COPD是全世界范围死亡的主要原因。全球趋势表明，病例的频率持续升高，且截至到2030年，COPD将变成全世界范围死亡的第四位主要原因。COPD被视为可预防的和可治疗的疾病，且其特征在于不完全可逆的持续性气流受限。这种限制通常是进行性的且主要与肺中对有毒颗粒或气体的异常炎症应答相关。
COPD是异种的长期疾病，其包含慢性支气管炎、肺气肿，并且还牵涉小气道。具有COPD的患者中发生的病理变化主要位于气道、肺实质和肺血管系统。在表型方面，这些改变降低了肺吸收和排除气体的健康能力。
支气管炎的特征在于支气管的长期炎症。常见症状可以包括哮鸣、呼吸急促、咳嗽和咳痰，它们均为高度不适的且对于患者的生活质量有害。肺气肿也与长期支气管炎症相关，其中炎症应答导致肺组织破坏和使气道进行性狭窄。经过一段时间，肺组织失去其天然的弹性并且变扩张。照此，交换气体的效能降低且呼吸的空气通常被截留在肺内。这导致局限性缺氧并且减少每次吸入递送入患者血流的氧的体积。患者由此经历呼吸急促和呼吸困难的情况。
伴有COPD生活的患者每日经历各种(如果不是全部)这些症状。其严重性由一定范围的因素决定，但大多数一般与该病的发展相关。这些症状预示稳定的COPD，但与其严重性无关，且这种疾病状态在施用各种药物得到维持和处理。治疗是可变的，但通常包括吸入的支气管扩张药、抗胆碱能药、长效和短效β2-激动剂和皮质类固醇。通常将所述药物作为单一疗法或作为联合疗法施用。
使用GOLD指导原则(慢性阻塞性肺疾病全球启动(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease),Inc.)中定义的分类，患者根据其COPD严重性分类。分类为标记的A-D且推荐的首选治疗选择随分类而变化。推荐患者组A为短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)prn(在必要时(pro re nata))或短效β2-激动剂(SABA)prn。推荐患者组B为长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)或长效β2-激动剂(LABA)。推荐患者组C为吸入的皮质类固醇(ICS)+LABA或LAMA。推荐患者组D为ICS+LABA和/或LAMA。
稳定的COPD不确定地得以维持，然而，这种疾病自身还表现出急性形式，在本领域中称作病势加重(exacerbation)。COPD的病势加重是一种急性事件，其特征在于患者的呼吸道症状恶化，其超过了基线的逐日变化，并且通常可以导致药物改变。例如，基于所需的药物(例如口服皮质类固醇)和结果(例如住院治疗)，病势加重可以进一步被分类为(subcategorised)轻度的、中度的或重度的，但实际上是该障碍的一系列急性恶化。病势加重可以通过几个因素促成，不过，广泛可接受的是，常见原因是呼吸道感染(病毒和细菌)、暴露于颗粒增加(空气污染)和患者依从性差(忘记或抵抗服药)。这些事件负面地影响患者的生活质量、加速肺功能衰退速率并且通常与显著的死亡率相关，特别是在其中需要住院治疗的情况下。在病势加重的过程中，通常使用SABAs、ICSs和抗生素治疗寻求医疗救助的患者，不过，近期发现已经表明，症状在发作后持续几周，这暗示潜在的病理生理学情况并没有通过这种方法解决。此外，通常有记录的是，COPD患者频繁经历改变的症状。照此，据估计令人担忧的患者数量经历病势加重，但未选择报告它们，且作为直接的结果，他们经历不可挽回的肺损伤，这些发现突显了对于维持稳定的COPD并且在病势加重期间提供缓解的改进疗法的临床需求未得到满足。
因此，本发明提供组合产品，其包含与可吸入的固定剂量的包含布地奈德和福莫特罗或其药学上可接受的盐的组合物组合的可吸入长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)组合物，所述可吸入长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)组合物用于长期治疗COPD，所述可吸入的固定剂量的包含布地奈德和福莫特罗或其药学上可接受的盐的组合物在必要时(prn)作为救援药物施用，用于治疗COPD的急性病势加重。
本发明基于作为救援疗法的维持剂量的LAMA与布地奈德(ICS)和福莫特罗(LABA)(作为救援疗法)在单一装置中的联合疗法。该组合能够使得患者接受每日维持药物和救援疗法的益处，其中所述救援疗法包含在一种开据处方的剂量内(称作“固定剂量的组合”或“FDC”)。若患者症状恶化(在经历病势加重时)，然后他们使用救援药物。在启动装置时，患者得到一定剂量的福莫特罗，其提供即时额外支气管扩张，由此提供症状缓解，并且通过福莫特罗的支气管扩张作用和布地奈德的抗炎作用对维持疗法提供早期的附加(add-on)。这种方法用于通过将多面性治疗简化成两个装置改善患者的便利性和依从性，其中两个装置是防护装置(preventer)和缓解装置(reliever)的形式，其为COPD患者可以充分理解的。
将LAMA维持典型地提供给患者组B，不过，LAMA被视为用于患者组A的有用的可替代维持疗法。额外的布地奈德/福莫特罗在其中患者开始病势加重发作的情况中是特别重要的和有益性的，因为它有效地使患者在短暂的基础上加快地达到较高水平的治疗，并且延迟其中需要持久增强(step-up)的疾病进展时间点。布地奈德的剂量有助于解决可能成为症状恶化基础的炎症，且福莫特罗在每次需要时提供进一步的长期支气管扩张。
因此，本发明提供长期治疗COPD和治疗COPD的急性病势加重。长期治疗涉及每日施用维持剂量。该治疗典型地超过6个月期限，且通常超过12个月。许多患者接受姑息治疗。疾病的这个方面可以称作“稳定的COPD”。急性治疗用于病势加重，正如上文所定义的。在必要时、即在需要时治疗病势加重。本发明改善了患者的医疗护理并且维持了积极的患者预后。特别提供了一种疗法，其可以提供每日的症状缓解并且在家中出现病势加重的早期阶段及其过程中减轻患者痛苦。由于这一原因，布地奈德/福莫特罗疗法方面可以称作“救援药物”。它使用在肺中的适当位置上的定向疗法提供支气管扩张和抗击持续性炎症。
LAMA可以是噻托铵(tiotropium)、阿地铵(aclidinium)或格隆铵(glycopyrrolate)(均优选作为溴化物盐(bromide salt)呈现)，但优选噻托铵。噻托铵适用于作为缓解具有COPD的患者症状的支气管扩张药(或被视为用于哮喘治疗的附加的维持性支气管扩张药)。
噻托铵是(1α,2β,4β,7β)-7-[(羟基二(hydroxidi)-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮三环-[3.3.1.02,4]壬烷并且更详细地描述在EP 0 418 716中。作为溴化物盐的噻托铵作为销售。作为干粉吸入(DPI)制剂得到或作为与软雾吸入器(soft-mist inhaler)一起使用的水溶液得到。使用乳糖载体配制DPI制剂且其包含在胶囊中，每个胶囊包含22.5微克噻托溴铵一水合物，其与18微克噻托铵相当。递送剂量为10微克噻托铵。
噻托溴铵可以是噻托溴铵溶剂化物、噻托溴铵水合物形式，例如噻托溴铵一水合物、无水噻托溴铵或无定形噻托溴铵。在本发明的一个优选的实施方案中，噻托溴铵以固体无定形颗粒形式存在，其包含无定形噻托溴铵与无定形糖、典型地为WO 2009/007687中所述的乳糖的紧密混合物。
噻托铵的量根据特定产品、严重性和患者的不同而改变。典型地，每次吸入递送的噻托铵的量(即基于噻托铵重量，不包括对抗衡离子质量的贡献)为1-50μg。
优选基本上所有的LAMA颗粒的尺寸小于10μm。这也确保了当使用DPI施用时，颗粒有效地被气流携带并且沉积在下部肺中，其为起效部位。优选地，LAMA的粒径分布为d10<1μm、d50＝<5μm、d90＝<10μm和NLT 99％<10μm。
布地奈德是吸入的皮质类固醇。优选基本上所有的皮质类固醇颗粒的尺寸小于10μm。这也确保了当使用DPI施用时，颗粒有效地被气流携带并且沉积在下部肺中，其为起效部位。优选地，皮质类固醇的粒径分布为d10<1μm、d50＝<5μm、d90＝<10μm和NLT 99％<10μm。
布地奈德的递送剂量(实际递送给患者的量)优选为每次启动50-500μg，其中具体实例为每次启动80、160和320μg。此外，实际开据处方的剂量依赖于患者的年龄和体重、疾病的严重性和对疗法的响应。
福莫特罗是展示出快速起效的长效β2-激动剂。可以将其合成为4种独立的立体异构体，且本发明可以包括这些个体形式的每一种。典型地，可以将其作为(R,R)-福莫特罗或(R,R)-和(S,S)-福莫特罗的外消旋混合物施用。福莫特罗的适合的药学上可接受的盐包括本领域已知的那些，且它们通常衍生自加成到药物上的无机酸或有机酸。非穷尽性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、甲酸盐、卤代和烷基苯甲酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、三氟甲磺酸盐或水杨酸盐。特别有意义的实例是富马酸福莫特罗，例如富马酸福莫特罗二水合物。
优选基本上所有的富马酸福莫特罗颗粒的尺寸小于10μm。这也确保了颗粒有效地被气流携带并且沉积在下部肺中，其为起效部位。优选地，福莫特罗的粒径分布为d10<1μm、d50＝<5μm、d90＝<10μm和NLT 99％<10μm；更优选地，富马酸福莫特罗的粒径分布为d10<1μm、d50＝1-3μm、d90＝3.5-6μm和NLT 99％<10μm。
福莫特罗的递送剂量优选为每次启动1-20μg，其中具体实例为每次启动4.5和9μg。该剂量基于存在的福莫特罗量(即计算该量，不包括对抗衡离子质量的贡献(如果存在))。实际开据处方的剂量依赖于患者的年龄和体重、疾病的严重性和对疗法的响应。
以μg计的布地奈德/福莫特罗的特别优选的递送剂量为80/4.5、160/4.5和320/9。布地奈德/福莫特罗的特别优选的摩尔比在40:1-10:1的范围内，其中福莫特罗的摩尔数基于存在量(即计算该量，不包括对抗衡离子质量的贡献)。
可以通过本领域公知的吸入装置施用所述制剂。它们可以包括、但不限于干粉吸入器(DPIs)和加压定量吸入器(pMDIs)。DPIs对于两种吸入器都是优选的。
所述组合物优选为干粉制剂，其还包含粗载体。该载体可以选自糖类，例如葡萄糖或乳糖。该载体优选为乳糖，更优选乳糖一水合物(α-乳糖一水合物)，并且所述组合物可以通过标准技术、例如过筛制备。乳糖载体优选具有d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和<10μm＝<10％的粒径分布。优选地，乳糖的粒径分布为d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和<10μm＝<6％。
适合于本发明操作的适合的吸入器是购自Teva Pharmaceuticals的DPI，参见WO 92/10229和WO 2011/054527。
使用如下方法，根据USP<601>测定活性剂的递送剂量。将真空泵(MSP HCP-5)连接至调节器(Copley TPK 2000)，该调节器用于调整DUSA采样试管(Dosage Unit Sampling Apparatus,Copley)中所需的压降(pressure drop)P1。将所述吸入器插入接口管连接器(mouthpiece adaptor)，确保气密性。为样品测试目的，将P1调整至4.0KPa(3.95-4.04KPa)的压降。在启动吸入器后，取出DUSA并且借助于移液管向内推挤滤纸。使用已知量的溶剂(乙腈:甲醇:水(40:40:20))，将接口管连接器漂洗入DUSA。振摇DUSA以完全溶解样品。将部分样品溶于转入配有Acrodisc PSF 0.45μm滤器的5mL注射器。弃去来自滤纸的前几滴并且将过滤的溶液转入UPLC小瓶。然后将标准UPLC技术用于测定递送入DUSA的活性剂的量。在吸入器寿命的开始、中间和结束时、典型地在3个不同天收集吸入器的递送剂量。
在一个实施方案中，将LAMA组合物作为维持剂量每日施用2-4次，更优选将其作为维持剂量每日施用2次(即bid)。Bid施用作为维持剂量典型地在每个早晨和每个夜晚进行，且所需剂量可以以吸入器的1次或2次喷出施用。
优选将布地奈德/福莫特罗组合物在必要时作为救援药物施用不超过10次，更优选在必要时作为救援药物施用不超过8次。在一个特别优选的实施方案中，将LAMA组合物作为维持剂量每日施用2次，并且将布地奈德/福莫特罗组合物作为救援药物在必要时施用不超过8次。理想地，患者应当在任意24小时期限内不超过120μg福莫特罗并且在任意24小时期限内不超过3,200μg布地奈德。
典型地，固定剂量的布地奈德/福莫特罗组合物仅用于救援应用。然而，在本发明的另一个实施方案中，包含布地奈德和福莫特罗或其药学上可接受的盐的可吸入的固定剂量的组合物还可以用作毗邻(alongside)LAMA的维持疗法的一部分，作为救援药物毗邻其应用。在该实施方案中，给患者提供LAMA组合物和固定剂量的布地奈德/福莫特罗组合物的维持疗法，且然后使用固定剂量的布地奈德/福莫特罗组合物，额外用于救援应用。
因此，本发明还提供组合产品，其包含与可吸入的固定剂量的包含布地奈德和福莫特罗或其药学上可接受的盐的组合物组合的可吸入长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)组合物，其中LAMA组合物用于长期治疗COPD，且布地奈德和福莫特罗的固定剂量的组合物用于长期治疗COPD和在必要时(prn)作为救援药物施用，用于治疗COPD的急性病势加重。
在该实施方案中，将固定剂量的布地奈德/福莫特罗组合物作为维持剂量每日施用2-4次，更优选将其作为维持剂量每日施用2次(即bid)。Bid施用作为维持剂量典型地在每个早晨和每个夜晚进行，且所需剂量可以以吸入器的1次或2次喷出施用。优选地与LAMA组合物同时提供维持剂量，主要是有助于患者的依从性。维持剂量方案对于D组中的患者、即具有最严重COPD形式的患者是首选推荐的。
该方法的有益特征在于患者不仅经历从接受β2-激动剂中缓解，而且接受额外剂量的类固醇。本发明的该特征在其中患者错过布地奈德/福莫特罗组合物维持剂量的情况中特别有益。
对救援应用的限制与其中固定剂量的布地奈德/福莫特罗组合物仅用于救援应用的情况相同。即将布地奈德/福莫特罗组合物在必要时作为救援药物施用不超过10次，更优选在必要时作为救援药物施用不超过8次。理想地，患者应当在任意24小时期限内不超过120μg福莫特罗并且在任意24小时期限内不超过3,200μg布地奈德。
本发明的组合产品优选作为第一和第二吸入器提供。在该实施方案中，所述产品包含含有LAMA组合物的第一吸入器和含有固定剂量的布地奈德和福莫特罗组合物的第二吸入器。本发明还提供试剂盒，且包含含有可吸入长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)组合物的第一吸入器和含有可吸入的固定剂量的包含布地奈德和福莫特罗或其药学上可接受的盐的第二吸入器以及任选的使用说明书。第一吸入器用于在长期治疗COPD中组合，且第二吸入器在必要时(prn)作为救援药物施用，用于治疗COPD的急性病势加重。本文讨论的组合产品的实施方案和特征同样适用于试剂盒。
本发明还提供用于治疗COPD的联合疗法，其包含施用用于长期治疗COPD的可吸入长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)组合物与可吸入的固定剂量的包含布地奈德和福莫特罗或其药学上可接受的盐的组合，所述可吸入的固定剂量的包含布地奈德和福莫特罗或其药学上可接受的盐的组合物在必要时(prn)作为救援药物施用，用于治疗COPD的急性病势加重。本文讨论的组合产品的实施方案和优选特征同样适用于该方法。
现在参照实施例描述本发明，不预期这些实施例起限定作用。
实施例
实施例1
制备布地奈德/福莫特罗(BF)Spiromax的3种制剂(Teva Pharmaceuticals)：低强度(120次吸入，每次递送80μg布地奈德和4.5μg福莫特罗)、中强度(120次吸入，每次吸入160μg布地奈德和4.5μg福莫特罗)和高强度(60次吸入，每次吸入320μg布地奈德和9μg福莫特罗)。
将每个容器的BF Spiromax的3种强度的组成展示在表1-3中。
表1.每个容器的BF Spiromax 80/4.5μg 120吸入产品的组成
表2.每个容器的BF Spiromax 160/4.5μg 120吸入产品的组成
表3.每个容器的BF Spiromax 320/9μg 60吸入产品的组成
根据WO 2009/007687的实施例制备噻托溴铵制剂。通过合并噻托溴铵在水中的溶液与乳糖在水中的溶液并且喷雾干燥得到的溶液制备基质。这种喷雾干燥方法产生在乳糖喷雾干燥基质中的5％w/w噻托铵。该基质颗粒的质量中位直径(MMD或D50)约为2μm。该基质由无定形噻托溴铵和无定形乳糖组成。向所述基质中加入粗乳糖载体Respitose SV003(DMV)或InhaLac 230(Meggle)，提供可吸入制剂。
实施例2
这是一种双-治疗组群(two-arm)平行研究，其研究与多装置固定维持剂量的氟替卡松/沙美特罗和沙丁胺醇作为救援药物相比，使用噻托溴铵和布地奈德/福莫特罗的症状-驱动的维持和缓解/救援疗法作为治疗方案是否更有效，且是否还伴随减少COPD病势加重的次数。
患者组A(发明)
参与者接受噻托溴铵，2次吸入，每日2次，并且根据需要额外接受布地奈德/福莫特罗160/4.5μg，其中每日最多额外吸入8次，用于救援应用。
患者组B(对比)
参与者接受氟替卡松/沙美特罗(类固醇/长效β2-激动剂)500/50μg，1次吸入，每日2次，并且根据需要接受沙丁胺醇(短效β2-激动剂)100μg，其中每日最多额外吸入8次。对比研究代表目前用于COPD的标准治疗的实例。
在本研究的自始至终对患者进行恒定评估。所评价的关键参数包括、但不限于病势加重的次数减少(中度严重和严重病势加重合并)、病势加重过程中住院治疗减少、患者依存性和便利性改善、一般肺功能(PEF、FEV1、FEV1/FVC、FEV25-75％、RV、TLC、RV/TLC、RV/TLC％，预测的)。