本公开内容大体涉及用于治疗脂肪营养不良(lipodystrophy)或相关的状况的包含脂肪酸/胆汁酸缀合物(FABAC)的组合物。
发明背景
脂肪营养不良是特征在于脂肪组织(体脂)从多个身体区域的选择性丢失和/或过量脂肪在其他区域中的积累的紊乱的通用名称。从一个区域诸如面部的局部脂肪丢失被称为脂肪萎缩(lipoatrophy)。脂肪丢失的程度可以从身体的一部分上的非常小的区域到来自整个身体的脂肪组织的几乎完全丧失。此外，患者可具有严重的代谢并发症或仅美容问题。与严重的脂肪丢失相关的脂肪营养不良可导致涉及胰岛素抗性的代谢并发症，诸如糖尿病、高水平的血清甘油三酯和脂肪肝(肝性脂肪变性)。
脂肪营养不良可以是先天性的(诸如家族性部分性脂肪营养不良症或Beradinelli-Seip综合征)或获得性的(例如与多种类型的疾病或药物相关)。
获得性脂肪营养不良是由药物、自身免疫机制引起的或可以是特发性的。获得性脂肪营养不良包括HIV-感染患者中的脂肪营养不良(LD-HIV)(其可以由高效抗逆转录病毒疗法(HAART)引起)、获得性全身性脂肪营养不良(AGL)、获得性部分脂肪营养不良(APL)和局部脂肪营养不良。获得性脂肪营养不良不具有直接的遗传基础。
获得性脂肪营养不良已盛行了一个多世纪。然而，在理解获得性脂肪营养不良的潜在的发病机制和治疗方法方面几乎没有取得进展。例如，尽管在美国超过100,000名患者被LD-HIV影响，HIV相关的脂肪营养不良的确切机制未被完全阐明。
存在证据表明，HIV相关的脂肪营养不良可以由抗逆转录病毒疗法导致或在无抗逆转录病毒药物存在下由HIV感染自身导致。在一些情况中，HIV相关的脂肪营养不良发生在患者接受含有HIV-1蛋白酶抑制剂的HAART持续两年或更久后。HIV相关的脂肪营养不良的大多数患者逐渐从胳膊、腿和面部丢失皮下脂肪。身体的一些区域是备用的，而一些患者在其他区域积累过量脂肪，显示为“水牛背”(颈背面脂肪垫的扩大)、双下巴和增加的腰围。在一些情况中，随着进行的HAART疗法，脂肪丢失恶化，并且终止蛋白酶抑制剂后不能逆转。在30％和70％间的患者发展为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，一些发展为肝硬化(Lionel Piroth,AIDS Reviews,2005,197-209)。此外，许多患者发展为高甘油三酯血症和糖尿病。在许多患者中，蛋白酶抑制剂和核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)参与导致脂肪营养不良。由于蛋白酶抑制剂或核苷逆转录酶抑制剂通常作为HAART的一部分被一起提供，这些药物的单独的作用尚不明确。
目前，脂肪营养不良的仅有的可用的治疗是保持低碳水化合物、低脂肪饮食和外科治疗以替换丢失的脂肪或去除过量的脂肪。来自格列酮家族的药物，诸如罗格列酮和吡格列酮已被建议用于脂肪营养不良治疗中的评价。(美曲普汀)被指示用于改善患有先天性或获得性全身性脂肪营养不良的人群中的瘦素缺乏。然而，该药物在患有HIV相关的脂肪营养不良或代谢疾病的患者中是忌用的，并已与显著的副作用相关，包括归因于中和抗体发生的增加的淋巴瘤风险和天然瘦素活性的丢失。因此，对于可用于治疗脂肪营养不良和/或相关状况的组合物和方法存在未被满足的需要。
脂肪酸胆汁盐缀合物，还被称作脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)，是可用于改善与胆汁酸或胆固醇代谢相关的状况的合成的分子家族。认为FABAC使血液胆固醇浓度降低，降低肝脂肪水平并溶解胆结石(Gilat等,Hepatology 2003；38:436-442；和Gilat等,Hepatology 2002；35:597-600)。
美国专利6,384,024、6,395,722和6,589,946公开了某些FABAC在溶解胆汁中的胆固醇结石和治疗动脉硬化中的用途。这些和另外的FABAC被公开在美国专利7,501,403、8,975,246和8,110,564中，用于在治疗脂肪肝、降低血液胆固醇水平和治疗高血糖症、糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖中使用。本领域中无处公开或指示，FABAC可用于预防、治疗或减弱脂肪营养不良。
发明概述
本发明涉及使用脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)或包含脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)的组合物，治疗、改善或预防脂肪营养不良和/或相关的状况。根据一些实施方案，脂肪营养不良是获得性脂肪营养不良。根据一些实施方案，脂肪营养不良是人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的脂肪营养不良。
根据一些实施方案，HIV相关的脂肪营养不良(LD-HIV)被HIV感染诱导。根据一些实施方案，HIV相关的脂肪营养不良被使用抗逆转录病毒疗法的治疗诱导。根据一些实施方案，抗逆转录病毒疗法指抗逆转录病毒药物。根据一些实施方案，与获得性HIV相关的脂肪营养不良有关的抗逆转录病毒药物包括：HIV-1蛋白酶抑制剂(PI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、融合抑制剂、进入抑制剂诸如但不限于CCR5共受体拮抗剂、HIV整合酶链转移抑制剂和其组合。根据一些实施方案，与获得性HIV相关的脂肪营养不良有关的抗逆转录病毒药物包括：逆转录酶抑制剂(RTI)、蛋白酶抑制剂和其组合。
不希望受限于任何理论或机制，基本同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物与至少一种抗逆转录病毒药物防止或改善脂肪营养不良和/或相关的状况。根据一些实施方案，与HIV相关的脂肪营养不良与除了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和与其相关的代谢综合征之外的状况相关。
根据一些实施方案，本发明提供了用于降低、改善或预防由抗逆转录病毒药物诱导的脂肪营养不良和/或相关状况的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物。如本文使用的，术语“有相应需要的受试者”指为脂肪营养不良所苦的受试者或处于为脂肪营养不良所苦的风险的受试者。根据一些实施方案，感染HIV的受试者和/或用抗逆转录病毒疗法治疗的受试者是处于为脂肪营养不良所苦的风险的受试者。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一个方面，本发明提供了在有相应需要的受试者中治疗脂肪营养不良的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员(bonding member)：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，本发明提供了在有相应需要的受试者中治疗脂肪营养不良的方法，该方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的本发明的FABAC和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，成键成员选自由以下组成的组：NH、P、S、O和直接的C-C或C＝C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，成键成员是NH。
根据一些实施方案，所述一个或两个脂肪酸基团中的每一个是选自由以下组成的组的脂肪酸的基团：花生酸、硬脂酸、山萮酸、棕榈酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和油酸。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，所述一个或两个脂肪酸基团是花生酸的基团。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，W代表两个脂肪酸基团，每个独立地包含6-22个碳原子；并且其中所述脂肪酸基团中的每一个独立地结合选自由以下组成的组的成键成员X：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。根据一些实施方案，W代表单个脂肪酸基团。
根据一些实施方案，胆汁酸选自由以下组成的组：胆酸、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及其衍生物。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，胆汁酸是胆酸。
根据一些实施方案，FABAC是3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。
根据一些实施方案，脂肪营养不良由以下的至少一个诱导：HIV感染和抗逆转录病毒疗法。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，脂肪营养不良由至少一种抗逆转录病毒药物诱导。
在另一方面，提供了降低人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的脂肪营养不良的风险的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的如本文定义的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)。
在一个实施方案中，式I的所述缀合物呈包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种的药物组合物的形式。在另一个实施方案中，所述受试者是HIV阳性(或感染HIV)。在另一个实施方案中，所述受试者用至少一种抗逆转录病毒药物治疗。在另一个实施方案中，所述至少一种抗逆转录病毒药物被与所述缀合物的所述施用基本同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表施用。在另一个实施方案中，所述FABAC是3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸或其药学上可接受的盐。
根据一些实施方案，本发明提供了用于在治疗脂肪营养不良或降低人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的脂肪营养不良的风险中使用的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。
根据一些实施方案，本发明的组合物包含本发明的FABAC中的至少一种作为活性成分。根据一些实施方案，本发明的组合物包含所述缀合物作为活性成分，并还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
在另一个实施方案中，所述成键成员选自由以下组成的组：NH、P、S、O和直接的C-C或C＝C键。在另一个实施方案中，所述成键成员是NH。在另一个实施方案中，所述一个或两个脂肪酸基团中的每一个是选自由以下组成的组的脂肪酸的基团：花生酸、硬脂酸、山萮酸、棕榈酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和油酸。在另一个实施方案中，所述一个或两个脂肪酸基团是花生酸的基团。在另一个实施方案中，W代表两个脂肪酸基团，每个独立地包含6-22个碳原子；并且其中所述脂肪酸基团中的每一个独立地结合选自由以下组成的组的成键成员X：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。在另一个实施方案中，W代表单个脂肪酸基团。在另一个实施方案中，所述胆汁酸选自由以下组成的组：胆酸、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及其衍生物。在另一个实施方案中，所述胆汁酸是胆酸。在另一个实施方案中，所述FABAC是3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸或其盐。在另一个实施方案中，所述组合物适用于与至少一种抗逆转录病毒药物同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表施用。
在另一方面，本发明提供了包含以下的药物组合物：a)如本文定义的式I的FABAC、b)至少一种抗逆转录病毒药物、和任选地c)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种。
根据某些实施方案，至少一种抗逆转录病毒药物选自由以下组成的组：恩曲他滨(FTC)、拉米夫定(3TC)、扎西他滨(双脱氧胞苷)、齐多夫定(AZT)、地达诺新、富马酸替诺福韦二吡呋酯(didanosine,tenofovir disoproxil fumarate)、司他夫定、硫酸阿巴卡韦、利匹韦林(rilpivirine)、依曲韦林、地拉夫定、依法韦仑、奈韦拉平、安普那韦、替拉那韦、茚地那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、福沙那韦钙、地瑞纳韦(darunavir)、硫酸阿扎那韦、甲磺酸奈非那韦、恩夫韦地、雷特格韦、度鲁特韦(dolutegravir)和其组合。在另一个实施方案中，所述FABAC是3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸或其盐。在另一个实施方案中，组合物用于在治疗脂肪营养不良或降低人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的脂肪营养不良的风险中使用。
在另一个方面，提供了药盒，所述药盒包含a)治疗有效量的如本文定义的式I的FABAC、和b)用于与至少一种抗逆转录病毒药物同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表施用FABAC的说明书。
在另一个实施方案中，药盒还包含至少一种抗逆转录病毒药物。在另一个实施方案中，至少一种抗逆转录病毒药物选自由以下组成的组：恩曲他滨(FTC)、拉米夫定(3TC)、扎西他滨(双脱氧胞苷)、齐多夫定(AZT)、地达诺新、富马酸替诺福韦二吡呋酯、司他夫定、硫酸阿巴卡韦、利匹韦林、依曲韦林、地拉夫定、依法韦仑、奈韦拉平、安普那韦、替拉那韦、茚地那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、福沙那韦钙、地瑞纳韦、硫酸阿扎那韦、甲磺酸奈非那韦、恩夫韦地、雷特格韦、度鲁特韦和其组合。在另一个实施方案中，所述FABAC是3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸或其盐。
根据一些实施方案，本发明提供了通过向有相应需要的受试者施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物，用于治疗、改善或预防HIV相关的脂肪营养不良和/或相关状况的方法。
根据一些实施方案，本发明提供了改善和/或预防由至少一种抗逆转录病毒药物诱导的脂肪营养不良的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物。
本发明的进一步的实施方案、特征、益处和适用性的完全范围将从以下给出的详述变得明显。然而，应理解，尽管详述指出了本发明的优选实施方案，其仅通过示例的方式提供，因为根据该详述，在本发明的精神和范围内的多种改变和修改将对本领域技术人员变得明显。
详细描述
本发明涉及使用脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)或包含脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)的组合物用于治疗、减弱或预防脂肪营养不良和/或相关的状况的方法。根据一些实施方案，本发明提供了用于治疗、减弱或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的脂肪营养不良和/或相关状况的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用本发明的FABAC。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一个方面，本公开内容提供了在有相应需要的受试者中治疗脂肪营养不良的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I的FABAC：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
在另一方面，本发明提供了降低人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的脂肪营养不良的风险的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。
在另一方面，提供了用于在治疗脂肪营养不良或降低人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的脂肪营养不良的风险中使用的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。
在另一个方面，本发明提供了包含以下的药物组合物：
a)式I的FABAC：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键，
b)至少一种抗逆转录病毒药物，和任选地
c)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种。
在另一个方面，提供了包含以下的药盒：
a)治疗有效量的式I的FABAC：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键，和
用于与至少一种抗逆转录病毒药物同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表施用FABAC的说明书。
脂肪酸胆汁酸缀合物
如本文使用的，术语“FABAC”、“FABACs”、“BAFACs”、“所述FABAC(the FABACs)”和“本发明的FABAC”被可互换地使用，并且指式W-X-G(式I)的缀合物，其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团且X代表在所述胆汁酸和脂肪酸基团之间的成键成员。根据一些实施方法，成键成员X包括但不限于NH、P、S、O或直接的C＝C或C-C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。FABAC是本领域已知的，并且被描述于例如美国专利6,384,024、6,395,722和6,589,946中，其内容通过引用并入本文。根据一些实施方案，一个或两个脂肪酸基团包含8-22个碳原子、可能地14-22个碳原子，优选地18-22个碳原子。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，本发明的FABAC指用于治疗、改善、预防脂肪营养不良和/或相关的状况或降低脂肪营养不良和/或相关的状况的风险的FABAC。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
FABAC的非限制性一般结构被陈述如下。根据非限制性实例，胆汁酸与1-2个具有大量链长度的任意链长度的脂肪酸缀合(例如使用酰胺键，例如在位置3)。根据示例性实施方案，本发明的FABAC是3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(花生酰氨基胆烷酸；胆汁酸与花生酸的酰胺缀合物；也被称作“Aramchol”或“C20FABAC”)或3β-硬脂酰氨基-7α,12α,二羟基-5β-胆烷-24-酸(硬脂酰氨基胆烷酸；胆汁酸与硬脂酸的酰胺缀合物；也被称作“Steamchol”或“C18FABAC”)。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，本发明的FABAC具有式I：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸基团；且其中X代表成键成员或直接的C-C或C＝C键。根据一些实施方案，X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，成键成员X选自由以下组成的组：NH、P、S、O和直接的C＝C或C-C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，G代表胆汁酸基团。
根据一些实施方案，设想了具有式II的FABAC的用途：
(W-X-)n G(II)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且其中X代表包含杂原子、或直接的C-C或C＝C键的成键成员；并且n是整数1或2。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，杂原子选自由以下组成的组：NH、P、S和O。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。通常，术语“杂原子”包括除了碳或氢之外的任何元素的原子，其优选的实例包括氮、氧、硫和磷。
根据一个实施方案，n是1。根据另一个实施方案，n是2，并且在每次出现时，W独立地是具有6-22个碳原子的脂肪酸基团且X独立地是包含杂原子或直接的C-C或C＝C键的成键成员。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
在另一个实施方案中，FABAC的成键成员选自由以下组成的组：NH、P、S、O或直接的C-C或C＝C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，术语“直接的键”指C-C(单)键。在另一个实施方案中，术语“直接的键”指C＝C(双)键。在另一个实施方案中，本发明的FABAC中使用多于一个直接的键。在另一个实施方案中，胆汁酸和脂肪酸基团间的键呈β构型。在另一个实施方案中，胆汁酸和脂肪酸基团间的键呈α构型。在另一个实施方案中，成键成员不是酯键。
根据一些实施方案，FABAC的胆汁酸或胆汁酸基团选自由以下组成的组：胆酸、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及其衍生物。每种类型的胆汁酸或其基团代表本发明的单独的实施方案。本文使用的术语“基团”意指包含一个或更多个未成对电子的化学部分。根据一些实施方案，FABAC的胆汁酸或胆汁酸基团是胆酸。
根据一些实施方案，本发明的FABAC包含单个脂肪酸基团。胆汁酸与脂肪酸基团的缀合可以发生在胆汁酸的多个位置。在某些实施方案中，胆汁酸与脂肪酸基团的缀合在选自由以下组成的组的胆汁酸核心的位置进行：3、6、7、12和24。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。在一个实施方案中，所述缀合在胆汁酸核心的位置3进行。
根据其他的实施方案，本发明的FABAC包含两个脂肪酸基团。根据一些实施方案，每个脂肪酸基团与胆汁酸核心的缀合是在选自由以下组成的组的胆汁酸核心的两个位置：3、7、12和24。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据特定的实施方案，两个脂肪酸基团的缀合是在胆汁酸核心的位置3和7。
根据一些实施方案，脂肪酸是短链脂肪酸。根据一些实施方案，短链脂肪酸的链长度为6-8个碳原子。根据一些实施方案，脂肪酸是中链脂肪酸。根据一些实施方案，中链脂肪酸的链长度为8-14个碳原子。根据一些实施方案，脂肪酸的链长度为14-22个碳原子。根据一些实施方案，脂肪酸的链长度为16-22个碳原子。根据某些实施方案，可以利用本领域中已知的其他脂肪酸长度。每种类型的脂肪酸或脂肪酸基团代表本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，根据公开的方法的药物组合物包含多于一种类型的FABAC。
根据一些实施方案，脂肪酸是饱和的。根据一些实施方案，脂肪酸是不饱和的。根据一些实施方案，脂肪酸是单不饱和的。根据一些实施方案，脂肪酸是多不饱和的。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，本发明的FABAC的一个或两个脂肪酸或脂肪酸基团独立地选自由以下组成的组：山萮酸、花生四烯酸、硬脂酸和棕榈酸。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据本发明的FABAC的示例性实施方案在本文下面以式III提出。根据一些实施方案，式III中n＝20或n＝18。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，本发明的FABAC的一个或两个脂肪酸或脂肪酸基团是不饱和脂肪酸或脂肪酸基团。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，FABAC的一个或两个不饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸基团独立地选自由以下组成的组：亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生四烯酸、棕榈油酸(palmipoleic acid)、油酸和反油酸。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
如本文使用的，术语“缀合的脂肪酸”也被称为”CFA”，指其中至少一对双键被仅一个单键分开的多不饱和脂肪酸。
根据一些实施方案，本发明的方法和组合物的FABAC选自由以下组成的组：3β-山萮酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸、3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸、3β-硬酯酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸和3β-棕榈酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据示例性实施方案，本发明的FABAC是3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(花生酰氨基胆烷酸；胆汁酸与花生酸的酰胺缀合物；也被称作“Aramchol”或”C20FABAC”)。
如本文描述的FABAC包括其药学上可接受的盐和/或衍生物。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。如本文使用的，术语“胆汁酸衍生物”包括胆汁酸盐与其药学上可接受的碱或酸及其非对映异构体和对映异构体形式。
脂肪营养不良和相关的方法
根据一些实施方案，公开的组合物和方法提供了脂肪营养不良和/或相关的状况的改善和/或治疗和/或预防和/或脂肪营养不良和/或相关的状况的风险的降低。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。如本文使用的，术语“脂肪营养不良”涉及特征在于脂肪组织(体脂)从多个身体区域的选择性丢失和/或脂肪组织在多个身体区域中的异常分布的紊乱。根据一些实施方案，为脂肪营养不良所苦的受试者可呈现相关的状况，诸如但不限于脂肪萎缩。如本文使用的，术语“脂肪萎缩”涉及脂肪组织从特定的身体区域，诸如但不限于面部的局部丢失。根据一些实施方案，相关的状况是除了NAFLD和/或与NAFLD相关的代谢综合征之外的。根据一些实施方案，本公开内容提供了通过向有相应需要的受试者施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物，治疗HIV相关的脂肪营养不良和/或降低HIV相关的脂肪营养不良的风险的方法。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
如本文使用的，术语“治疗”包括废除、基本抑制、减缓或逆转进程、基本改善临床症状、或基本阻止与脂肪营养不良相关的症状和/或状况的出现。根据本发明的一些实施方案，脂肪营养不良的治疗包括，本文关于脂肪营养不良描述的症状和/或状况的治疗。根据一些实施方案，脂肪营养不良的治疗包括脂肪萎缩的治疗。
如本文详述的，提示FABAC治疗的已知的适应症包括在美国专利6,384,024、6,395,722、6,589,946、7,501,403、8,110,564和8,975,246中公开的那些。对比看来，本说明书出人意外地公开了，FABAC在脂肪营养不良的管理中可提供治疗和/或预防益处。本文第一次公开了，包含FABAC的治疗方案在脂肪营养不良患者中是特别有益的。因此，本发明的方法有益地包括在施用本发明的FABAC之前，鉴定为脂肪营养不良所苦的受试者的步骤。
本发明第一次提供了迄今为止被认为不顺从于FABAC疗法的新的患者群体的治疗。因此，例如，本发明提供了对未显示与迄今为止已知的病理或适应症诸如糖尿病相关的临床症状的患者的治疗。在另一个非限制性实例中，本发明的方法有益地包括未显示肝炎症的受试者的治疗。根据特定的实施方案，受试者不同时为胆结石或其他已知被FABAC治疗的病理或适应症所苦。根据其他有益的实施方案，本发明的方法包括在施用本发明的FABAC之前，鉴定处于发生脂肪营养不良风险的受试者的步骤。通过非限制性实例的方式，即使不存在任何其他临床症状或病理的情况下，可以确定HIV感染(或HIV阳性)的受试者顺从于用本发明的FABAC治疗，以预防、延迟或改善HIV诱导的脂肪营养不良的发生。
脂肪营养不良通常可基于脂肪丢失(全身性或部分的)的程度或模式及该疾病是遗传性的或获得性的被分类。该分类方案产生四种主要的脂肪营养不良亚型：先天性全身性脂肪营养不良(CGL)、获得性全身性脂肪营养不良(AGL)、家族性部分脂肪营养不良(FPL)和获得性部分脂肪营养不良(APL)。HIV相关的脂肪营养不良通常被分类为APL的类型。顺从于通过本发明的方法治疗的示例性脂肪营养不良包括但不限于药物诱导的(例如抗逆转录病毒药物相关的)、感染诱导的(例如HIV相关的)、自身免疫和/或特发性脂肪营养不良。
脂肪营养不良的诊断主要是临床的。多种类型的脂肪营养不良间的区别可通过病史和体检做出。皮褶厚度测量、双能X线吸收测量法(DXA，也被称为DEXA)和全身T-1加权磁共振成像(MRI)可提供关于脂肪丢失模式的信息。对于分子基础已知的遗传性脂肪营养不良，在临床实验室中对于AGPAT2、BSCL2、LMNA、ZMPSTE24和PPARG的遗传测试包括产前诊断是可得的。对于其他脂肪营养不良基因诸如CAV1、PTRF、AKT2、CIDEC、PLIN1和PSMB8的基因型分型在研究基础上是可得的。
脂肪营养不良的临床症状通常包括从面部和颈(例如CGL、AGL或APL)、胸或躯干、上肢、下肢(例如APL)和/或腹腔内(例如CGL和AGL)丢失脂肪。症状和迹象还可包括面部和颈、髋部(hips)和臀部(buttocks)、下肢或腹腔内的任选的脂肪积累或缺乏。HIV相关的脂肪营养不良可显示为以下症状中的一个或更多个：胳膊、腿、面部和臀部中皮下脂肪的丢失(脂肪萎缩)；腹部和躯干中的脂肪获得，尤其是内脏脂肪的获得(脂肪肥大)；颈背面的脂肪垫或颈的背面的“水牛背”；和通常在妇女中的乳房肥大。
根据一些实施方案，脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。如本文使用的，术语“HIV相关的脂肪营养不良”和“LD-HIV”可互换使用，并且指由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和/或由抗逆转录病毒疗法诱导的脂肪营养不良。根据一些实施方案，HIV相关的脂肪营养不良是由HIV感染和/或抗逆转录病毒药物诱导的脂肪营养不良。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，本发明提供了在有相应需要的受试者中治疗HIV相关的脂肪营养不良的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，脂肪营养不良的治疗涉及有相应需要的受试者中的脂肪营养不良相关的状况的至少部分的改善。根据一些实施方案，脂肪营养不良的治疗包括受试者中脂肪萎缩的改善。
根据一些实施方案，脂肪营养不良的治疗涉及预防为脂肪营养不良和/或脂肪营养不良相关的状况的至少部分所苦和/或降低为脂肪营养不良和/或脂肪营养不良相关的状况的至少部分所苦的风险。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，本公开内容提供了用于降低脂肪营养不良和/或与脂肪营养不良相关的状况的至少部分的风险的方法，该方法包括施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，本公开内容提供了用于降低HIV相关的脂肪营养不良和/或与所述HIV相关的脂肪营养不良相关的或由所述HIV相关的脂肪营养不良诱导的状况的至少部分的风险的方法，该方法包括施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，本公开内容提供了用于降低HIV相关的脂肪营养不良和/或由所述HIV相关的脂肪营养不良诱导的状况的至少部分的风险的方法，该方法包括与至少一种抗逆转录病毒药物基本同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，与获得性HIV相关的脂肪营养不良有关的抗逆转录病毒药物包括但不限于：HIV-1蛋白酶抑制剂(PI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、融合抑制剂、进入抑制剂诸如但不限于CCR5共受体拮抗剂、HIV整合酶链转移抑制剂和其组合。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
逆转录酶抑制剂(RTI)是一类用于治疗HIV感染或AIDS的抗逆转录病毒药物，其抑制逆转录酶(HIV复制所需的病毒DNA聚合酶)的活性。核苷类似物逆转录酶抑制剂(NARTI或NRTI)组成开发的第一类抗逆转录病毒药物。为了被掺入病毒DNA，NRTI必须在细胞中通过向其脱氧核糖部分添加单个磷酸基团活化，以形成NRTI三磷酸。该磷酸化步骤由细胞激酶进行。如本文使用的，该组还包括核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NtARTI或NtRTI)(例如替诺福韦)，其中转化步骤被跳过。还被简称为“非核苷”或“非核武器(non-nukes)”的NNRTI将其自身附接到逆转录酶，并且阻止该酶将RNA转化成DNA。转而，HIV的遗传物质不能被掺入细胞的健康的遗传物质中，并阻止细胞产生新的病毒。
NRTI的非限制性实例包括：拉米夫定和齐多夫定、恩曲他滨(FTC)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦和拉米夫定、扎西他滨(双脱氧胞苷)、齐多夫定(AZT)、阿巴卡韦齐多夫定和拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨、肠溶包衣的地达诺新、富马酸替诺福韦二吡呋酯、司他夫定、硫酸阿巴卡韦和其组合。
NNRTI的非限制性实例包括：利匹韦林、依曲韦林、地拉夫定、依法韦仑、奈韦拉平和其组合。
蛋白酶抑制剂(PI)被设计为模拟蛋白酶的实际底物的过渡态。由–NH-CO-组成的肽连键被蛋白酶不能裂解的羟基乙烯基(-CH2-CH(OH)-)替换。HIV蛋白酶抑制剂与HIV天冬氨酸蛋白酶的活性位点相符，且利用天冬氨酰蛋白酶的作用模式的知识被理性地设计。最有希望的过渡态模拟物是羟乙胺，其导致第一个蛋白酶抑制剂(沙奎那韦)的发现。按照该发现，使用相同的原理设计了其他的HIV蛋白酶抑制剂。
蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括：安普那韦、替拉那韦、茚地那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、洛匹那韦和利托那韦、福沙那韦钙、利托那韦、地瑞纳韦、硫酸阿扎那韦、甲磺酸奈非那韦和其组合。
整合酶抑制剂，也被称为整合酶链转移抑制剂(INSTI)，是一类被设计为阻断整合酶(将病毒的基因组插入宿主细胞的DNA的病毒酶)的作用的抗逆转录病毒药物。由于整合是逆转录病毒复制的关键步骤，将其阻断可使病毒的进一步扩散停止。
HIV整合酶抑制剂的非限制性实例包括：雷特格韦、度鲁特韦和其组合。
进入抑制剂，还被称为融合抑制剂，是一类抗逆转录病毒药物，通常在针对HIV感染的治疗的组合疗法中使用。该类药物干扰病毒粒子的结合、融合和进入人类细胞。通过阻断HIV的复制周期中的该步骤，此类剂减缓从HIV感染到AIDS的进程。
融合抑制剂的非限制性实例是恩夫韦地。
不希望受限于任何理论或机制，与抗逆转录病毒药物基本同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表向为HIV所苦的受试者施用本发明的FABAC降低所述受试者中与HIV感染或抗逆转录病毒药物相关的脂肪营养不良和/或其相关状况的风险。
HIV/AIDS的管理通常包括为了试图控制HIV感染，使用多种抗逆转录病毒药物。使用对不同的病毒靶起作用的多种药物(属于不同类的抗逆转录病毒剂)被称为高效抗逆转录病毒疗法(HAART)。目前大多数HAART方案由三种药物组成：两种NRTI(“骨架”)和PI、NNRTI或INSTI(“基础”)。初始方案使用具有高效率和低副作用谱的“第一线”药物。在美国用于成年人和青少年的示例性初始方案，是替诺福韦/恩曲他滨和雷特格韦；替诺福韦/恩曲他滨和度鲁特韦；阿巴卡韦/拉米夫定(两种NRTI)和度鲁特韦用于对于HLA-B*5701等位基因已测试为阴性的患者，替诺福韦/恩曲他滨、埃替格韦(整合酶抑制剂)和可比司他(抑制前者的代谢)用在具有良好肾功能(gfr>70)的患者中；和替诺福韦/恩曲他滨、利托那韦和地瑞纳韦。根据某些实施方案，本发明的FABAC与如本文描述的HAART治疗同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表。
抗逆转录病毒药物是商用可得的，和/或可通过熟知的合成方法生产。用于HAART或其他抗逆转录病毒疗法的剂量和施用途径是熟知的，并且可易于由治疗医生根据患者的状况调整。
在另一方面，提供了药盒或药物包装，所述药盒或药物包装包含本发明的FABAC、和用于向为脂肪营养不良所苦的受试者或在其他实施方案中处于发生脂肪营养不良的风险的受试者施用FABAC的说明书。在另一个方面，提供了药盒，所述药盒包含治疗有效量的本发明的FABAC、和用于与至少一种抗逆转录病毒药物同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表施用FABAC的说明书。在特定的实施方案中，药盒还包含至少一种抗逆转录病毒药物。
根据一些实施方案，本发明提供了降低和/或预防受试者中与脂肪营养不良相关的脂肪萎缩的方法，该方法包括向所述受试者施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，本发明提供了降低和/或预防为HIV感染所苦的受试者中的脂肪萎缩的方法，该方法包括与至少一种抗逆转录病毒药物基本同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表向所述受试者施用本发明的FABAC或包含本发明的FABAC的组合物。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，脂肪萎缩是面部脂肪萎缩。
在另一方面，提供了用于确定受试者是否顺从于用本发明的FABAC(例如式(I)的缀合物或具体地Aramchol)治疗的方法，包括确定受试者是否为脂肪营养不良所苦，其中被鉴定为脂肪营养不良所苦的受试者被确定为顺从于用FABAC治疗。确定受试者是否为脂肪营养不良所苦通过熟知的诊断方法容易地进行。整体体脂及特定器官中的脂肪含量可被评价，并且与健康对照的平均值比较，其中与对照相比显著降低的脂肪水平指示测试受试者或器官中的脂肪丢失，且与对照相比显著增加的脂肪水平指示测试受试者或器官中的脂肪获得。因此，例如，相比于健康对照显著降低的总体脂(例如显著地低于健康对照的下限，如通过DXA测量的)指示，所述受试者为脂肪营养不良所苦。
DXA是用于估计体脂百分比、并且确定身体组成和骨矿物质密度的示例性方法。使用两种不同能量的X射线来扫描身体，其中的一种比另一种更强地被脂肪吸收。计算机可以从另一个图像减去一个图像，并且差异指示在每个点相对于其他组织的脂肪的量。对整个图像的求和使得能够计算总体身体组成。例如，DXA扫描通常在HIV治疗开始之前进行，并且每年重复以监测变化。
MRI扫描提供了在身体的任何部分的横截面的组织、肌肉和骨的计算机图像。MRI扫描可显示脂肪是如何分布的—其是否是皮下的(在皮肤以下)或是内脏的(在你的中央器官周围)—并且在测量任何变化方面非常准确。在生物电阻抗分析(BIA)方法中，将两个或更多个导体附接到人的身体并且通过身体发出小的电流。导体间的电阻将提供一对电极间的体脂的量度，因为对电的电阻在脂肪、肌肉和骨骼组织间不同。不含脂肪的物质(肌肉)是良好的导体，因为其含有大量的水(近似73％)和电解质，而脂肪是无水的并且是电流的不良导体。影响该方法的准确性和精确性的因素包括仪器、受试者因素、技术人员的技能和用公式表示的来估计不含脂肪的物质的预测方程。其已主要用于HIV相关的消瘦，但也可用于监测脂肪营养不良。
确定受试者是否处于发生脂肪营养不良的风险也在熟练的技术人员的能力范围内，基于如本文详述的已知的风险因素(例如遗传标志物或HIV感染)的存在。确定HIV感染的存在常规地通过多种免疫测定(例如酶联免疫吸附测定，ELISA)或基于核酸的测定诸如聚合酶链式反应(PCR)进行。
根据一些实施方案，本公开内容提供了用于治疗脂肪营养不良和/或其至少一种相关的状况的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用包含治疗有效量的3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸的组合物。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据另一个方面，本公开内容提供了降低HIV相关的脂肪营养不良和/或其相关状况的风险的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，用本发明的FABAC治疗来降低HIV相关的脂肪营养不良的风险的受试者是感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)的受试者或为AIDS所苦的受试者。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，用本发明的FABAC治疗来降低HIV相关的脂肪营养不良的风险的受试者是用至少一种抗逆转录病毒药物治疗的受试者。根据一些实施方案，至少一种抗逆转录病毒药物被与所述FABAC的所述施用基本同时地(simultaneously)、并行地(concurrently)、交替地、顺序地、相继地或根据重叠的时间表向受试者施用。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，本发明的FABAC呈药物组合物的形式。根据一些实施方案，本发明的组合物包含一种类型的FABAC。根据一些实施方案，本发明的组合物包含Aramchol。根据一些实施方案，本发明的组合物包含多种FABAC。
根据一些实施方案，本发明的FABAC呈包含治疗有效量的本发明的至少一种FABAC的药物组合物的形式(被称作本发明的组合物)。如本文使用的，术语“有效量”意指能够抑制和/或降低和/或减弱和/或治疗脂肪营养不良和/或与其相关的状况的化合物的量。根据一些实施方案，脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。当然，根据本发明施用的化合物的具体剂量将由围绕病例的特定情况确定，所述特定情况包括，例如，施用的化合物、施用途径、受试者的生理状态、和正在治疗的脂肪营养不良或相关状况的严重性。根据一些实施方案，组合物被以若干剂量施用持续延长的时期，直到实现足够的反应。合适的剂量和施用方案的非限制性实例在本文的实施例部分提出。例如，不限于，用于向人类受试者例如HIV感染的受试者口服施用的有效量可以是100-800mg的每天剂量，通常300-600mg，例如600mg的剂量每天施用持续几周、几个月或几年的时期。
药物组合物
可以使用任何合适的途径根据本发明的方法向受试者施用本发明的组合物。
根据一些实施方案，合适的施用途径可以是系统途径。根据一些实施方案，施用是系统施用。根据一些实施方案，组合物被配制成用于系统施用。
根据另一个实施方案，系统施用是通过肠道途径。根据另一个实施方案，通过肠道途径的施用是口服施用。根据一些实施方案，组合物被配制成用于口服施用。
根据一些实施方案，口服施用呈硬或软明胶胶囊、药丸、胶囊、片剂的形式，包括包衣片剂、锭剂、酏剂、悬浮液、液体、凝胶、浆体或糖浆和其控释形式。
用于口服施用的合适的载体是本领域熟知的。用于口服使用的组合物可如下制成：使用固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且在如需要地添加适合的助剂之后加工颗粒混合物，以获得片剂或锭剂芯。适合的赋形剂的非限制性实例包括填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品诸如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羧甲基纤维素钠和/或生理上可接受的聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
如需要，可添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如藻酸钠。例如，可配制用于在分配器中使用的明胶的胶囊和药筒，该明胶的胶囊和药筒包含化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于口服施用的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、药丸、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，使活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如其通常的做法，此类剂型还可包含除了惰性稀释剂之外的另外的物质，例如，润滑剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。可另外地制备带有肠溶包衣的片剂和药丸。如本文使用的，术语“肠溶包衣”指控制组合物在消化系统中吸收的位置的包衣。用于肠溶包衣的材料的非限制性实例是脂肪酸、蜡、植物纤维或塑料。
用于口服施用的液体剂型还可含有佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、和增甜剂、调味剂和增香剂。
根据一些实施方案，本公开内容提供了用于在治疗脂肪营养不良中使用的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)：
W-X-G(I)
其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基团；W代表一个或两个具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；且X代表选自由以下组成的组的成键成员：杂原子、直接的C-C键和C＝C键。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案，本公开内容提供了用于在治疗脂肪营养不良中使用的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。
药物组合物任选地还可包含另外的活性成分。根据特定的实施方案，药物组合物还可包含一种或更多种抗逆转录病毒药物，例如PI、NRTI、NNRTI、融合或进入抑制剂、HIV整合酶链转移抑制剂和其组合。在某些实施方案中，抗逆转录病毒药物的组合是HAART疗法，例如两种NRTI和PI、NNRTI或INSTI的组合。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
例如，不限于，至少一种抗逆转录病毒药物可选自由以下组成的组：恩曲他滨(FTC)、拉米夫定(3TC)、扎西他滨(双脱氧胞苷)、齐多夫定(AZT)、地达诺新、富马酸替诺福韦二吡呋酯、司他夫定、硫酸阿巴卡韦、利匹韦林、依曲韦林、地拉夫定、依法韦仑、奈韦拉平、安普那韦、替拉那韦、茚地那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、福沙那韦钙、地瑞纳韦、硫酸阿扎那韦、甲磺酸奈非那韦、恩夫韦地、雷特格韦、度鲁特韦和其组合。每种可能性代表了本发明的单独的实施方案。
根据其他的实施方案，药物组合物包含本发明的FABAC(或在其他实施方案中，本发明的FABAC的组合)作为唯一的活性成分。
如本文所用的术语"包含"(comprises)、"包含"(comprising)、"包括"(includes)、"包括"(including)、“具有”(having)及其词形变化，是指"包括但不限于”。术语"包含"(comprises)和"包含"(comprising)"包括"在一些实施方案中分别限于"由...组成"(consists)和"由...组成"(consisting)。术语“由...组成"(consisting of)是指“包括并限于”。术语"基本上由...组成"(consisting essentially of)是指，组合物、方法或结构可包括另外的成分、步骤和/或部分，但仅当该另外的成分、步骤和/或部分不实质性地改变请求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特征时。在本申请的说明书和权利要求书中，词语“包含”、“包括”和“具有”的每一个及其形式，不必限于列表中该词语可关联的列表中的成员。
如本文所用的，除非上下文另外清楚指明，否则单数形式"一(a)"、"一(an)"和"该(the)"包括复数指代物。例如，术语"一个化合物"或"至少一个化合物"可包括多个化合物，包括其混合物。
如本文所用的术语"约"是指规定值的加/减10％。如本文所用的，术语“多个”是指至少两个。
应理解，为了清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本公开内容的某些特征，也可在单个实施方案中组合提供。反之，为了简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本公开内容的多个特征，也可单独地或以任何适合的组合或在本公开内容的任何其他描述的实施方案中适当地提供。在各个实施方案的上下文中描述的某些特征不被认为是那些实施方案的必需特征，除非该实施方案无那些元件不可实施。
如上文描写的以及以下权利要求部分要求保护的本发明的多个实施方案和多个方面在以下实施例中找到实验性支持。以下实施例被展示以提供本发明的更全面的理解。为了阐明本发明的原理陈述的特定的技术、条件、材料、比例和报告的数据是示例性的，并且不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
检查Aramchol(3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸)在HIV相关的脂肪营养不良患者中的作用的随机的、双盲的、安慰剂对照的试验被如下进行。
50名HIV阳性受试者被随机化并口服施用600mg Aramchol或安慰剂。每天施用该治疗，并且保持持续16周和最多达5年。在治疗之前和治疗后16周，通过DXA评价总体脂。以固定的时间间隔监测患者对于Aramchol的副作用、肝病的症状和血清生化和代谢指数。
使用用于评分治疗期间的不良事件的普通毒性标准(CTC)版本4.0，毒性被分级为1至4级。不良事件被定义为从患者的基线(治疗之前)状况的任何不良变化。如果发生任何的2级不良事件(贫血、升高的血清CPK、低血糖、血清中碳酸氢盐降低、肝脏转氨酶升高、胆红素升高、厌食、恶心、腹泻)并且在重复测试中持续一周，Aramchol剂量被从600减少至300，并且密切监测患者。如果解决了不良事件，并且认为不是由Aramchol引起的，药物以600mg的每天剂量重新开始。
选择每个臂中22名患者的样本尺寸，以提供功效90％(或更高)以及0.05的β。使用双尾t检验来比较两组间的差别。