本发明涉及一种注射液制剂及其制造方法。
背景技术：
：培美曲塞是抗肿瘤治疗药的有效成分的一种。含有培美曲塞作为有效成分的抗癌剂通过静脉滴注而供给给患者。日本特表2003-521518号公报中公开有在培美曲塞中组合特定抗氧化剂而得到的液体制剂。日本特表2013-540104号公报中公开有pH8～9.5的组合物，其通过在培美曲塞中组合选自由硫辛酸、二氢硫辛酸及蛋氨酸构成的组中的至少一种抗氧化剂、选自由乳糖醛酸及柠檬酸钠构成的组中的至少一种螯合剂、及医药上容许的液体而得到。国际公开第2012/121523号小册子中公开有如下方法：将含有培美曲塞且不含抗氧化剂的注射用溶液的溶解氧浓度设为1ppm以下，并将注射用溶液填充于注射容器时的氧浓度调整为0.2体积％以下来制造注射剂。技术实现要素：发明要解决的技术课题含有培美曲塞作为有效成分的抗癌剂通过静脉滴注而供给给患者，因此，期望开发出考虑了使用时的便利性及安全性的具备含有培美曲塞的水性组合物的注射液制剂。然而，日本特表2003-521518号公报、日本特表2013-540104号公报及国际公开第2012/121523号小册子中所记载的方法中，保管中的注射液制剂的保存稳定性、例如水性组合物中所含有的培美曲塞或其盐的分解及水性组合物的着色的抑制效果并不充分。本发明是鉴于如上所述的情况而完成的，其课题在于提供一种能够抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和着色的注射液制剂及其制造方法。用于解决技术课题的手段用于解决上述课题的具体手段如下所示。＜1＞一种注射液制剂，其具备：含有(i)、(ii)、(iii)及(iv)的水性组合物；及用于封装水性组合物的容器，用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度为2.0体积％以下。(i)培美曲塞或其盐(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂＜2＞一种注射液制剂，其具备：水性组合物；及用于封装水性组合物的容器，其中，水性组合物含有(i)、(ii)、(iii)及(iv)，注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)为0.0160以下。(i)培美曲塞或其盐(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的注射液制剂，其中，水性组合物中的培美曲塞或其盐的含量与抗氧化剂A的含量的比率(培美曲塞或其盐的含量：抗氧化剂A的含量)以质量基准计为1：0.005～1：0.020。＜4＞根据＜1＞或＜2＞所述的注射液制剂，其中，水性组合物中的培美曲塞或其盐的含量与硫代甘油的含量的比率(培美曲塞或其盐的含量：硫代甘油的含量)以质量基准计为1：0.007～1：0.031。＜5＞根据＜1＞或＜2＞所述的注射液制剂，其中，水性组合物中的抗氧化剂A的含量与硫代甘油的含量的比率(抗氧化剂A的含量：硫代甘油的含量)以质量基准计为1：0.3～1：6.5。＜6＞根据＜1＞或＜2＞所述的注射液制剂，其满足以下中的至少一个：水性组合物中抗氧化剂A的含量相对于培美曲塞或其盐的含量的比例(抗氧化剂A的含量/培美曲塞或其盐的含量)以质量基准计为0.011以上；及水性组合物中硫代甘油的含量相对于培美曲塞或其盐的含量的比例(硫代甘油的含量/培美曲塞或其盐的含量)以质量基准计为0.015以上。＜7＞根据＜1＞至＜6＞中任一项所述的注射液制剂，其中，水性组合物的pH为7.0以上且9.0以下。＜8＞一种注射液制剂的制造方法，其包含如下步骤：制备水性组合物；及在将水性组合物在不活泼气体气氛下填充于容器中或者将水性组合物填充于容器中之后用不活泼气体置换容器内的气体，所述水性组合物含有：(i)培美曲塞或其盐；(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下；(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油；及(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂。＜9＞根据＜8＞所述的注射液制剂的制造方法，其中，不活泼气体为氮。本说明书中，用“～”表示的数值范围表示将“～”的前后所记载的数值分别作为最小值及最大值而包含的范围。本说明书中，关于组合物中的各成分的量，当组合物中存在多种相当于各成分的物质时，只要没有特别指定，则指组合物中所存在的多种物质的合计量。本说明书中，“工序”一词不仅包含独立的工序，即使在无法与其他工序明确区分的情况下，只要能够实现该工序所希望的目的，则也包含于本术语中。发明效果根据本发明，可以提供一种能够抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和着色的注射液制剂及其制造方法。具体实施方式以下，对本发明的注射液制剂进行详细说明。[注射液制剂]本发明的第一方式所涉及的注射液制剂(以下称作“第一注射液制剂”)为如下注射液制剂，其具备：水性组合物；及用于封装水性组合物的容器，用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度为2.0体积％以下，所述水性组合物含有：(i)培美曲塞或其盐；(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下；(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油；及(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂。并且，本发明的第二方式所涉及的注射液制剂(以下称作“第二注射液制剂”)为如下注射液制剂，其具备：水性组合物；及用于封装水性组合物的容器，其中，水性组合物含有：(i)培美曲塞或其盐；(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下；(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油；及(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂，注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)为0.0160以下。已知培美曲塞或其盐在注射液制剂中会发生氧化分解。本发明的注射液制剂中，与培美曲塞或其盐一起、将为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的抗氧化剂A与含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油的组合封装于容器中，且第一注射液制剂中，将用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度设为2.0体积％以下，并且第二注射液制剂中，将注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)设为0.0160以下，由此能够抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色。本发明是基于本发明人等的如下发现而完成的：通过将硫代甘油和选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个组合使用，能够发挥如下的意想不到的效果，即可以抑制培美曲塞或其盐的分解，尤其可以显著抑制特定分解物的生成，且还可以抑制水性组合物的着色。另外，本发明人等还发现，若将硫代甘油或选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个与同样为抗氧化剂的一种的硫代乙酸钠并用，则保管中的培美曲塞或其盐的分解无法得到抑制，会显著生成特定分解物。[第一注射液制剂]本发明的第一注射液制剂为如下注射液制剂，其具备：水性组合物；及用于封装水性组合物的容器，用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度为2.0体积％以下，所述水性组合物含有：(i)培美曲塞或其盐；(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下；(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油；及(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂。以下，对本发明的第一注射液制剂所具备的水性组合物、用于封装水性组合物的容器、用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度等进行说明。＜水性组合物＞水性组合物含有：(i)培美曲塞或其盐；(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下；(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油；及(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂。并且，水性组合物根据需要可以含有除(i)、(ii)、(iii)及(iv)以外的其他成分。(培美曲塞或其盐)水性组合物含有培美曲塞或其盐。培美曲塞作为抗代谢性抗恶性肿瘤剂，是由EliLillyJapanK.K.制造并销售的Alimta(注册商标)的有效成分。作为培美曲塞的盐，只要是药理学上容许的盐即可，可以举出培美曲塞与碱金属(例如钠、钾等)的盐、培美曲塞与碱土类金属(例如钙、镁等)的盐、培美曲塞与过渡金属(例如锌、铁、钴、铜等)的盐、培美曲塞与碱性铵的盐、培美曲塞与三乙醇胺的盐、培美曲塞与氨基酸(例如L-组氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸等)的盐等。培美曲塞或其盐通常单独使用，但也可以并用两种以上。作为培美曲塞的盐，优选选自由培美曲塞钠及培美曲塞钾构成的组中的至少一种。另外，培美曲塞或其盐还包含其水合物。从培美曲塞的溶解性及药效的观点考虑，水性组合物中所含有的培美曲塞或其盐的浓度以培美曲塞换算计相对于水性组合物的总质量，优选为0.1质量％以上且10.0质量％以下，更优选为0.5质量％以上且5.0质量％以下，进一步优选为1.0质量％以上且3.75质量％以下。另外，本说明书中，关于“培美曲塞或其盐的浓度”，当并用两种以上的培美曲塞或其盐时，是指并用的培美曲塞或其盐的总浓度。(抗氧化剂A)水性组合物含有抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下。本发明中，推测抗氧化剂A与后述的硫代甘油一同有助于抑制注射液制剂的保管中培美曲塞或其盐的分解及抑制水性组合物的着色。作为半胱氨酸的盐，只要是药理学上容许的盐即可，可以举出半胱氨酸与碱金属(例如钠、钾等)的盐、半胱氨酸与碱土类金属(例如钙、镁等)的盐、半胱氨酸与过渡金属(例如锌、铁、钴、铜等)的盐、半胱氨酸与碱性铵的盐、半胱氨酸与三乙醇胺的盐、半胱氨酸与氨基酸(例如L-组氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸等)的盐、半胱氨酸与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸等的盐等。作为半胱氨酸的盐，从对人体的毒性非常低的观点考虑，优选选自由盐酸半胱氨酸、硫酸半胱氨酸、磷酸半胱氨酸、甲酸半胱氨酸及乙酸半胱氨酸构成的组中的至少一种，更优选盐酸半胱氨酸。水性组合物可以含有一种抗氧化剂A，也可以含有两种以上。水性组合物中所含有的抗氧化剂A的含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下。若水性组合物中所含有的抗氧化剂A的含量相对于水性组合物的总质量少于0.001质量％，则难以抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色。并且，若水性组合物中所含有的抗氧化剂A的含量相对于水性组合物的总质量多于0.1质量％，则难以适用于人体。从能够显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色的观点考虑，水性组合物中所含有的抗氧化剂A的含量相对于水性组合物的总质量，优选为0.010质量％以上且0.051质量％以下，更优选为0.020质量％以上且0.051质量％以下，进一步优选为0.024质量％以上且0.051质量％以下。水性组合物中的培美曲塞或其盐的含量与抗氧化剂A的含量的比率(培美曲塞或其盐的含量：抗氧化剂A的含量)以质量基准计优选为1：0.0004～1：0.020，更优选为1：0.005～1：0.020，进一步优选为1：0.011～1：0.020。另外，本发明中的“培美曲塞或其盐的含量”是指培美曲塞换算值。若水性组合物中的培美曲塞或其盐的含量与抗氧化剂A的含量的比率(培美曲塞或其盐的含量：抗氧化剂A的含量)在上述范围内，则能够显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色。(硫代甘油)水性组合物含有含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油。本发明中，硫代甘油与上述抗氧化剂A一同有助于抑制注射液制剂的保管中的培美曲塞或其盐的分解及抑制水性组合物的着色。水性组合物中所含有的硫代甘油的含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下。若水性组合物中所含有的硫代甘油的含量相对于水性组合物的总质量少于0.001质量％，则难以抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色。并且，若水性组合物中所含有的硫代甘油的含量相对于水性组合物的总质量多于0.1质量％，则难以适用于人体。从能够显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色的观点考虑，水性组合物中所含有的硫代甘油的含量相对于水性组合物的总质量，优选为0.010质量％以上且0.076质量％以下，更优选为0.020质量％以上且0.076质量％以下，进一步优选为0.036质量％以上且0.076质量％以下。水性组合物中的培美曲塞或其盐的含量与硫代甘油的含量的比率(培美曲塞或其盐的含量：硫代甘油的含量)以质量基准计优选为1：0.0012～1：0.031，更优选为1：0.007～1：0.031，进一步优选为1：0.015～1：0.031。另外，如上所述，本发明中的“培美曲塞或其盐的含量”是指培美曲塞换算值。若水性组合物中的培美曲塞或其盐的含量与硫代甘油的含量的比率(培美曲塞或其盐的含量：硫代甘油的含量)在上述范围内，则能够显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色。水性组合物中的抗氧化剂A的含量与硫代甘油的含量的比率(抗氧化剂A的含量：硫代甘油的含量)以质量基准计优选为1：0.3～1：6.5，更优选为1：0.5～1：3.2，进一步优选为1：0.7～1：2.1。若水性组合物中的抗氧化剂A的含量与硫代甘油的含量的比率(抗氧化剂A的含量：硫代甘油的含量)在上述范围内，则能够显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色。本发明的注射液制剂中，从能够显著抑制注射液制剂的保管中的水性组合物的着色的观点考虑，优选满足以下中的任一个：水性组合物中抗氧化剂A的含量相对于培美曲塞或其盐的含量的比例(抗氧化剂A的含量/培美曲塞或其盐的含量)以质量基准计为0.011以上；及水性组合物中硫代甘油的含量相对于培美曲塞或其盐的含量的比例(硫代甘油的含量/培美曲塞或其盐的含量)以质量基准计为0.015以上，更优选满足以下两个：水性组合物中抗氧化剂A的含量相对于培美曲塞或其盐的含量的比例(抗氧化剂A的含量/培美曲塞或其盐的含量)以质量基准计为0.011以上；及水性组合物中硫代甘油的含量相对于培美曲塞或其盐的含量的比例(硫代甘油的含量/培美曲塞或其盐的含量)以质量基准计为0.015以上。(水性溶剂)水性组合物含有含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂。作为水性溶剂，只要是能够使用于注射液制剂的水性溶剂，则并没有特别限定，可以举出水、水与能够混合的介质的混合溶剂等。作为水性溶剂，具体而言，可以举出注射用水(注射用蒸馏水)、生理盐水、蒸馏水、葡萄糖液、超纯水等。水性溶剂可以含有作为pH调节剂等发挥功能的有机酸、有机碱、无机酸、无机碱、或它们的盐等任意成分。并且，水性溶剂也可以是具有缓冲能力的缓冲液。水性组合物中所含有的水性溶剂的含量相对于水性组合物的总质量，优选为60质量％以上，更优选为70质量％以上。进一步优选为80质量％以上，尤其优选为90质量％以上。(pH调节剂)水性组合物优选还含有pH调节剂。作为pH调节剂，只要是药理学上容许的pH调节剂，则并没有特别限定。作为pH调节剂，具体而言，优选为选自由盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、磷酸或其盐、柠檬酸或其盐、酒石酸或其盐、乙酸或其盐、琥珀酸或其盐、乳酸或其盐、葡萄糖酸或其盐、己二酸或其盐、富马酸或其盐、硼酸或其盐、马来酸或其盐、甲磺酸或其盐、苹果酸或其盐、三乙醇胺、单乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、氨丁三醇(三羟基甲基氨基甲烷)、甘氨酸、葡甲胺及依地酸二钠构成的组中的至少一种，更优选为选自由盐酸、氢氧化钠、磷酸或其盐、柠檬酸或其盐、三乙醇胺、氨丁三醇(三羟基甲基氨基甲烷)及依地酸二钠构成的组中的至少一种。当水性组合物含有pH调节剂时，所含有的pH调节剂可以是一种，也可以是两种以上。作为磷酸盐或柠檬酸盐，只要是药理学上容许的盐即可，可以举出磷酸或柠檬酸与碱金属(例如钠、钾等)的盐、磷酸或柠檬酸与碱土类金属(例如钙、镁等)的盐、磷酸或柠檬酸与过渡金属(例如锌、铁、钴、铜等)的盐、磷酸或柠檬酸与碱性铵的盐、磷酸或柠檬酸与三乙醇胺的盐、磷酸或柠檬酸与氨基酸(例如L-组氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸等)的盐等。在这些之中，作为磷酸盐，优选磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等；作为柠檬酸盐，优选柠檬酸三钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠等。当水性组合物含有pH调节剂时，从抑制产生保管中有可能产生的不溶性异物的观点考虑，pH调节剂更优选为选自由柠檬酸及柠檬酸盐构成的组中的至少一种，进一步优选为选自由柠檬酸三钠及柠檬酸二钠构成的组中的至少一种。水性组合物中的pH调节剂的含量并没有特别限定，根据pH调整剂的种类等适当设定即可。(其他成分)水性组合物除了培美曲塞或其盐、抗氧化剂A、硫代甘油及水性溶剂、以及作为任意成分的pH调节剂以外，还可以在不损害本发明的目的的范围内根据需要含有药理学上容许的其他成分。作为其他成分，可以举出等渗剂、稳定化剂、溶解辅助剂、表面活性化剂、持续化剂、消泡剂、着色剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、保存剂、溶解剂、溶剂等。其他成分并不限定于这些成分。其他成分的含量可以在发挥本发明的效果的范围内适当设定。(水性组合物的pH)水性组合物的pH优选为5.5以上且9.5以下，更优选为7.0以上且9.0以下，进一步优选为7.8以上且9.0以下。若水性组合物的pH在上述范围内，则能够显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解。本说明书中，pH测定是将注射液制剂的温度设为25℃来进行。作为pH的测定，并没有特别限定，可以使用作为pH测定法而一般使用的方法。例如，pH能够通过pH计(装置型号：F-73，HORIBA,Ltd.制，pH电极：MicroToupHelectrode9618-10D)来测定。＜容器＞本发明的注射液制剂是具备用于封装上述水性组合物的容器的容器封装型注射液制剂。作为用于封装水性组合物的容器，可以举出小药瓶、安瓿、注射器等。在这些之中，从医疗现场中的处理性的观点考虑，作为用于封装水性组合物的容器，优选小药瓶。并且，作为用于封装水性组合物的容器，优选填充水并在121℃下加热处理60分钟时硅向水中的溶出量为1.0ppm以下的容器，更优选为0.5ppm以下的容器。作为用于封装水性组合物的容器，可以使用市售品。作为用于封装水性组合物的容器的市售品，例如可以使用DaikyoSeiko,Ltd.制的ResinCZ、FujiGlassCo.,Ltd.制的3010、3010Silicoat、FY-5、FY-5Silicoat、FY-5SulfurTreatment、CS-20Silicoat、CS-30Silicoat、CS-40Silicoat、DAIWASPECIALGLASSCo.,Ltd.制的23×43LA、23×43VIST等。作为用于封装水性组合物的容器的包装，通过使用氧阻隔性的薄膜，能够提高水性组合物中所含有的培美曲塞或其盐的保存稳定性。作为薄膜的材料，可以使用涂氧化铝的PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、涂二氧化硅的PET、涂纳米复合材料类的PET、PET、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、偏二氯乙烯-丙烯酸甲酯共聚物、己二酰间苯二甲胺6尼龙、双轴拉伸尼龙、未拉伸尼龙、双轴拉伸聚丙烯、高密度聚乙烯、未拉伸聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、低密度聚乙烯等。从保存稳定性的观点考虑，薄膜的氧气透过率优选为100cm3/m2·24h·atm以下，更优选为10cm3/m2·24h·atm以下，进一步优选为2cm3/m2·24h·atm以下。用于封装水性组合物的容器可以使用氧阻隔性的薄膜来进行单重包装，也可以使用多个氧阻隔性的薄膜来进行多重包装。本发明的注射液制剂中，从提高培美曲塞或其盐的保存稳定性的观点考虑，可以在容器与包装容器的最外层包装之间的任一空间中装填脱氧剂。作为脱氧剂，可以使用铁类自反应型脱氧剂(MITSUBISHIGASCHEMICALCOMPANY,INC.制、AGELESSZP、AGELESSZJ-PT、AGELESSZJ-PK、AGELESSS等)、铁类水分依赖型脱氧剂(MITSUBISHIGASCHEMICALCOMPANY,INC.制、AGELESSFX等)、非铁类自反应型脱氧剂(MITSUBISHIGASCHEMICALCOMPANY,INC.制、AGELESSGLS、AGELESSGL-M、AGELESSGT等)等。＜容器内的气体中的氧浓度＞本发明的第一注射液制剂中，用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度为2.0体积％以下。本发明的第一注射液制剂中，若用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度超过2.0体积％，则难以抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色。本发明的第一注射液制剂中，从能够显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色的观点考虑，用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度优选为1.5体积％以下，更优选为1.0体积％以下，进一步优选为0.5体积％以下，尤其优选为0.2体积％以下，最优选在用于封装水性组合物的容器内的气体中不含氧。本发明中的容器内的气体中的氧浓度包含：在制造注射液制剂时测定封装于容器中的气体中的氧浓度而得到的值；在刚制造注射液制剂之后立即测定容器内的气体中的氧浓度而得到的值；或将注射液制剂保管一定期间之后测定容器内的气体中的氧浓度而得到的值中的任何一个。用于封装水性组合物的容器内的气体优选用不活泼气体置换。作为不活泼气体，优选氮。通过不活泼气体(尤其是氮)，能够轻松地调整用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度。测定容器内的气体中的氧浓度的方法并没有特别限定，可以使用作为气体中的氧浓度的测定法而一般使用的方法。例如，容器内的气体中的氧浓度可以使用氧监测器(产品名：OXY-1，JIKCOLtd.制，测定方法：隔膜型原电池式)或残氧分析仪(产品名：PACKMASTER，IijimaElectronicsCorporation制，测定方法：隔膜型原电池式)来进行测定。作为测定容器内的气体中的氧浓度的方法的具体例，可以举出如下方法：在手套箱中以达到目标氧浓度的方式一边控制氮及氧的注入量一边制作注射液制剂时，通过读取位于手套箱内的传感器内置型的氧监测器的显示值来测定气体中的氧浓度(最小分辨率：0.1％)的方法；或，向注射液制剂的容器中插入氧浓度测定装置的采样针部分来抽吸容器内的顶部空间的气体，并测定气体中的氧浓度(最小分辨率：0.01％)的方法。在后者方法的情况下，为了避免测定时混入容器外的氧，优选在氮气氛下(气体氧浓度：小于0.1v/v％)下进行测定。＜水性组合物中的溶解氧浓度＞水性组合物中的溶解氧浓度优选为9ppm以下，更优选为7ppm以下，进一步优选为3ppm以下，尤其优选为0.5ppm以下，最优选为0.1ppm以下。若水性组合物中的溶解氧浓度为9ppm以下，则能够显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色。测定水性组合物中的溶解氧浓度的方法并没有特别限定，可以使用作为溶液中的溶解氧浓度的测定法而一般使用的方法。例如，水性组合物中的溶解氧浓度可以使用氧浓度测定装置(产品名：InLab(注册商标)ScienceProISM，METTLERTOLEDOINTERNATIONALINC.制)或残氧分析仪(产品名：PACKMASTER，IijimaElectronicsCorporation制)来进行测定。作为测定水性组合物中的溶解氧浓度的方法的具体例，可以举出如下方法：在手套箱中，在氮气氛下(氧浓度：0.1体积％以下)使氧浓度测定装置的电极与水性组合物进行液体接触来测定水性组合物中的溶解氧浓度的方法；或，向注射液制剂的容器中插入氧浓度测定装置的采样针部分来抽吸容器内的水性组合物，并测定水性组合物中的溶解氧浓度的方法。并且，当测定保管1天以上的水性组合物中的溶解氧浓度时，认为溶解于水性组合物中的氧与容器内的气体中所存在的氧已达到平衡，因此例如能够根据亨利定律，通过测定容器内的气体中的氧浓度来计算水性组合物中的氧浓度。[第二注射液制剂]本发明的第二注射液制剂为如下注射液制剂，其具备：水性组合物；及用于封装水性组合物的容器，其中，水性组合物含有：(i)培美曲塞或其盐；(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下；(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油；及(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂，注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)为0.0160以下。以下，对本发明的第二注射液制剂进行说明。另外，关于水性组合物、容器、水性组合物中的溶解氧浓度等，可以直接适用上述的第一注射液制剂项中所记载的事项，因此省略说明，仅对不同点进行说明。＜注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比＞本发明的第二注射液制剂中，注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)为0.0160以下。本发明的第二注射液制剂中，若注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)超过0.0160，则难以抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色。本发明的第二注射液制剂中，从能够显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和水性组合物的着色的观点考虑，注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)优选为0.0080以下，更优选为0.0040以下，进一步优选为0.0020以下。当水性组合物被封装于容器中时，根据在容器内的气体中的氧浓度和水性组合物中的溶解氧浓度乘以各自的体积而计算出的氧分子数的总计来计算出注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)。并且，当水性组合物未封装于容器时或者当水性组合物封装于容器中且容器内不存在气体时(例如载药注射器等)，根据水性组合物中的溶解氧浓度来计算出注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)。本发明中的注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)包含：在制造注射液制剂时测定并计算得到的值；刚制造注射液制剂之后立即测定并计算得到的值；或，将注射液制剂保管一定期间之后测定并计算得到的值中的任何一个。本说明书中，注射液制剂中的培美曲塞的分子数和注射液制剂中的氧分子数分别按照以下方法进行计算。式1.注射液制剂中的培美曲塞的分子数(mol)＝水性组合物中的培美曲塞的浓度(mol/L)×水性组合物的体积(L)式2.注射液制剂中的氧分子数(mol)＝容器内的气体中的氧分子数(mol)+水性组合物中的氧分子数(mol)式3.容器内的气体中的氧分子数(mol)＝容器内的气体中的氧浓度(体积％)÷100×容器内的气体的体积(L)÷(0.082×(273.15+温度(℃)))式4.水性组合物中的氧分子数(mol)＝水性组合物中的溶解氧浓度(mg/L)÷32÷1000×水性组合物的体积(L)另外，在测定容器内的气体中的氧浓度的方法为在手套箱中以达到目标氧浓度的方式一边控制氮及氧的注入量一边制作注射液制剂时，当读取位于手套箱内的传感器内置型的氧监测器的显示值的方法时，式3中的温度是指密封时的温度。另一方面，在测定容器内的气体中的氧浓度的方法为向注射液制剂的容器中插入氧浓度测定装置的采样针部分来抽吸注射液制剂的容器内的顶部空间的气体、然后测定气体中的氧浓度的方法时，式3中的温度是指测定时的温度。[注射液制剂的制造方法]本发明的注射液制剂的制造方法(以下称作“制造方法”)包含如下步骤：制备水性组合物(以下也称作“水性组合物制备工序”)；及在将水性组合物在不活泼气体气氛下填充于容器中(以下也称作“填充工序”)或者将水性组合物填充于容器中之后用不活泼气体置换容器内的气体(以下也称作“置换工序”)，所述水性组合物含有：(i)培美曲塞或其盐；(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下；(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油；及(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂。本发明的制造方法根据需要可以包含其他工序。如此制造出的注射液制剂能够发挥保管中的培美曲塞或其盐的分解抑制效果和水性组合物的着色抑制效果。以下，对本发明的制造方法进行说明。关于与上述本发明的注射液制剂共同的事项、例如水性组合物中所含有的成分及其量、容器等，省略说明。(水性组合物制备工序)水性组合物制备工序是制备水性组合物的工序，所述水性组合物含有：(i)培美曲塞或其盐；(ii)抗氧化剂A，其为选自由半胱氨酸及其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下；(iii)含量相对于水性组合物的总质量为0.001质量％以上且0.1质量％以下的硫代甘油；及(iv)含量相对于水性组合物的总质量为50质量％以上的水性溶剂。制备水性组合物的方法只要能够用肉眼确认制备后的水性组合物为均匀且清澈的溶液，则并没有特别限定。作为制备水性组合物的方法，例如可以举出如下方法等：一边搅拌水性溶剂，一边缓慢添加培美曲塞或其盐、抗氧化剂A及硫代甘油，并使其溶解于水性溶剂中。关于使培美曲塞或其盐溶解于水性溶剂时的温度条件，并没有特别限定，可以根据溶解于水性溶剂中的成分的组成(种类及含量)等适当设定。通常，可以将水性介质的温度设定为0℃～35℃的条件并溶解培美曲塞或其盐、抗氧化剂A及硫代甘油以及根据需要加入的pH调节剂和上述其他成分。(填充工序)填充工序是将水性组合物在不活泼气体气氛下填充于容器中的工序。在填充工序中，将水性组合物在不活泼气体气氛下填充于容器中的方法并没有特别限定，可以采用公知的方法。作为不活泼气体，优选氮。在填充工序中，以用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度达到2.0体积％以下的方式将水性组合物在不活泼气体气氛下填充于容器中，由此能够得到本发明的第一注射液制剂。并且，在填充工序中，以注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)达到0.0160以下的方式将水性组合物在不活泼气体气氛下填充于容器中，由此能够得到本发明的第二注射液制剂。(置换工序)置换工序是在将水性组合物填充于容器中之后用不活泼气体置换容器内的气体的工序。在置换工序中，用不活泼气体置换填充有水性组合物的容器内的气体的方法并没有特别限定，可以采用公知的方法。作为不活泼气体，优选氮。在置换工序中，以用于封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度达到2.0体积％以下的方式将水性组合物填充于容器中之后，用不活泼气体置换容器内的气体，由此能够得到本发明的第一注射液制剂。并且，在置换工序中，以注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)达到0.0160以下的方式将水性组合物填充于容器中之后，用不活泼气体置换容器内的气体，由此能够得到本发明的第二注射液制剂。另外，作为在置换工序中所使用的装置并没有特别限定，例如可以使用手套箱、具有在不活泼气体气流下封口的功能的封口机、真空封口机、或具有以密封状态封口的功能的腔室。例如，作为置换方法，具体而言，可以举出如下方法：在手套箱内放置填充有水性组合物的小药瓶及橡胶塞，以在手套箱内达到目标氧浓度的方式向手套箱内吹入不活泼气体之后，在手套箱内使用橡胶塞将小药瓶封塞，由此将容器(小药瓶)内的气体置换为不活泼气体。并且，作为置换方法，可以举出如下方法：用腔室组件覆盖填充有水性组合物的小药瓶来将小药瓶与外部气体阻隔，并重复进行真空抽取和不活泼气体的吹入，由此用不活泼气体置换容器(小药瓶)内的气体。并且，可以举出如下方法：将半封口的小药瓶设置于具有以密封状态封口的功能的腔室内，以达到目标氧浓度的方式向腔室内吹入不活泼气体并在腔室内将小药瓶封塞，由此用不活泼气体置换容器(小药瓶)内的气体。(其他工序)本发明的制造方法根据需要可以包含除上述的水性组合物制备工序、填充工序及置换工序以外的其他工序。作为其他工序，例如可以举出用于调整在水性组合物制备工序中所得到的水性组合物的pH的pH调整工序。作为调整水性组合物的pH的方法并没有特别限定，例如可以使用上述pH调节剂等来进行调整。另外，关于制造注射液制剂的一般方法，例如可以参考日本特表2003-521518号公报等的记载。实施例以下，通过实施例对本发明进行进一步具体说明。本发明只要不脱离其宗旨，则并不限定于以下实施例。＜实施例1：注射液制剂(C-1)的制作＞向放入有搅拌子的清洁的10mL小药瓶中称取注射用水(HIKARIPHARMACEUTICALCO.,LTD.制)2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为62.5mg)、预先调液好的盐酸半胱氨酸(KYOWAHAKKOBIOCO.,LTD.制，L-半胱氨酸盐酸盐水合物)1质量％水溶液128.0mg及预先调液好的硫代甘油(ASAHIKAGAKUKOGYOCO.,LTD.制，1-硫代甘油)1质量％水溶液190.0mg，并在室温下搅拌溶解10分钟。另外，用肉眼观察混合溶液是否已成为均匀且清澈的溶液。具体而言，肉眼观察混合溶液的外观，看不出溶解残余物时判断为溶解结束。向所得到的混合溶液中一点一点加入0.1N(0.1mol/L)氢氧化钠(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.制)来将pH值调整为7.8，并以总量达到2.5g的方式加入注射用水，由此得到水性组合物。将所得到的水性组合物放置于手套箱内，并在氮气氛下于室温下搅拌2小时，由此进行了水性组合物中的气体的氮置换(溶解氧浓度：0.01ppm)。其后，在氮气氛(氧浓度：1.0体积％、温度：25.0℃)中，利用0.2μm的过滤器(PTFE制)进行灭菌过滤之后，将2mL填充于小药瓶(FujiGlassCo.,Ltd.制，小药瓶3010Silicoat)中。另外，该填充时的容器(小药瓶)内的气体的体积为2.3mL。利用经层合涂布的橡胶塞(DaikyoSeiko,Ltd.制)将小药瓶封塞，以覆盖小药瓶和橡胶塞的塞口的方式盖上铝密封件(NICHIDEN-RIKAGLASSCO.,LTD.制，Alumi-sealB(中))，并从所盖上的铝密封件的上方利用夹钳紧固，由此得到目标注射液制剂(C-1，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。＜实施例2：注射液制剂(C-2)的制作＞将实施例1中的盐酸半胱氨酸的量由128.0mg改变为60.0mg，且将硫代甘油的量由190.0mg改变为90.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-2，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.024质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.036质量％)。＜实施例3：注射液制剂(C-3)的制作＞将实施例1中的水性组合物的pH由7.8改变为8.5，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-3，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。＜实施例4：注射液制剂(C-4)的制作＞将实施例1中的水性组合物的pH由7.8改变为6.5，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-4，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。＜实施例5：注射液制剂(C-5)的制作＞将实施例1中的硫代甘油的量由190.0mg改变为143.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-5，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.057质量％)。＜实施例6：注射液制剂(C-6)的制作＞将实施例1中的硫代甘油的量由190.0mg改变为90.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-6，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.036质量％)。＜实施例7：注射液制剂(C-7)的制作＞将实施例1中的硫代甘油的量由190.0mg改变为48.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-7，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.019质量％)。＜实施例8：注射液制剂(C-8)的制作＞将实施例1中的盐酸半胱氨酸的量由190.0mg改变为90.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-8，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.036质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。＜实施例9：注射液制剂(C-9)的制作＞将实施例1中的盐酸半胱氨酸的量由190.0mg改变为60.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-9，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.024质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。＜实施例10：注射液制剂(C-10)的制作＞将实施例1中的盐酸半胱氨酸的量由190.0mg改变为33.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-10，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.013质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。＜实施例11：注射液制剂(C-11)的制作＞将实施例1中的水性组合物的灭菌过滤的条件由氧浓度1.0体积％、温度25.0℃的氮气氛下改变为氧浓度1.2体积％、温度25.0℃的氮气氛下，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-11，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％、水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。＜实施例12：注射液制剂(C-12)的制作＞将实施例1中的水性组合物的灭菌过滤的条件由氧浓度1.0体积％、温度25.0℃的氮气氛下改变为氧浓度2.0体积％、温度25.0℃的氮气氛下，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(C-12，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％、水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。＜比较例1：注射液制剂(R-1)的制作＞将实施例1中的水性组合物的组成由注射用水2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为62.5mg)、盐酸半胱氨酸1质量％水溶液128.0mg及硫代甘油1质量％水溶液190.0mg改变为注射用水2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为62.5mg)及盐酸半胱氨酸1质量％水溶液128.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(R-1，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％)。＜比较例2：注射液制剂(R-2)的制作＞将实施例1中的水性组合物的组成由注射用水2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为62.5mg)、盐酸半胱氨酸1质量％水溶液128.0mg及硫代甘油1质量％水溶液190.0mg改变为注射用水2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为62.5mg)及硫代甘油1质量％水溶液190.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(R-2，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。＜比较例3：注射液制剂(R-3)的制作＞将实施例1中的水性组合物的组成由注射用水2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为62.5mg)、盐酸半胱氨酸1质量％水溶液128.0mg及硫代甘油1质量％水溶液190.0mg改变为注射用水2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为62.5mg)、盐酸半胱氨酸1质量％水溶液128.0mg及预先调液好的硫代乙酸钠(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.制)1质量％水溶液155.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(R-3，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％，水性组合物中的硫代乙酸钠含量：0.062质量％)。＜比较例4：注射液制剂(R-4)的制作＞将实施例1中的水性组合物的组成由注射用水2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为62.5mg)、盐酸半胱氨酸1质量％水溶液128.0mg及硫代甘油1质量％水溶液190.0mg改变为注射用水2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为62.5mg)、硫代甘油1质量％水溶液190.0mg及硫代乙酸钠(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.制)1质量％水溶液155.0mg，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(R-4，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％，水性组合物中的硫代乙酸钠含量：0.062质量％)。＜比较例5：注射液制剂(R-5)的制作＞向放入有搅拌子的清洁的10mL小药瓶中称取注射用水(HIKARIPHARMACEUTICALCO.,LTD.制)2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为100.0mg)及预先调液好的盐酸半胱氨酸(KYOWAHAKKOBIOCO.,LTD.制，L-半胱氨酸盐酸盐水合物)1质量％水溶液75.0mg，并在室温下搅拌溶解10分钟。另外，用肉眼判断混合溶液是否已成为均匀且清澈的溶液。具体而言，肉眼观察混合溶液的外观，看不出溶解残余物时判断为溶解结束。向所得到的混合溶液中一点一点加入0.1N(0.1mol/L)氢氧化钠(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.制)来将pH值调整为8.5，并以总量达到2.50g的方式加入注射用水，由此得到水性组合物。将所得到的水性组合物放置于手套箱内，并在氮气氛下于室温下搅拌2小时，由此进行水性组合物中的气体的氮置换(溶解氧浓度：0.01ppm)。其后，在氮气氛下(氧浓度：5.0体积％、温度：25.0℃)，利用0.2μm的过滤器(PTFE制)进行灭菌过滤之后，将2mL填充于小药瓶(FujiGlassCo.,Ltd.制，小药瓶3010Silicoat)中。另外，该填充时的容器(小药瓶)内的气体的体积为2.3mL。利用经层合涂布的橡胶塞(DaikyoSeiko,Ltd.制)将小药瓶封塞，以覆盖小药瓶和橡胶塞的塞口的方式盖上铝密封件(NICHIDEN-RIKAGLASSCO.,LTD.制，Alumi-sealB(中))，并从所盖上的铝密封件的上方利用夹钳紧固，由此得到目标注射液制剂(R-5，水性组合物中的培美曲塞含量：4.00质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.030质量％)。＜比较例6：注射液制剂(R-6)的制作＞向放入有搅拌子的清洁的10mL小药瓶中称取注射用水(HIKARIPHARMACEUTICALCO.,LTD.制)2.00g、培美曲塞二钠(以培美曲塞计为100.0mg)及预先调液好的硫代乙酸钠(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.制)1质量％水溶液75.0mg，并在室温下搅拌溶解10分钟。另外，用肉眼判断混合溶液是否已成为均匀且清澈的溶液。具体而言，肉眼观察混合溶液的外观，看不出溶解残余物时判断为溶解结束。向所得到的混合溶液中一点一点加入0.1N(0.1mol/L)氢氧化钠(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.制)来将pH值调整为8.5，并以总量达到2.50g的方式加入注射用水，由此得到水性组合物。将所得到的水性组合物放置于手套箱内，在氮气氛下于室温下搅拌2小时，由此进行水性组合物中的气体的氮置换(溶解氧浓度：0.01ppm)。其后，在氮气氛下(氧浓度：5.0体积％、温度：25.0℃)，利用0.2μm的过滤器(PTFE制)进行灭菌过滤之后，将2mL填充于小药瓶(FujiGlassCo.,Ltd.制，小药瓶3010Silicoat)中。另外，该填充时的容器(小药瓶)内的气体的体积为4.3mL。利用经层合涂布的橡胶塞(DaikyoSeiko,Ltd.制)封塞，以覆盖小药瓶和橡胶塞的塞口的方式盖上铝密封件(NICHIDEN-RIKAGLASSCO.,LTD.制，Alumi-sealB(中))，并从所盖上的铝密封件的上方利用夹钳紧固，由此得到目标注射液制剂(R-6，水性组合物中的培美曲塞含量：4.00质量％，水性组合物中的硫代乙酸钠含量：0.030质量％)。＜比较例7：注射液制剂(R-7)的制作＞将实施例1中的水性组合物的灭菌过滤的条件由氧浓度1.0体积％、温度25.0℃的氮气氛下改变为氧浓度5.0体积％、温度25.0℃的氮气氛下，除此以外，以与实施例1相同的方式得到目标注射液制剂(R-7，水性组合物中的培美曲塞含量：2.50质量％，水性组合物中的盐酸半胱氨酸含量：0.051质量％，水性组合物中的硫代甘油含量：0.076质量％)。将注射液制剂(C-1)～(C-12)及(R-1)～(R-7)的组成示于表2。另外，表2的配方栏中的“-”表示未配合。并且，表2中，将“水性组合物中的培美曲塞的含量与盐酸半胱氨酸的含量的比率(培美曲塞的含量：盐酸半胱氨酸的含量)”标记为“培美曲塞与盐酸半胱氨酸的质量比”，将“水性组合物中的培美曲塞的含量与硫代甘油的含量的比率(培美曲塞的含量：硫代甘油的含量)”标记为“培美曲塞与硫代甘油的质量比”，将“水性组合物中的盐酸半胱氨酸的含量与硫代甘油的含量的比率(盐酸半胱氨酸的含量：硫代甘油的含量)”标记为“盐酸半胱氨酸与硫代甘油的质量比”。[水性组合物中的溶解氧浓度的测定]各注射液制剂中所含有的水性组合物中的溶解氧浓度通过以下测定装置及测定方法来进行了测定。测定装置：InLab(注册商标)ScienceProISM(METTLERTOLEDOINTERNATIONALINC.制)测定方法：在手套箱中于氮气氛下(气体氧浓度：小于0.1体积％)，使氧浓度测定装置的电极与水性组合物进行液体接触，由此测定各注射液制剂中所含有的水性组合物中的溶解氧浓度。[容器内的气体中的氧浓度的测定]各注射液制剂的容器内的气体中的氧浓度通过以下测定装置及测定方法来进行了测定。将测定值示于表2。测定装置：残氧分析仪(产品名：PACKMASTER，IijimaElectronicsCorporation制)测定方法：隔膜形原电池式具体而言，在手套箱中于氮气氛下(气体氧浓度：小于0.1体积％)，向注射液制剂的容器中插入氧浓度测定装置的采样针部分来抽吸注射液制剂的容器内的顶部空间的气体，由此测定各注射液制剂的容器内的气体中的氧浓度。[注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比]各注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)通过以下方法来计算出。将计算值示于表2。式1.注射液制剂中的培美曲塞的分子数(mol)＝水性组合物中的培美曲塞的浓度(mol/L)×水性组合物的体积(L)式2.注射液制剂中的氧分子数(mol)＝容器内的气体中的氧分子数(mol)+水性组合物中的氧分子数(mol)式3.容器内的气体中的氧分子数(mol)＝容器内的气体中的氧浓度(体积％)÷100×容器内的气体的体积(L)÷(0.082×(273.15+温度(℃)))式4.水性组合物中的氧分子数(mol)＝水性组合物中的溶解氧浓度(mg/L)÷32÷1000×水性组合物的体积(L)[评价]将所得到的注射液制剂(C-1)～(C-12)及(R-1)～(R-7)在氮气氛下(气体中的氧浓度：0.5体积％～0.7体积％)装入装有AGELESS(Z-100PKC，MITSUBISHIGASCHEMICALCOMPANY,INC.制)的Lamizip(PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)/AL制)中并实施热封，然后对所得制剂进行在70℃的恒温槽中保管1周的影响因素试验。其后，利用下述中所记载的方法进行从培美曲塞的分解及水性组合物的着色来看的注射液制剂的保存稳定性的评价。将评价结果示于表2。1.保存稳定性(从培美曲塞的分解来看的评价)将影响因素试验后的水性组合物约10mg称取到1mL容量瓶中，用超纯水定容而得到影响因素试验后试样液。对于影响因素试验前的水性组合物，也利用相同的方法进行调液来得到影响因素试验前试样液。通过高效液相色谱进行培美曲塞的分解物的定量。对于培美曲塞的分解物，在下述测定条件下，对在保持时间16.6分钟时被检测的分解物(以下称作“衍生物A”)及在保持时间23.2分钟作为单峰形的峰而被检测的分解物(以下称作“衍生物B”)的量进行了定量。将展开溶剂组成示于表1。(HPLC测定条件)检测器：UV检测器(检测波长：230nm)柱：ShiseidoCo.,Ltd.制，CapcellPakC-18，UG120，4.6×150mm柱温：25℃展开溶剂：A：0.1vol％磷酸水溶液B：乙腈流速：1.5mL/min样品冷却器温度：4℃注入量：5μL表1展开溶剂组成：时间(分钟)B组成(％)0.011025.0016.2525.017035.007035.011045结束以通过培美曲塞的氧化而产生的衍生物A及衍生物B的量为指标，进行保存稳定性的评价。关于影响因素试验后试样液中的衍生物A及衍生物B的量相对于影响因素试验前试样液中的培美曲塞的量的比例(％)，根据各自的峰值面积来求出，并按照下述评价基准进行从培美曲塞的分解来看的保存稳定性的评价。(评价基准)A：小于0.090％B：0.090％以上且小于0.180％C：0.180％以上2.保存稳定性(从水性组合物的着色来看的评价)使用紫外可见分光光度计(JASCOCorporation制，V-630)对影响因素试验后的水性组合物的着色进行定量评价。具体而言，将利用超纯水将影响因素试验后的水性组合物稀释10倍而得到的试样液进行调液，并求出波长420nm的吸光度，按照下述评价基准进行从水性组合物的着色来看的保存稳定性的评价。(评价基准)A：小于0.010B：0.010以上且小于0.030C：0.030以上3.综合评价按照下述评价基准进行综合评价。(评价基准)A：从分解来看的评价及从着色来看的评价这两个为A。B：从分解来看的评价及从着色来看的评价这两个为B，或者从分解来看的评价及从着色来看的评价中的任一个为A且另一个为B。C：从分解来看的评价及从着色来看的评价这两个为C，或者从分解来看的评价及从着色来看的评价中的任一个为A或B且另一个为C。由表2的结果明确可知，通过在水性组合物中组合含有特定量的盐酸半胱氨酸和特定量的硫代甘油且将容器内的气体中的氧浓度设为2.0体积％以下，可以得到保管中的培美曲塞的分解及水性组合物的着色得到抑制的注射液制剂(参考实施例1～12)。并且，明确可知通过在水性组合物中组合含有特定量的盐酸半胱氨酸和特定量的硫代甘油且将注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比设为0.0160以下，可以得到保管中的培美曲塞的分解及水性组合物的着色得到抑制的注射液制剂(参考实施例1～12)。相对于此，明确可知即使在水性组合物中仅含有特定量的盐酸半胱氨酸及特定量的硫代甘油中的任一个，也无法抑制保管中的培美曲塞的分解及水性组合物的着色这两个或任一个(参考比较例1～6)。并且，明确可知若在水性组合物中组合含有盐酸半胱氨酸或硫代甘油和硫代乙酸钠，则几乎无法抑制衍生物B的生成(参考比较例3、4及6)。明确可知即使在水性组合物中组合含有特定量的盐酸半胱氨酸和特定量的硫代甘油，若容器内的气体中的氧浓度超过2.0体积％，则保管中的培美曲塞的分解抑制效果及水性组合物的着色抑制效果也会同时降低(参考比较例7)。并且，明确可知即使在水性组合物中组合含有特定量的盐酸半胱氨酸和特定量的硫代甘油，若注射液制剂中氧分子数相对于培美曲塞分子数之比超过0.0160，则保管中的培美曲塞的分解抑制效果及水性组合物的着色抑制效果也会同时降低(参考比较例7)。2014年3月28日申请的日本专利申请2014-069613号的所有公开内容通过参考而被引入本说明书中。本说明书中所记载的所有文献、专利申请及技术规格是以与具体地且分别记载通过参考而引入各文献、专利申请及技术规格的情况相同的程度，通过参考而被引入本说明书中。当前第1页1 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