或者，门冬氨酸钾0.72g门冬氨酸镁0.325g门冬氨酸钙0.456g氯化钠6.375g醋酸钠2.125g枸橼酸钠0.575g葡萄糖10g注射用水加至1000ml本发明的又一目的，在于提供一种复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：A、按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠和葡萄糖；B、加适量注射用水使充分溶解，并调节pH值至4.0～6.5（优选为4.6～5.6）；C、加入溶液量0.05～0.3%（w/v）的针用活性炭，60～80℃保温20～40分钟（优选30分钟）后，滤过脱炭，补加注射用水至全量；D、经中间体检测合格后，药液经精滤、灌装、封口、灭菌（115℃，15～30min）、包装即得复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液。其中，步骤B中，加入注射用水量为注射用水总体积的50-80%。步骤D，中间体检测时pH值为4.0～6.5（优选为4.6～5.6），精滤采用0.2μm滤膜。该制备方法中对控制产品质量有一关键步骤即是检测中间体，具体方法是中间体控制pH值范围为4.0～6.5（优选为4.6～5.6）。检测中间体是为控制生产过程中对产品质量有影响的关键环节（如浓配、稀配），保证生产过程受到控制，符合全面质量管理的原则，使成品质量稳定可靠。pH控制在本范围是为保证本品药物的稳定性，并使其与血液pH相近。本发明的再一目的，在于提供复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液在制备治疗循环血容量减少所致的休克、外伤、烫伤及大出血等因素所致的组织间液减少，补充、调整细胞外液，纠正代谢性酸中毒的药物中的应用。本发明的有益效果在于：复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液因其pH值，渗透压及所含各种粒子的摩尔浓度与人体细胞外液接近，故称为门冬氨酸钾平衡液。用于治疗因循环血液量减少所致的休克及手术、外伤、烫伤、大出血等因素所致的组织液减少，用以补充、调整细胞外液，纠正代谢性酸中毒等。作为一种晶体类血容量扩充剂，可代替部分输血，其优点是能有效的进行组织灌注，维持循环稳定；补充电解质，改善休克时低血钾、低血钠；预防和纠正酸中毒。与现有技术相比，本发明注射液具有如下优点：（一）本品采用了门冬氨酸代替盐酸1.门冬氨酸是体内草酰乙酸的前体，在体内通过嘌呤核苷酸循环和联合转氨基作用生成其他氨基酸以及核酸，促进细胞新陈代谢与修复，并且通过三羧酸循环生成ATP，为细胞供能，提高机体能量储备。2.门冬氨酸也参加鸟氨酸循环，促进氨和二氧化碳的代谢，使之生成尿素，降低血中氨和二氧化碳的含量。预防和治疗肝性脑病，迅速消退黄疸症状。3.门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾、镁离子进入细胞的载体，使钾离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能。4.门冬氨酸钾为有机钾，不会增加细胞外液阴离子水平，门冬氨酸能够增加细胞内外缓冲物质水平，稳定细胞内外的PH值水平，是高氯性酸中毒患者的首选补钾产品。（二）本品中配伍了1%的葡萄糖现市售的葡萄糖林格注射液中糖的浓度多为5%，在手术中以7～l0ml/kg/L，其中糖以0.35～0.5m1/kg/L的速度输液，血糖大约上升至250mg/dl左右，有许多关于手术中给予5%糖林格液导致血液中葡萄糖浓度过高的报告，本注射液配伍的糖的浓度为1%是由日本首次研究出来的，大量的药理实验证明：所配伍的1%的葡萄糖可以抑制机体脂肪异化亢进及低血糖、有利于血糖及脂肪代谢平衡，不易引起高血糖及尿糖排泄，这样既可以避免5%的葡萄糖的高血糖问题，又可避免无糖时的低血糖问题。（三）本品电解质组成更接近人体1.本品的Na+、K+/Cl-比值更接近生理比值，钠离子、钾离子和氯离子浓度在血浆的正常浓度范围之内，因此可避免大量补充时发生高氯性代谢酸中毒及低钠血症、低钾血症。2.本品还配伍了Mg2+，以往认为Mg2+存在于细胞内，具有种种激活酶反应的作用，但由于其在细胞外液中与骨骼肌兴奋-收缩有关，在神经肌肉传导中起着十分重要的作用，近年来从这一观点出发，针对人们普遍关注的麻醉手术中的Mg2+缺乏问题，配合给予生理浓度的Mg2+可以维持血浆中的镁的水平，对镁的平衡有一定的改善作用，可以防止镁的缺乏。Mg2+还具有维持体内血糖及脂肪代谢平衡的作用。（四）综合分析由于目前临床上使用的多为乳酸林格液、不含糖的林格液以及5%葡萄糖的醋酸林格液，在临床使用上都有其不完善性。本发明的复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液（含1%葡萄糖），因其pH值、渗透压及所含各离子的摩尔浓度与细胞外液很接近，设计上符合人体血浆电解质组成，所配伍的葡萄糖可抑制机体内的脂肪的异化亢进及低血糖，有利于血糖及脂肪代谢的平衡。此类输液是术中和术后患者（尤其是肝功能损坏的患者）补充细胞外液的最佳选择，在临床上有着广泛的使用空间，研制和开发该品种具有极大的社会效益和经济效益。本品的处方工艺重现性良好，适用于工业化生产。复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液是一种与人体血浆、细胞外液电解质组成相似的电解质溶液，可用于治疗循环血容量减少所致的休克、外伤、烫伤及大出血等因素所致的组织间液减少，补充、调整细胞外液，纠正代谢性酸中毒。本处方具有如下优点：第一，组方中含有钾、钠、钙、镁、门冬氨酸根、醋酸根、枸橼酸根等多种离子，与人体体液的离子组成接近，且离子浓度也基本一致；第二，处方中的门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾、镁、钙离子进入细胞的载体，使其重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能；第三，处方中含有镁离子，更接近细胞外液，可避免大量、急速给药时可能出现的低钠血症、低钾血症和低镁血症；第四，加入了1%的葡萄糖作为能量补充，可以抑制机体内部脂肪的异化亢进及低血糖，有利于血糖及脂代谢平衡，不易引起高血糖及尿糖排泄。具体实施方式：以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1：制备复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液1000ml：制剂处方：门冬氨酸钾0.725g门冬氨酸镁0.325g门冬氨酸钙0.456g氯化钠6.372g醋酸钠2.052g枸橼酸钠0.588g葡萄糖10g注射用水加至1000ml制备方法：A、按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠和葡萄糖；B、加适量注射用水（约为注射用水总体积的70%）使充分溶解，并调节pH值至4.0；C、加入溶液量0.1%（w/v）的针用活性炭，60℃保温30分钟后，滤过脱炭，补加注射用水至全量；D、经中间体检测合格后，药液经0.2μm滤膜精滤，灌装，封口，灭菌（115℃，30min），包装即得复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液。实施例2：制备复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液1000ml：制剂处方：门冬氨酸钾0.685g门冬氨酸镁0.288g门冬氨酸钙0.46g氯化钠6.425g醋酸钠2.125g枸橼酸钠0.575g葡萄糖10g注射用水加至1000ml制备方法：A、按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠和葡萄糖；B、加适量注射用水（约为注射用水总体积的60%）使充分溶解，并调节pH值至4.6；C、加入溶液量0.1%（w/v）的针用活性炭，70℃保温30分钟后，滤过脱炭，补加注射用水至全量；D、经中间体检测合格后，药液经0.2μm滤膜精滤，灌装，封口，灭菌（115℃，30min），包装即得复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液。实施例3：制备复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液1000ml：制剂处方：门冬氨酸钾0.72g门冬氨酸镁0.325g门冬氨酸钙0.456g氯化钠6.375g醋酸钠2.125g枸橼酸钠0.575g葡萄糖10g注射用水加至1000ml制备方法：A、按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠和葡萄糖；B、加适量注射用水（约为注射用水总体积的80%）使充分溶解，并调节pH值至5.6；C、加入溶液量0.1%（w/v）的针用活性炭，80℃保温20分钟后，滤过脱炭，补加注射用水至全量；D、经中间体检测合格后，药液经0.2μm滤膜精滤，灌装，封口，灭菌（115℃，20min），包装即得复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液。实施例4：制备复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液1000ml：制剂处方：门冬氨酸钾0.35g门冬氨酸镁0.65g门冬氨酸钙0.2g氯化钠12.8g醋酸钠1.0g枸橼酸钠1.2g葡萄糖5g注射用水加至1000ml制备方法：A、按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠和葡萄糖；B、加适量注射用水（约为注射用水总体积的60%）使充分溶解，并调节pH值至6.5；C、加入溶液量0.1%（w/v）的针用活性炭，75℃保温30分钟后，滤过脱炭，补加注射用水至全量；D、经中间体检测合格后，药液经0.2μm滤膜精滤，灌装，封口，灭菌（115℃，15min），包装即得复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液。实施例5：制备复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液1000ml：制剂处方：门冬氨酸钾1.5g门冬氨酸镁0.15g门冬氨酸钙0.9g氯化钠3.0g醋酸钠4.2g枸橼酸钠0.3g葡萄糖20g注射用水加至1000ml制备方法：A、按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠和葡萄糖；B、加适量注射用水（约为注射用水总体积的70%）使充分溶解，并调节pH值至5.0；C、加入溶液量0.1%（w/v）的针用活性炭，65℃保温25分钟后，滤过脱炭，补加注射用水至全量；D、经中间体检测合格后，药液经0.2μm滤膜精滤，灌装，封口，灭菌（115℃，25min），包装即得复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液。实施例6：制备复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液1000ml：制剂处方：门冬氨酸钾0.5g门冬氨酸镁0.5g门冬氨酸钙0.3g氯化钠8.5g醋酸钠1.5g枸橼酸钠0.8g葡萄糖7.5g注射用水加至1000ml制备方法：A、按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠和葡萄糖；B、加适量注射用水（约为注射用水总体积的50%）使充分溶解，并调节pH值至5.0；C、加入溶液量0.1%（w/v）的针用活性炭，60℃保温30分钟后，滤过脱炭，补加注射用水至全量；D、经中间体检测合格后，药液经0.2μm滤膜精滤，灌装，封口，灭菌（115℃，15min），包装即得复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液。实施例7：制备复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液1000ml：制剂处方：门冬氨酸钾1.0g门冬氨酸镁0.25g门冬氨酸钙0.6g氯化钠4.5g醋酸钠2.5g枸橼酸钠0.4g葡萄糖13.5g注射用水加至1000ml制备方法：A、按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠和葡萄糖；B、加适量注射用水（约为注射用水总体积的70%）使充分溶解，并调节pH值至6.1；C、加入溶液量0.1%（w/v）的针用活性炭，80℃保温20分钟后，滤过脱炭，补加注射用水至全量；D、经中间体检测合格后，药液经0.2μm滤膜精滤，灌装，封口，灭菌（115℃，20min），包装即得复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液。实施例8：制备复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液1000ml：制剂处方：门冬氨酸钾0.82g门冬氨酸镁0.38g门冬氨酸钙0.55g氯化钠7.15g醋酸钠2.25g枸橼酸钠0.62g葡萄糖12g注射用水加至1000ml制备方法：A、按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸钙、门冬氨酸镁、氯化钠、醋酸钠、枸橼酸钠和葡萄糖；B、加适量注射用水（约为注射用水总体积的70%）使充分溶解，并调节pH值至6.5；C、加入溶液量0.1%（w/v）的针用活性炭，70℃保温30分钟后，滤过脱炭，补加注射用水至全量；D、经中间体检测合格后，药液经0.2μm滤膜精滤，灌装，封口，灭菌（115℃，30min），包装即得复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液。实施例9：稳定性试验经过对实施例1-8样品进行高温（60℃）、光照（4500Lx）10天的影响因素试验，结果，外观、pH值、可见异物、不溶性微粒及含量测定等考察指标与初始相比均无明显变化。表明本品对热、光均有较好的稳定性。对上述样品进行40℃加速6个月以及长期留样6个月的稳定性考察，各考察指标与初始相比均无明显变化，表明本品稳定性较好，预测本品室温密闭保存，稳定性至少可达2年以上。实施例10：复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液对补充电解质钾的作用体重2~2.5kg的雄性家兔，分别经耳静脉等速（1cc/kg/15sec）注射给予L-门冬氨酸钾注射液、复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液、氯化钾注射液，给药量以钾计为0.291mmol/kg，从给药后开始立即观察血浆中及血细胞中钾离子随时间的变化，分离血浆及血细胞，并碳化，用去离子水溶解，根据火焰法测定钾离子的量。静注给予以上钾盐后，血浆中的钾离子浓度迅速上升，在10分钟后基本恢复正常。此外，以上各种钾盐在相同条件下给药，血浆中钾浓度的上升是不一样的，复方门冬氨酸钾给药组中上升值约为正常值的80%，L-门冬氨酸钾给药组为正常值的45%，KCl给药组上升值最小，约为30%。血细胞中，一般来说，给予钾盐后10分钟钾的浓度最高，以后渐渐恢复正常。血细胞中钾浓度的变化与血浆中的变化不一样，复方门冬氨酸钾给药组约为正常值的12.5%，L-门冬氨酸钾给药组上升10%，KCl给药组在给药10分钟后钾浓度略微上升40分钟，100分钟浓度低于正常值。由此可见，复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液可以有效的改善低血钾症。实施例11：复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液对补充电解质镁的作用镁能激活多种酶系统，参与能量代谢，调节钠-钙交换泵，使肌浆网释放大量钙离子，肌浆内钙离子浓度增高，增强心肌收缩力，使心衰改善。镁离子还可对血管平滑肌直接作用和引起交感神经节冲动传递障碍，使周围血管扩张，减少回心血量，降低肺动脉压及增强利尿效果，减少心脏射血阻力，从而减轻心脏前后负荷，降低心肌氧量，减轻心衰，增加心脏排出量，提高有效循环血量。对体重为3.0kg的家兔给予乌拉坦麻醉，按照常法经耳静脉注射给予复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液，用计波器记录呼吸及血压的变化。给予门冬氨酸镁20mg/kg，未见对血压及呼吸的显著影响，给药剂量为40mg/kg时观察到血压一过性下降10mmHg，给药剂量为80mg/kg时血压下降16mmHg并持续10分钟，并出现一过性呼吸促进作用。给予与20mg/kg门冬氨酸镁等摩尔的复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液，见对血压及呼吸的显著影响，血压一过性下降5mmHg，给药剂量加倍时观察到血压一过性下降20mmHg，给药剂量再次加倍时血压下降30mmHg。结果显示，镁离子浓度相同的前提下，复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液比门冬氨酸镁更加具有增强心肌收缩力，改善心衰的功能。对比例1：pH值的筛选实验表1在灭菌前分别调节复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液pH为4.0～7.4，并对注射液中5-羟甲基糠醛及有关物质的含量进行考察，实验结果表明（见表1），当pH值为4.6～5.6时，灭菌后注射液中5-羟甲基糠醛的含量低于选择其余pH值时的注射液中5-羟甲基糠的含量。对比例2：配液体积和保温温度筛选按照实施例1的配方制备复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液，同时分别测定在不同注射液保温温度（60℃、65℃、70℃、75℃和80℃）和不同灭菌时间（15min、20min、25min、30min）时，考察灭菌后注射液中5-羟甲基糠醛和有关物质的含量，试验结果见表2。表2表2的实验结果表明，复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液在60℃保温、115℃灭菌15min时，注射液中5-羟甲基糠醛和有关物质的含量低于采用其他保温温度盒灭菌时间时的5-羟甲基糠醛的含量。当前第1页1 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