抗幻觉剂的制作方法

本发明涉及用于抑制、治疗或者预防幻觉症状的抗幻觉剂。

背景技术：

幻觉(hallucination)是医学术语、特别是精神医学术语之一，是指无对象的知觉、即体验到实际上并没有来自外界的输入的感觉的症状。幻觉中，例如存在作为听觉性幻觉的幻听以及作为视觉性幻觉的幻视等。

关于幻觉的发生原因，有幻觉剂、兴奋剂以及大麻等的药物的滥用、精神分裂症等的精神疾病、精神创伤后精神紧张性障碍(PTSD)以及痴呆的周边症状等。

幻觉的发生机制尚不完全明确，但普遍认为与多巴胺以及5-羟色胺等的精神传递物质相关。例如，作为对于5-羟色胺受体有激动剂作用的幻觉药，已知有麦司卡林等的苯基烷基胺系药、和西洛西宾以及LSD等的吲哚胺系药等。认为幻觉诱发作用依赖于多个5-羟色胺受体中的5-HT_2A受体。

作为5-羟色胺受体5-HT_2A激动剂的(+/-)2，5-二甲氧基-4-碘代安非他明(DOI)也被已知为幻觉剂。有报告称，若将该DOI对小鼠以及大鼠给药，则会引起特异性的摇头运动(head-twitching response：HTR)(非专利文献1)。另外，认为由药物诱发的动物的摇头运动与人的幻觉症状之间具有相关性，发现临床上有效的幻觉治疗剂可以减少动物的摇头运动(非专利文献2)。

作为包括幻觉在内的精神神经症状的治疗剂或者预防剂，在专利文献1中，公开了具有5-HT₂受体拮抗作用以及5-HT_1A受体激动作用的哌嗪衍生物。另外，在专利文献2中，公开了含有可阻断5-羟色胺2受体以及多巴胺D2受体这两者的化合物作为必须成分的、与脑血管疾病相伴的精神病症的治疗剂。

现有技术文献

专利文献：

专利文献1：日本特开2000-204040号公报

专利文献2：日本特开2001-316264号公报

非专利文献：

非专利文献1Darmani NA1，Martin BR，Pandey U，Glennon RA.Pharmacol.Biochem.Beh av.36，901-906，1990.

非专利文献2：

Corne SJ，Pickering RW.Psychopharmacologia.11，65-78，1967.

技术实现要素：

发明所要解决的问题

需要可以更加有效地且安全地抑制上述的各种原因产生的幻觉症状的药剂。其中，本发明的目的在于，提供可以抑制、治疗或者预防幻觉症状的新型的抗幻觉剂。

用于解决问题的技术手段

本发明人为了解决上述问题，发现：对于小鼠在一定期间给药提取自作为术(ジユツ)类的白术(ビヤクジユツ)以及苍术(ソウジユツ)的提取物后，用幻觉剂DOI使小鼠诱发幻觉时，结果作为幻觉的指标的小鼠的摇头运动得到抑制。另外，本发明人发现，对于小鼠在一定期间给药作为白术以及苍术所含的化合物的苍术酮、苍术内酯II、苍术内酯III以及β-桉叶油醇时，这些化合物具有抑制小鼠的摇头运动的活性。本发明人基于这些发现，从而完成了本发明。

即，本发明提供一种抗幻觉剂，其含有来自术类的生药作为有效成分。

另外，本发明提供一种抗幻觉剂，其含有下式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或者它们的盐作为有效成分：

[化1]

式中，包括实线和虚线的双重线表示单键或者双键，R₁表示氢原子或者羟基，但是在R₁所键合的碳原子与相邻的任一碳原子通过双键键合时R₁不存在，R₂表示氢原子、或者与R₃一起键合而形成可具有取代基的环状基团，R₃表示氢原子、可具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或者与R2一起键合而形成可具有取代基的环状基团。

另外，本发明提供一种抗幻觉剂，其中，上述化合物如下式(Ib)所示。

[化2]

式中，包括实线和虚线的双重线表示单键或者双键，R₁表示氢原子或者羟基，但是在R₁所键合的碳原子与相邻的任一碳原子通过双键键合时R₁不存在，R₄表示氢原子或者桥氧基，R₅表示氢原子或者可具有取代基的碳原子数1～4的烷基。

另外，本发明提供一种抗幻觉剂，其中，上述化合物如下式(II)、(III)、(IV)或者(V)所示。

[化3]

[化4]

[化5]

[化6]

另外，本发明提供上述抗幻觉剂，其中，R₃表示具有羟基的碳原子数1～6的烷基。

另外，本发明提供上述抗幻觉剂，其中，R₃为2-羟基异丙基。

另外，本发明提供筛选具有抗幻觉作用的化合物的方法，其包括以下工序：

提供下式(Ia)所示的化合物或者其衍生物作为试验化合物的工序，和

[化7]

式中，包括实线和虚线的双重线表示单键或者双键，R₁表示氢原子或者羟基，但是R₁所键合的碳原子与相邻的任一碳原子通过双键键合时R₁不存在，R₂表示氢原子、或者与R₃一起键合而形成可具有取代基的环状基团，R₃表示氢原子、可具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或者与R₂一起键合而形成可具有取代基的环状基团；和

确认试验化合物有无抗幻觉活性的工序。

发明效果

本发明所涉及的抗幻觉剂含有具有抗幻觉作用的来自术类的生药或者化合物作为有效成分，因此可以在用于抑制、治疗或者预防幻觉症状的药剂中使用。例如，本发明涉及的抗幻觉剂可以在用于幻觉剂、兴奋剂以及大麻等的药物的滥用、精神分裂症等的精神病、精神创伤后精神紧张性障碍(PTSD)以及痴呆所致的幻觉症状的抑制、治疗或者预防的药剂中使用。

附图说明

图1是表示白术提取物以及苍术提取物针对由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。

图2是表示苍术内酯III以及β-桉叶油醇针对由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。

图3是表示苍术酮针对由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。

图4是表示苍术内酯II针对由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。

图5是表示苍术内酯I针对由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。

图6是表示对于由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的各化合物的单次给药所产生的效果的图。

图7是表示对于由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的苍术内酯III的单次给药所产生的效果的图。

具体实施方式

(抗幻觉剂)

本发明的抗幻觉剂是用于抑制、治疗或者预防幻觉症状的药剂。

本说明书中，“幻觉”是指，无对象的知觉、即体验到实际上并没有来自外界的输入的感觉的症状。幻觉包括听觉性的幻听、视觉性的幻视、嗅觉性的幻觉、味觉性的幻觉以及触觉性的幻觉等。

本发明的抗幻觉剂至少对于5-羟色胺神经系统的异常引起的幻觉症状是有效的，例如对于由5-羟色胺受体激动剂等幻觉剂引起的幻觉症状是有效的。另外，本发明的抗幻觉剂例如可以用于幻觉剂、兴奋剂以及大麻等药物的滥用、精神分裂症等精神病、精神创伤后精神紧张性障碍(PTSD)以及痴呆导致的幻觉症状的抑制、治疗或者预防。

本发明的抗幻觉剂含有来自术(ジユツ)类的生药作为有效成分。术类是指菊科术属的植物，例如包括关苍术(オオバナオケラ)以及茅术(ホソバオケラ)。来自术类的生药中，例如包括白术以及苍术等。例如，本发明的抗幻觉剂可以包括白术以及苍术中的任一者或者两者。

白术(ビヤクジユツ)的原料通常是白术(Atractylodes japonica Koidzumi ex Kitamura)的根茎(ワビヤクジユツ)、关苍术(Atractylodes macrocephala Koidzumi)的根茎(力ラビヤクジユツ)或者其他同属植物的根茎。

苍术(ソウジユツ)的原料通常是茅术(Atractylodes lancea De Candolle，Atractylodes chinensis Koidzumi)或者它们的杂交种或者其他同属植物(Compositae)的根茎。

需要说明的是，成为本发明中使用的各生药的原料的各个植物体优选使用上述的部位，但不限于此。各生药的原料中，可以使用选自上述的植物体的花、花穗、果皮、果实、茎、叶、枝、枝叶、干、树皮、根茎、根皮、根、种子以及全草等中的1种或者2种以上的部位。

本发明中使用的生药可以是成为原料的植物体自身，也可以是来自原料的提取物。本发明中的“提取物”包括，对原料加入溶剂进行提取而得到的提取物、对原料施加压榨处理后而得到的压榨液、以及在压榨原料后的残渣中加入溶剂进行提取而得到的提取物、以及将它们的提取物或者压榨液干燥凝固而得到的固结物等。

本发明中使用的生药可以通过公知的方法来制造。本发明中使用的生药例如通过以下方式进行制造：使用水、甲醇以及乙醇等的醇类或者它们的混合溶剂等的提取溶剂，进行常温提取或者加热提取。根据需要，可以在减压或者加压下进行提取。得到的提取提取物可以直接使用，也可以通过浓缩或者冻干使其固结后使用。

另外，本发明还提供一种抗幻觉剂，其含有下式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或者它们的盐作为有效成分。

[化8]

上述式(Ia)中，包括实线和虚线的双重线表示单键或者双键。换而言之，R₁和R₂所键合的碳原子可以与相邻的碳原子通过单键键合，也可以与相邻的任一碳原子通过双键键合。

R₁表示氢原子或者羟基。但是，当R₁所键合的碳原子与相邻的任一碳原子通过双键键合时，R₁不存在。

R₂表示氢原子、或者与R₃一起键合而形成可具有取代基的环状基团。

R₃表示氢原子、可具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或者与R₂一起键合而形成可具有取代基的环状基团。

本说明书中，取代基包括例如可具有取代基的碳原子数1～4的烷基、可具有取代基的碳原子数1～4的烷氧基、卤素原子、羟基、桥氧基、羧基、氨基、硝基以及氰基等。碳原子数1～4的烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基等。碳原子数1～4的烷氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基以及叔丁氧基等。卤素原子包括氟、氯、溴以及碘。对于作为取代基的烷基以及烷氧基可以具有的取代基而言，包括例如卤素原子、羟基、桥氧基、羧基、氨基、硝基以及氰基等。

本说明书中，就R₃可表示的碳原子数1～6的烷基而言，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基以及2-甲基丁基等的直链或者分枝状烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基以及叔丁基等。

R₂和R₃共同键合而表示可具有取代基的环状基团的情况下，环状基团例如可以是碳环或者杂环。另外，环状基团可以是任意大小的环状基团，例如可以是3～7元环、优选5元环或者6元环。就环状基团而言，包括例如呋喃环、噻吩环、吡咯环、咪唑环、吡咯烷环、苯环、吡喃环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哌啶环、哌嗪环以及吗啉环等。

例如，R₂和R₃可以共同键合而表示可具有取代基的呋喃。例如，本发明的抗幻觉剂中，作为上述式(Ia)所示的化合物而可以包括下式(Ib)所示的化合物。

[化9]

上述式(Ib)中，包括实线和虚线的双重线表示单键或者双键。R₁如上述式(Ia)中对于R₁所述的那样。R₄表示氢原子或者桥氧基。R₅表示氢原子或者可具有取代基的碳原子数1～4的烷基。就R₅可以表示的碳原子数1～4的烷基而言，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基等。R₅优选为甲基。

例如，本发明的抗幻觉剂中，作为上述式(Ib)所示的化合物而可以包括下式(II)所示的化合物的苍术内酯III(atractylenolide III)。苍术内酯III是白术以及苍术等的生药中所含的成分之一，可以作为白术或者苍术等的生药而包含在抗幻觉剂中。

[化10]

另外，本发明的抗幻觉剂中，作为上述式(Ib)所示的化合物，例如可以包括下式(III)～(VI)所示的化合物、其立体异构体或互变异构体、或者它们的盐。下式(III)所示的化合物为苍术酮(atractylone)，下式(IV)所示的化合物为苍术内酯I(atractylenolide I)，下式(V)所示的化合物为苍术内酯II(atractylenolide II)，下式(VI)所示的化合物是8-表紫菀内酯(8-epiasterolide)。它们的化合物也是包含在白术以及苍术等的生药中的成分，可以作为白术或者苍术等的生药而包含在抗幻觉剂中。

[化11]

[化12]

[化13]

[化14]

另外，本发明的抗幻觉剂中，作为上述式(Ia)所示的化合物而可以包括下式(I)所示的化合物。

[化15]

上述式(I)中，R₁表示氢原子或者羟基，R₂表示氢原子、或者与R₃一起键合而形成可具有取代基的环状基团，R₃表示氢原子、可具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或者与R₂一起键合而形成可具有取代基的环状基团。

在上述式(Ia)或者(I)中，R₃可以表示具有羟基的碳原子数1～6的烷基，例如可以是2-羟基异丙基。这种情况下，R₁以及R₂可以表示氢原子。例如，本发明的抗幻觉剂中，作为上述式(Ia)或者(I)所示的化合物而可以包含下式(VII)所示的化合物β-桉叶油醇(eudesmol)。β-桉叶油醇是白术以及苍术等生药中所含的成分之一，可以作为白术或者苍术等的生药而包含在抗幻觉剂中。

[化16]

本发明的抗幻觉剂可以包含上述式(Ia)所示的1种或者2种以上的化合物、其立体异构体或者它们的盐。例如，本发明的抗幻觉剂可以包含选自苍术酮、苍术内酯I、苍术内酯II、苍术内酯III、8-表紫菀内酯以及β-桉叶油醇中的至少一种化合物、其立体异构体或互变异构体或者它们的盐作为有效成分。

上述的化合物可以通过由术类的提取物进行分离和纯化来获得。或者，将由术类的提取物分离和纯化得到的化合物作为起始化合物，通过进行如下改变而可以得到上述的化合物，所述改变包括利用本领域技术人员公知的各种方法进行官能团或取代基的导入或置换、氧化、还原、以及原子的置换或加成等。

例如，如实施例详细地描述的那样，上述的化合物可以通过将白术或者苍术的提取物通过色谱法等进行1次或者2次以上分级处理来得到。分级处理例如可以通过将己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、己烷/乙酸乙酯以及己烷/丙酮等用作移动相的硅胶柱色谱法来进行。

另外，对于本发明的化合物而言，例如可以如Bagal SK，Adlington RM，Baldwin JE，Marquez R.，J Org Chem.69，9100-9108，2004和Bagal SK，Adlington RM，Baldwin JE，Marquez R，Cowley A.，Org Lett.5，3049-3052，2003中所述的那样，以可商业获得的四氢萘酮(tetralone)为起始原料，经由沃氏氧化(Oppenauer oxidation)以及维蒂希成烯反应(Wittig olefination)来合成。作为四氢萘酮，例如可以使用下式(VIII)所示的α-四氢萘酮以及6-甲氧基-1-四氢萘酮等。

[化17]

对于从四氢萘酮合成本发明的化合物的方法的一个例子而言，例如为：首先，将四氢萘酮还原而变为醇体，供与伯奇(Birch)还原条件，进行苯环的部分还原，由此生成烯醇醚体。接着，进行沃氏氧化以及铜酸盐加成，生成TMS烯醇醚中间化合物，接着，进行该中间化合物的氟化物介质脱甲硅烷化(脱シリル化)，变为酮体。接着，进行维蒂希成烯反应，由此可以将羰基变为亚甲基。本领域技术人员可以对该方法进行适当的变更，容易地合成上述式(I)所包括的各种化合物。

本发明的抗幻觉剂可以进一步包含任意的成分。例如，本发明的抗幻觉剂可以进一步包含除上述的白术以及苍术以外的生药。另外，本发明的抗幻觉剂可以以进一步包含药学上可接受的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及着色剂等的形式来提供。

就抗幻觉剂中使用的赋形剂的例子而言，包括乳糖、葡糖糖、白糖、甘露糖醇、糊精、马铃薯淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙以及结晶纤维素等。

另外，就粘合剂的例子而言，包括淀粉、明胶、糖浆、黄蓍胶、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素以及羧甲基纤维素等。

另外，就崩解剂的例子而言，包括淀粉、琼脂、明胶末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠以及羧甲基纤维素钙等。

另外，就润滑剂的例子而言，包括硬脂酸镁、氢化植物油、滑石以及聚乙二醇等。另外，着色剂可以使用允许在药品中添加的任意的着色剂。

另外，可以根据需要，将抗幻觉剂用白糖、明胶、纯化虫胶、明胶、甘油、山梨糖醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯以及甲基丙烯酸聚合物等被覆一层以上的层。

另外，可根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂以及增溶剂等。

另外，抗幻觉剂可以以任意形态的制剂来提供。例如，抗幻觉剂作为经口给药制剂，可以是糖衣片剂、含服片剂、包衣片剂以及咀嚼片剂等的片剂、含剂、丸剂、散剂以及包含软胶囊的胶囊剂、颗粒剂、悬浊剂、乳剂、包含干糖浆的糖浆剂、以及酏剂等的液体剂。

另外，为了非经口给药，抗幻觉剂可以是用于静脉注射、皮下注射、腹腔内注射、肌肉内注射、经皮给药、经鼻给药、经肺给药、经肠给药、口腔内给药以及经粘膜给药等的给药的制剂。例如，可以是注射剂、经皮吸收贴片、气溶胶剂以及栓剂等。

用于本发明的抗幻觉剂的生药或化合物可以以任意的用量提供，例如，可以以作为中药所通常摄取的用量来提供。例如，可以以生药总量为每日1mg～500mg用量的方式来提供。

本发明的抗幻觉剂可以在多次给药的方式中提供。多次给药是指以规定的给药间隔给药2次以上。给药间隔以及给药次数可以选择对于抑制、治疗或者预防对象的幻觉作用有效的任意间隔以及次数。例如，给药间隔可以是数小时、1天、数天以及1周等。另外，给药次数可以是2次以上、优选5次以上、更优选10次以上。本发明的抗幻觉剂例如可以连续2日以上、优选5日以上、更优选10日以上每日给药。如后述的实施例所示，本发明的抗幻觉剂可以通过多次给药来更可靠地抑制、治疗或者预防幻觉症状。

本发明的抗幻觉剂可以是用于抑制、治疗或者预防幻觉症状的药品、准药品以及饮品食品等的形态。

另外，本发明提供抑制、治疗或者预防幻觉症状的方法，该方法包括向对象给药有效量的来自术类的生药的工序。另外，本发明提供抑制、治疗或者预防幻觉症状的方法，该方法包括向对象给药有效量的上述式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或者它们的盐的工序。

本说明书中，“有效量”是指用于抑制、治疗或者预防给药对象的幻觉症状的有效的量。另外，给药的“对象”包括人、非人的哺乳动物以及非哺乳动物。

另外，抗幻觉剂的给药方式可以是口服给药以及非口服给药，例如可以是静脉注射、皮下注射、腹腔内注射、肌肉内注射、经皮给药、经鼻给药、经肺给药、经肠给药、口腔内给药以及经粘膜给药等。就本发明的抗幻觉剂而言，作为经口给药治剂，可以以糖衣片剂、含服片剂、包衣片剂以及咀嚼片剂等的片剂、含剂、丸剂、散剂以及包含软胶囊的胶囊剂、颗粒剂、悬浊剂、乳剂、包含干糖浆的糖浆剂、以及酏剂等的液体剂的形式进行给药。另外，就本发明的抗幻觉剂而言，作为非口服给药剂，例如可以通过注射剂、经皮吸收贴片、气溶胶剂以及栓剂等来给药。

本发明的抑制、治疗或者预防幻觉症状的方法中，用于给药的抗幻觉剂的生药或者化合物可以以任意的用量给药，例如可以以作为中药所通常摄取的用量给药一次或多次。例如，本发明的方法中使用的抗幻觉剂可以以生药总量为每日1mg～500mg用量的方式来给药。

(筛选方法)

本发明还提供一种筛选具有抗幻觉作用的化合物的方法。本发明的方法包括：提供上述式(Ia)所示的化合物或者其衍生物作为试验化合物的工序；和确定试验化合物有无抗幻觉活性的工序。

本说明书中，某化合物的“衍生物”是指，在不大幅改变作为母体的该化合物的结构、性质的程度上，进行官能团或取代基的导入或者替换、氧化、还原、或者原子的替换或加成等的改变而得的化合物。

上述式(Ia)所示的化合物可以通过上述的方法而得到。上述式(Ia)所示的化合物的衍生物可以如下得到：以上述式(Ia)所示的化合物为起始化合物，通过本领技术人员公知的各种方法进行官能团或者取代基的导入或者替换、氧化、还原、以及原子的替换或者加成等的改变。

本发明的方法中，试验化合物只要是上述式(Ia)所示的化合物或者其衍生物即可，没有特别限定，例如可以是选自苍术酮、苍术内酯I、苍术内酯II、苍术内酯III、8-表紫菀内酯以及β-桉叶油醇以及它们的衍生物的化合物。

确定试验化合物有无抗幻觉活性的方法可以使用任意的公知的方法。例如，对动物给药幻觉剂，使其发生幻觉症状，通过试验化合物的给药有意义地抑制了该动物的幻觉症状、例如摇头运动的情况下，可以判断具有抗幻觉活性。例如，确定试验化合物有无抗幻觉活性的工序可以包括对动物给药试验化合物的工序、对动物给药幻觉剂的工序、和测定动物的摇头次数的工序。

幻觉剂可以是任意的幻觉剂，例如可以使用LSD(麦角酸二乙胺，lysegic acid diethylamine)、苯环利定(PCP)、大麻、稀料(シンナ一)、西洛西宾、麦司卡林、3，4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)以及(+/-)2，5-二甲氧基-4-碘代安非他明(DOI)等。

实施例

以下示出实施例，对于本发明的实施方式进一步详细地说明，但本发明不被以下的实施例限定。

[实施例1]

[白术提取物的制备]

将生药的白术(Atractylodes japonica)600g在室温下浸渍于10倍量的正己烷2天，进行过滤，从而提取2次。然后，将正己烷的滤液减压浓缩，得到约27.3g的提取物(白术提取物)(收率4.55％)。

[来自白术提取物的各化合物的分离和纯化]

将白术提取物(20g)用于各种柱色谱法，得到化合物苍术酮、苍术内酯I、苍术内酯II、苍术内酯III以及8-表紫菀内酯。

具体而言，首先，将白术提取物20g施用于硅胶60(63～200μm)柱(i.d.90×370mm)，按照己烷-乙酸乙酯(100∶0)(级分(フラクション)A)、己烷-乙酸乙酯(100∶5)(级分B)、己烷-乙酸乙酯(100∶10)(级分C)、己烷-乙酸乙酯(100∶20)(级分D)、己烷-乙酸乙酯(100∶50)(级分E)、己烷-乙酸乙酯(0∶100)(级分F)以及甲醇(级分G)的顺序进行溶出，得到7种级分(A～G)を得た。

接着，将级分B施用于安装有二氧化硅管筒(カ一トリツヅ)的VersaPak柱，以己烷-乙酸乙酯(100∶0→0∶100的比例的顺序)反复溶出。使溶出液重结晶，作为白色针状的结晶，将化合物苍术酮(726.4mg)以及苍术内酯I(20.1mg)纯化。

另外，将级分C施用于安装有二氧化硅管筒的VersaPak柱，以己烷-乙酸乙酯(100∶0→0∶100的比例的顺序)反复溶出。使溶出液重结晶，作为白色针状的结晶，将化合物苍术酮(200.2mg)、苍术内酯II(259.6mg)以及8-表紫菀内酯(167.9mg)纯化。

另外，将级分E施用于安装有二氧化硅管筒的VersaPak柱，以己烷-丙酮(100∶0→0∶100的比例顺序)反复溶出。使溶出液重结晶，作为白色针状的结晶，将化合物苍术内酯III(164.1mg)纯化。

[实施例2]

[苍术提取物的制备]

在生药的苍术50g中加入约4倍量的水，用覆套式加热器加热，从沸腾开始回流30分钟，进行提取。将提取液施用于冻干机，得到约10.8g的干燥粉末(苍术提取物)。

[β-桉叶油醇的制备]

若将生药的苍术放置于低温(4℃)的冰箱中，则在生药的表面产生白色的绢丝状结晶。该结晶是主要含有β-桉叶油醇的精油的结晶。β-桉叶油醇可以用己烷之类的极性低的溶剂简便地提取。

另外，β-桉叶油醇有市售，在后述的试验3中，使用市售的β-桉叶油醇(Lot.WEG2032、和光纯药工业株式会社)。

[利用HPLC的生药中的主成分分析]

使用HPLC，通过以下的条件，分析白术以及苍术中的主成分。

1)HPLC分析条件

装置：Shimadu制作所制LC-10ATvp(检测器：SPD-10A UV-VIS)、柱：Purospher(注册商标)STAP RP-18e反相柱(5μm、4mm i.d.×252mmm、メルク社、德国)、柱温度：40℃、流动相：A：乙腈/B：0.05％TFA、流速：1ml/min(45％乙腈15分钟、53％乙腈15分钟、68％乙腈15分钟、83％乙腈15分钟)检测波长：190-230nm。

2)绝对标准曲线：

苍术内酯III：y＝3122.8x-12454R²＝0.9999

苍术内酯II：y＝4897.5x-21305R²＝0.9999

β-桉叶油醇：y＝625.7x+206282R²＝0.9997。

(分析结果)

分析结果如下所示。

[表1]

[试验1：幻觉模型小鼠的制作]

从日本SLC株式会社购入4周龄ICR系雄性小鼠(17-19g)，在1周的驯化饲养期后，用于实验。将动物在室温23±2℃、湿度55±10％下，以8∶00亮灯、20∶00灭灯的12小时周期饲养。需要说明的是，实验期间，实验动物自由地摄水和摄食。

将作为幻觉剂的(+/-)2，5-二甲氧基-4-碘代安非他明(DOI：sigma Lot.012M4812V)溶解于生理盐水，对小鼠以1mg/kg进行腹腔内注射后，立即转移到没有底板的饲养笼中。5分钟后，测定5分钟期间小鼠的摇头次数(作为幻觉症状的指标)(Egashira et al.，Repeated administration of Yokukansan inhibits DOI-induce d head-twitch response and decreases expression of 5-hydroxytryptamine(5-HT)2A receptors in the prefrontal cortex.，Prog Neuropsychopharmacol Biol Psyc hiatry.，32，1516-1520，2008)。需要说明的是，为了避免外部噪音等对小鼠行动的影响，该测定在隔音室内进行。

其结果确认，与正常小鼠相比，给药了DOI的小鼠的摇头次数增加。因此，可以确认通过该方法，可以制作幻觉模型小鼠。

[试验2：白术提取物以及苍术提取物的抗幻觉作用]

对于白术提取物以及苍术提取物的抗幻觉作用进行研究。本试验中，使用实施例1以及2中制备的白术提取物以及苍术提取物。

将与试验1同样的ICR系雄性小鼠随机地分为正常组、对照组以及试验组6组的合计8组。对于正常组以及对照组，1日1次口服给药14天的0.5％CMC-Na溶液，对于试验组的6组，1日1次口服给药14天的分别用0.5％CMC-Na溶液制备的不同用量的白术提取物(20、100和500mg/kg)以及苍术提取物(20、100和500mg/kg)。在最后的口服给药完成后1小时后，对于对照组以及试验组的小鼠腹腔内注射1mg/kg的DOI。接着，与试验1同样地测定小鼠的摇头次数。为了进行多组间的比较，测定结果使用单向方差分析，通过Dunnett’s法进行检验。需要说明的是，p＜0.05的情况下，判断为在统计学上有显著性差异。

图1是表示白术提取物以及苍术提取物对于由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。给药了白术提取物的试验组中，任何用量的情况下，与对照组相比较，摇头次数显著性地减少。给药了苍术的试验组中，在100和500mg/kg的用量的情况下，与对照组相比较，摇头次数显著性地减少。由该结果可知，白术提取物以及苍术提取物具有抑制由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的作用。因此，强烈地暗示了白术提取物以及苍术提取物具有抗幻觉作用。

[试验3：苍术内酯III以及β-桉叶油醇的抗幻觉作用]

除特别说明的点之外，使用与试验2相同的方法，对于苍术内酯III以及β-桉叶油醇的抗幻觉作用进行研究。本试验中，使用将实施例1中纯化的苍术内酯III以及市售的β-桉叶油醇(Lot.WEG2032、和光纯药工业株式会社)溶解于玉米油而得的溶液。给药用量基于各自的生药中所含的平均含量以及试验2中使用的用量来设定。具体而言，将苍术内酯III的给药用量设定为0.03、0.15以及0.7mg/kg，将β-桉叶油醇的给药用量设定为0.4、2.0以及10mg/kg。

图2是表示苍术内酯III以及β-桉叶油醇对于由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。给药了苍术内酯III的试验组中，在0.15和0.7mg/kg的用量的情况下，与对照组相比较，摇头次数显著性地减少。给药了β-桉叶油醇的试验组中，在10mg/kg的用量的情况下，与对照组相比较，摇头次数显著性地减少。由该结果可知，苍术内酯III以及β-桉叶油醇具有抑制由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的作用。因此，强烈地暗示了苍术内酯III以及β-桉叶油醇具有抗幻觉作用。

[试验4：苍术酮以及苍术内酯II的抗幻觉作用]

除特别说明的点之外，使用与试验2相同的方法，对于苍术酮以及苍术内酯II的抗幻觉作用进行研究。本试验中，使用将实施例1中纯化的苍术酮以及苍术内酯II溶解于玉米油而得的溶液。将苍术酮的给药用量设定为0.36、1.8以及9.0mg/kg，将苍术内酯II的给药用量设定为0.03、0.15以及0.75mg/kg。

图3是表示苍术酮对于由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。给药了苍术酮的试验组中，在9.0mg/kg的用量的情况下，与对照组相比较，摇头次数显著性地减少。另外，图4是表示苍术内酯II对于由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。给药了苍术内酯II的试验组中，在0.75mg/kg的用量的情况下，与对照组相比较，摇头次数显著性地减少。由该结果可知，苍术酮以及苍术内酯II具有抑制由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的作用。因此，强烈地暗示了苍术酮以及苍术内酯II具有抗幻觉作用。

[试验5：苍术内酯I的抗幻觉作用]

除特别说明的点之外，使用与试验2相同的方法，对于苍术内酯I的抗幻觉作用进行研究。本试验中，使用将实施例1中纯化的苍术内酯I溶解于玉米油而得的溶液。将苍术内酯I的给药用量设定为0.03、0.15以及0.75mg/kg。

图5是表示苍术内酯I对于由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的效果的图。给药了苍术内酯I的试验组中，在0.15以及0.75mg/kg的用量的情况下，与对照组相比较，摇头次数显著性地减少。由该结果可知，苍术内酯I具有抑制由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的作用。因此，强烈地暗示了苍术内酯I具有抗幻觉作用。

[试验6：单次给药产生的效果]

对于苍术酮、苍术内酯I、苍术内酯II以及苍术内酯III的各化合物，研究了仅1次口服给药(单次给药)的情况下的抗幻觉作用。除单次给药之外，使用与试验2相同的方法。对试验组1次口服给药0.75mg/kg的用量的各化合物，1小时后，将DOI进行腹腔内注射，测定小鼠的摇头次数。另外，对其他试验组1次口服给药0.03、0.15以及0.75mg/kg的用量的苍术内酯III，1小时后，将DOI进行腹腔内注射，测定小鼠的摇头次数。

图6是表示对于由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的各化合物的单次给药产生的效果的图。图7是表示对于由幻觉剂诱发的小鼠的摇头运动的苍术内酯III的单次给药产生的效果的图。给药任一种化合物的试验组中，与对照组相比较，未发现摇头次数有显著性地变化。这些化合物在多次给药的试验3～5中显著性地抑制了摇头运动，因此表明多次给药的情况下具有好的效果。

本说明书所述的具体的实施方式以及实施例终归是用于阐明本发明的技术内容的记载，不应解释为限定于这些具体例，可以在本发明的精神以及所要保护的范围内进行改变。

需要说明的是，本申请基于2014年5月29日提交的日本申请(日本特愿2014-111175)以及2014年9月19日提交的日本申请(日本特愿2014-190603)，将它们的全部内容通过引用在此援引。

产业上的可利用性

根据本发明，可以合适地利用到用于抑制、治疗或者预防幻觉症状的药剂。