背景技术：
越来越多的科学证据显示，产前和产后的早期营养和其他环境因素会影响长期健康和良好状态的调控，并且可引起慢性疾病发展的风险。有几项研究表明，在生育期饮食摄入发生变化或对各种大量和微量营养素加以控制，可影响几种生理过程，例如生长、代谢、食欲、心血管功能等(Koletzko B et al(2011)Am J Nutr 94(s):2036-43S(Koletzko B等人，2011年，《美国营养学杂志》，第94期增刊，第2036-2043页))。因此，妇女在孕前和孕期的营养状态(营养物质储备和饮食摄入)与优化新生儿和儿童健康结果相关。据信母亲营养会影响营养物质对发育中的胎儿的有效性和供应，这些营养物质是关键发育过程中所需的。
儿童期超重和肥胖是许多国家(包括中等收入和低收入国家)面临的主要公共健康问题，近三十年的报告显示超重率和肥胖率日益增加。2008年，英国2至15岁儿童中就有约30％的儿童超重或肥胖。有证据表明，儿童5岁时的体重是儿童未来健康和良好状态的一个良好指标(Gardner et al(2009)Pediatrics 123:e67-73(Gardner等人，2009年，《儿科学》，第123卷，第e67-73页))。相关研究表明，儿童期肥胖会增加成人期患上肥胖和其他非常不利的慢性病症(例如心血管疾病、2型糖尿病、肝并发症、肾并发症和肌肉骨骼并发症等)的风险。有力证据表明，肥胖一旦形成，将很难通过干预逆转，肥胖将会一直持续到成人期(Waters E et al.(2011)Cochrane Database of Systematic Reviews 12(Waters E等人，2011年，《Cochrane系统评价数据库12》))，这凸显了儿童期肥胖预防工作的重要性。
一些可能的早期决定性因素(包括母亲肥胖和糖尿病、妊娠期过量增重、母亲吸烟、婴儿快速生长)与以后生活中发生超重和肥胖具有明显的相关性(Monasta L et al.(2010)Obesity Reviews.11:695-708(Monasta L等人，2010年，《肥胖综述》，第11卷，第695-708页))。虽然这种相关性对于这些因素中的每个因素而言不大，但如果某一小风险因素在人群中高度流行，那么当这些因素作用于该归因风险时，就可产生很大的作用。而且有些可能的决定性因素可能变得比其他因素更为重要，因为这些决定性因素更易于通过实施有效干预得以解决。
缺乏微量营养素对胎儿组织和器官具有深刻且通常持久的影响，即使母体并未表现缺乏这些微量营养素的临床征兆(Ashworth CJ et al(2001)122:527-35(Ashworth CJ等人，2001年，第122卷，第527-535页))。多种微量营养素摄入不足在居住在资源匮乏地区的生育年龄妇女中很常见(Torhem LE et al.(2010)J.Nutr.140:2051S-58S(Torhem LE等人，2010年，《营养学杂志》，第140卷，第2051S-58S页))，并且在一些地区中与由于不良饮食导致的超重和肥胖相关的营养不良也是日益突出的问题。
本发明人调查了妇女中的微量营养素缺乏情况，以鉴定可用在产前和产后早期营养中来调控长期健康和良好状态的微量营养素，尤其是对降低慢性病(例如超重、肥胖、过量脂肪积聚和相关代谢紊乱(如糖尿病)、心血管疾病和高血压)患病风险有积极影响的微量营养素。
本说明书中对现有技术文献中的任何参考不视为承认此类现有技术为众所周知的技术或构成本领域普遍常识的一部分。
因此，期望为本领域提供一种解决方案，所述解决方案可以尽早在生命早期降低发展超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关疾病的可能性。
本发明的一个目的是提高现有技术水平，尤其是提供一种克服至少一些当前技术水平的缺点并满足上述需求的解决方案，或至少提供一种有用的替代方案。
技术实现要素：
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本发明涉及用于预防后代超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关代谢紊乱的维生素B2。所述维生素B2将以多种形式被施用于备孕期的妇女以及/或者孕期和/或哺乳期的母亲。
具体实施方式
本发明人惊奇地发现，他们可通过独立权利要求的主题实现上述目的。从属权利要求进一步拓展本发明的构想。
本发明人调查了表观遗传学作为早期营养效应的介体和标志在人类儿童期身体组成上的作用，还调查了人类在以后生活中患上肥胖和胰岛素抗性相关疾病的风险。本发明人在多组研究中进行了深入和详细的分析，他们惊奇地发现，孕妇缺乏维生素B2与其后代患上超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关代谢紊乱的可能性增加显著相关。
因此，本发明部分地涉及用于预防后代超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关代谢紊乱的维生素B2。
本发明还涉及用于制备预防后代超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关代谢紊乱的组合物的维生素B2。
本发明还涉及用于降低后代患上超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关代谢紊乱的可能性的维生素B2。
作为另一种选择，根据本文所述的本发明的任一实施方案，维生素B2或包含维生素B2的组合物用于预防或降低患上超重、肥胖、相关代谢紊乱和/或过量脂肪积聚的可能性。
所述维生素B2可例如被施用于孕前、孕期和/或哺乳期的母亲。
维生素B2补充剂对维生素B2水平较低和/或维生素B2摄入不足的母亲特别有效。
如果摄入的维生素B2低于建议饮食摄取量(RDA)，则认为维生素B2摄入不足。RDA是指被认为足以满足每个生活阶段和每个性别群体中97.5％的健康个体的需求的每日饮食营养物质摄入水平。根据估计平均需要量(EAR)计算RDA，其中EAR基于科学文献综述预计可满足某一年龄群体中50％的个体的需要。
例如，如果孕妇每天摄入的维生素B2低于1.4mg，则可认为维生素B2摄入不足。
目前，维生素B2补充剂在本领域中用于例如预防偏头痛、痤疮、肌肉痉挛或眼部不适(例如用眼疲劳)。
“超重”被定义为成人的BMI介于25和30之间。
“身体质量指数”或“BMI”是指体重(千克)除以身高(米)的平方所得的比值。
“肥胖症”是指储存在动物(尤其是人和其他哺乳动物)脂肪组织中的天然能量储备增至与某些健康状况或死亡率上升有关的程度的一种病症。“肥胖”被定义为成人的BMI大于30。
就儿童来说，在BMI与年龄增长(女孩或男孩)关系的图表上绘制BMI，从而获得百分位排序。百分位是评估儿童个体的体型和生长模式最常用的指标。百分位指示了儿童BMI在相同性别和年龄的儿童中的相对位置。如果儿童BMI位于第85百分位和第95百分位之间，则认为该儿童超重。如果儿童BMI位于第95百分位或第95百分位以上，则认为该儿童肥胖。
与超重、肥胖和/或过量脂肪积聚有关的代谢紊乱是相似的，并且是技术人员熟知的。例如，这些疾病包括心血管疾病如冠心病；胰岛素抗性；2型糖尿病；高血压；睡眠呼吸暂停、呼吸道疾病和/或血脂异常；而且还包括某些癌症(如子宫内膜癌、乳腺癌和/或结肠癌)；中风；肝脏和胆囊疾病；骨关节炎和/或妇科疾病。
由于维生素B2可被施用于孕期的孕妇和/或哺乳期的母亲，因此可以(例如)母亲食物组合物的形式被施用。
妇女在孕期和哺乳期的营养物质需求不断增加。如果增加的营养物质需求得到满足，那么可保护母亲和婴儿的健康。哺乳期要求母亲储备需要建立和补充的能量、蛋白质和其他营养物质。
母亲食物组合物是被设计用于帮助满足孕期和哺乳期妇女的特定营养需求的食物组合物。
例如，此类母亲食物组合物可包含蛋白质源、铁源、碘源、维生素A源和/或叶酸源。
母亲食物组合物可具有任何被母亲接受作为其饮食一部分或作为营养补充剂的形式。
例如，母亲食物组合物可选自粉状营养组合物(待在奶或水中重构)、营养配方产品、基于谷类的产品、饮料、棒、营养补充剂、营养品、酸奶、乳制品、食物装饰喷洒物(a food sprinkler)、丸剂或片剂。
目前，特别被消费者广泛接受的是待在奶或水中重构的粉状营养组合物。
另外，(例如)片剂形式的营养补充剂也被广泛接受。补充剂提供了选定的营养物质，但其在受试对象的整体营养需求中的占比不显著，并且/或者其在受试对象的每日能量需求中的占比不超过0.1％、1％、5％、10％或20％。
维生素B2可以任何能有效实现本发明目的的量使用。技术人员将能够确定合适的剂量。通常，剂量将取决于母亲的年龄、体型、健康状态、生活方式和基因遗传。
在本发明的预防应用中，维生素B2的施用量足以至少部分降低后代患上超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关代谢紊乱的风险。这样的量被定义为“预防有效剂量”。因此，维生素B2可以预防有效剂量被施用。
例如，维生素B2以对应于0.14至14mg维生素B2/天(例如，以对应于0.5至2mg维生素B2/天)的量被施用。
针对本发明的目的，优选的是定期施用维生素B2，例如一天两次、一天一次、每两天一次或每周一次。
可将维生素B2作为持续释放制剂来提供。如果是这样，可降低使用维生素B2的频率，同时身体仍能持续获得足够的维生素B2供应。
例如，维生素B2可在孕前、部分或整个孕期和/或母乳喂养期间(哺乳期)被施用。在一个实施方案中，维生素B2可在孕期和/或哺乳期被施用。
在一个实施方案中，本发明的组合物在孕前被施用，例如在孕前或备孕前1、2或4个月被施用。
随着怀孕中三个月(尤其是怀孕末三个月)的营养需求不断增加，可能优选的是在怀孕末三个月或在怀孕中三个月和末三个月定期施用维生素B2。
例如，可每天施用维生素B2。孕期和/或哺乳期定期施用维生素B2可持续至少4、至少8、至少12、至少16、至少20、至少24、至少28、至少32或至少36个连续周。
维生素B2可以纯净物形式进行使用，也可作为天然维生素B2源或其提取物进行使用。
可使用高度纯化或合成的维生素B2。优选的是维生素B2由天然源提供，或维生素B2作为天然源而提供。
例如，维生素B2可由天然源诸如奶、肉、家禽、蛋、坚果、蔬菜、蘑菇、酵母、坚果和花生或它们的提取物和/或组合提供。
维生素B2可用作单一活性成分。
维生素B2还可与一种或多种其他化合物被共同施用，如果将这些化合物施用于孕前、孕期和/或哺乳期的母亲，这些化合物具有降低后代发展超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关代谢紊乱的风险的活性。
根据本发明，维生素B2可用于预防后代在以后生活中发生超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关代谢紊乱。
“以后生活中”包括儿童期和成人期。例如，“以后生活中”可指儿童期，例如至少3岁，例如至少4岁或至少6岁。
本发明人发现，本发明的主题尤其允许通过降低和/或避免后代脂肪量(例如腹部和/或内脏的脂肪量)过量堆积来预防超重和/或肥胖。
这是非常有利的，因为腹部脂肪尤其与心血管疾病和其他代谢疾病和血管疾病(例如，2型糖尿病)紧密相关。内脏脂肪(又称腹内脂肪)位于腹腔内、内部器官和躯干之间，而且与2型糖尿病紧密相关。
还可能优选的是，根据本发明将维生素B2施用于其孩子尤其存在患上超重、肥胖、过量脂肪积聚和/或相关代谢紊乱的风险的母亲和/或孕妇。
形成本发明的研究表明，这些母亲和/或孕妇可能是(例如)多次生育、超重和/或肥胖的母亲，和/或患有代谢综合征的母亲。生育次数是指女性已生育婴儿的次数的术语。已生育两次或更多次的妇女为多次生育。
本发明还涉及可用于本发明目的的母亲食物组合物。
因此，本发明涉及一种母亲食物组合物，其中所述母亲食物组合物是粉状营养配方产品，其包含蛋白质源、碳水化合物源、脂质源、卵磷脂(如大豆卵磷脂)、膨松剂和0.1至9.8mg维生素B2/100g干重。
蛋白质源可以是奶粉或脱脂奶粉。蔗糖和/或麦芽糖糊精可用作碳水化合物源。脂质源可以是植物油。还可添加维生素和矿物质。例如，可根据政府机构(如USRDA)的建议添加维生素和矿物质。例如，日剂量单位的组合物可包含给定范围内的以下微量营养素中的一种或多种：100至2500mg钙、35至350mg镁、70至3500mg磷、2.7至45mg铁、1.1至40mg锌、0.1至10mg铜、22至1,100μg碘、6至400μg硒、77至3000μg维生素A或视黄醇活性当量(RAE)、8.5至850mg维生素C、0.14至14mg维生素B1、0.19至60mg维生素B6、1.8至35mg烟酸、0.26至26μg维生素B12、60至1000μg叶酸、3至300μg生物素、1.5至100μg维生素D、1.9至109μg维生素E。
作为另一种选择或除此之外，制剂还可包含葡萄糖浆、乳脂、鱼油、柠檬酸镁、胆碱盐和胆碱酯、益生菌培养物、益生元纤维和/或抗坏血酸棕榈酸酯。
例如，可添加风味物化合物(例如，可可粉或蜂蜜)来提供不同口味。
组合物还可包含益生菌、叶酸、钙、铁、ARA、EPA和/或DHA。
本领域的技术人员将理解，在不脱离本文所公开的本发明范围的前提下，他们可以自由地组合本文所述的本发明的所有特征。具体地讲，针对本发明的用途描述的特征可适用于本发明的母亲食物组合物，反之亦然。
尽管以举例的方式对本发明进行了描述，但应当理解，在不脱离权利要求书中所限定的本发明范围的前提下，可作出变型和修改。此外，对于具体的特征如果存在已知的等同物，则应如同在本说明书中明确提到的那样来引入这些等同物。参见附图和非限制性实施例后，本发明的更多优点和特征将变得显而易见。
附图说明：
图1示出怀孕后期的母亲中维生素B2水平与其子女患有更严重的肥胖呈负相关，其中肥胖利用双能X线吸收测量法(DXA)测定。在图a)中，后代在6岁时具有较高的脂肪量百分比值(克)与母亲血浆清中含有较低的维生素B2水平显著相关，在图b)中观察到后代在4岁时的趋势。
实施例：
实验和临床研究表明，母亲在孕期的营养状态对后代在以后生活中的结果具有终身影响。在我们的研究中，我们试图鉴定出临床学和营养学所定义的组，这些组的后代日后出现未达标的身体组成的风险增加。
研究设计：
分析中包括的母婴群体：
选择了英国南安普敦妇女调查(Southampton Women’s Survey,SWS)中的501对母婴，采集怀孕后期母亲血清试样，并利用DXA测定其后代在4岁和6岁时的身体组成。所分析的SWS受试对象的特征概要如下：
1)测量母亲血清样品中的维生素B2。
将60μL血浆与等体积的50g/L三氯乙酸(包含d8-核黄素作为内标)混合，除去血浆蛋白质。用梯度乙腈的缓冲液(含醋酸和七氟丁酸)在C8反相色谱柱上分离维生素B2。利用串联质谱仪在阳离子模式下检测分析物。(Midttun O et al.Multianalyte Quantification of Vitamin B6and B2Species in the Nanomolar Range in Human Plasma by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry.Clinical Chemistry2005；61(7):1206-1216.(Midttun O等人，“利用液相色谱-串联质谱法对人类血浆中纳摩尔级范围内的维生素B6和B2物质进行多分析物定量分析”，《临床化学》，2005年，第61卷，第7期，第1206-1216页))。
2)进行统计分析，以揭示SWS中维生素B2水平与儿童期肥胖的相关性。
SWS儿童在6岁时的脂肪量百分比呈正偏斜(但在4岁时并非如此)，利用Fisher-Yates正态分数将这些值转换为平均值为0、标准偏差为1的正态分布变量(Armitage P,Berry G.Statistical methods in medical research.Oxford,United Kingdom:Blackwell Science Ltd,2002(Armitage P和Berry G，《医学研究的统计方法》，英国牛津Blackwell Science公司，2002年))。以身体组成变量为结果变量，母亲微量营养素状态为预测变量，同时考虑可能的影响因素，利用线性回归模型进行拟合。由于儿童身体组成存在性别差异，因此所有的分析均针对儿童性别和儿童年龄进行了调整。利用Stata 11.1(StataCorp.Stata版本11统计软件，德克萨斯州大学城(College Station,TX)：StataCorp LP，2009年)执行统计分析。
结果：
母亲在怀孕后期的维生素B2水平与后代在6岁时的脂肪量(利用DXA测量)呈负相关，并且在4岁时已呈现一种趋势。所示结果为相关系数。
表1.母亲维生素B2状态导致的儿童肥胖。
表1所示的结果对应于用于对图1中所绘测量结果进行统计分析的对数变换值。4岁时的脂肪量百分比分布没有倾斜，因此未进行对数变换。
这些结果为较低的维生素B2状态对后代的肥胖风险具有持久影响这一观点提供了支持，并且为孕前、孕期和哺乳期进行干预以改善母亲维生素B2状态提供了强有力的支持。