先前已经披露了很多包含氧硼戊环(oxaborole)的化合物。然而，关于这些氧硼戊环化合物是挥发性抗微生物剂尚无教导。目前通过局部应用抗生素或抗真菌药物完成足癣和阴道病的治疗。在阴道病的情况下，也有口服抗生素。
因此，仍需开发各种挥发性抗微生物剂和/或与其他挥发性化合物组合的新用途。
发明概述
本发明涉及挥发性抗微生物化合物对抗影响人类的病原体的用途，包括使受感染的区域与包含有效量的气体形式的挥发性抗微生物化合物的气氛接触。所提供的挥发性抗微生物化合物包括某些氧硼戊环化合物，例如苯并氧硼戊环(benzoxaborole)。提供了利用这些抗微生物化合物的挥发性质的递送系统。所披露的方法和用途可与其他挥发性化合物组合。
在一个方面中，提供了使用挥发性抗微生物化合物对抗包括人类病原体的病原体的方法。所述方法包括使受病原体感染的区域与包含有效量的气体形式的挥发性抗微生物化合物及其药学上可接受的盐的气氛接触，所述挥发性抗微生物化合物具有化学式(I)、(II)或(III)的结构：
其中q1和q2独立地为1、2或3；
q3＝0、1、2、3或4；
M为氢、卤素、-OCH3或–CH2-O-CH2-O-CH3；
M1为卤素、-CH2OH或–OCH3；
X为O、S或NR1c，其中R1c为氢、经取代的烷基或未经取代的烷基；
R1、R1a、R1b、R2和R5独立地为氢、OH、NH2、SH、CN、NO2、SO2、OSO2OH、OSO2NH2、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或者经取代的或未经取代的杂芳基；
R*为经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂芳基烷基或者经取代的或未经取代的乙烯基；
条件是当M为F时，R*不是选自以下项的成员：
并且条件是当M为Cl时，R*不是选自以下项的成员：
并且条件是当M为氢时，R*不是选自以下项的成员：
其中s＝1或2；且R3和R4独立地为甲基或乙基；
并且条件是当M为OCH3时，R*不是选自以下项的成员：
并且条件是当M1为F时，R*不是选自以下项的成员：
在所提供的方法的一个实施例中，受病原体影响的区域包括阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，受病原体影响的区域选自下组，该组由以下各项组成：阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，所述病原体包括假丝酵母菌属(Candida spp.)(包括白色假丝酵母菌(C.albicans)、热带假丝酵母菌(C.tropicalis)、光滑假丝酵母菌(C.glabrata)、克柔假丝酵母菌(C.krusei)、近平滑假丝酵母菌(C.parapsilosis)、都柏林假丝酵母菌(C.dubliniensis)和葡萄牙假丝酵母菌(C.lusitaniae))、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)或其组合。在另一个实施例中，所述病原体选自下组，该组由以下各项组成：白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌、葡萄牙假丝酵母菌、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。
在另一个实施例中，所提供的方法还包括将用于释放气体形式的挥发性抗微生物化合物的材料浸渍、微囊化或包覆。在又一实施例中，基质包括缓释机构。在另一个实施例中，基质包括吸收性材料。在另一个实施例中，基质包括织物。在又一实施例中，吸收性材料或织物包括由纤维素、玻璃、聚合物、尼龙或塑料纤维制成的材料。在另一个实施例中，挥发性抗微生物化合物具有下列结构
在另一个方面中，提供了使用挥发性抗微生物化合物对抗包括人类病原体的病原体的方法。所述方法包括使受病原体感染的区域与包含有效量的气体形式的挥发性抗微生物化合物及其药学上可接受的盐的气氛接触，所述挥发性抗微生物化合物具有化学式(IV)的结构：
其中A和D与它们所连接的碳原子一起形成5-、6-或7-元稠环，所述稠环可被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、卤素、硝基、腈、氨基、被一个或多个C1-C6-烷基基团取代的氨基、羧基、酰基、芳氧基、碳酰胺基、被C1-C6-烷基取代的碳酰胺基、磺酰胺基或三氟甲基取代，或者所述稠环可连接两个氧硼戊环；
X为基团–CR7R8，其中R7和R8各自独立地为氢、C1-C6-烷基、腈、硝基、芳基、芳基烷基或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成脂环族环；并且
R6为氢、C1-C18-烷基、被C1-C6-烷氧基取代的C1-C18-烷基、C1-C6-烷硫基、羟基、氨基、被C1-C18-烷基取代的氨基、羧基、芳基、芳氧基、碳酰胺基、被C1-C6-烷基取代的碳酰胺基、芳基或芳基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、C1-C18-亚烷基氨基、被苯基取代的C1-C18-亚烷基氨基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷硫基、羰基亚烷基氨基或具有化学式(V)的自由基：
其中A、D和X是如本文定义的，除了硼苯酞(boronophthalide)外。
在所提供的方法的一个实施例中，受病原体影响的区域包括阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，受病原体影响的区域选自下组，该组由以下各项组成：阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，所述病原体包括假丝酵母菌属(包括白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌和葡萄牙假丝酵母菌)、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。在另一个实施例中，所述病原体选自下组，该组由以下各项组成：白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌、葡萄牙假丝酵母菌、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。
在另一个实施例中，所提供的方法还包括将用于释放气体形式的挥发性抗微生物化合物的材料浸渍、微囊化或包覆。在又一实施例中，基质包括缓释机构。在另一个实施例中，基质包括吸收性材料。在另一个实施例中，基质包括织物。在又一实施例中，吸收性材料或织物包括由纤维素、玻璃、聚合物、尼龙或塑料纤维制成的材料。在另一个实施例中，挥发性抗微生物化合物具有下列结构
在另一个方面中，提供了使用挥发性抗微生物化合物对抗包括人类病原体的病原体的方法。所述方法包括使受病原体感染的区域与包含有效量的气体形式的挥发性抗微生物化合物及其药学上可接受的盐的气氛接触，所述挥发性抗微生物化合物具有化学式(VI)的结构：
其中每个R独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、卤素、羟基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亚砜、砜、亚磺酰亚胺、硫亚胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亚胺、羟胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或杂芳氧基；
n＝1、2、3或4；
B为硼；
X＝(Cr2)m，其中m＝1、2、3或4；
Y为烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、羟基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亚砜、砜、亚磺酰亚胺、硫亚胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亚胺、羟胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或杂芳氧基；
条件是当Y是羟基时，R不是芳氧基或杂芳氧基。
在一个实施例中，挥发性抗微生物化合物具有化学式(VII)的结构：
其中W＝(CH2)q，其中q为1、2或3。
在所提供的方法的一个实施例中，受病原体影响的区域包括阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，受病原体影响的区域选自下组，该组由以下各项组成：阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，所述病原体包括假丝酵母菌属(包括白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌和葡萄牙假丝酵母菌)、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。在另一个实施例中，所述病原体选自下组，该组由以下各项组成：白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌、葡萄牙假丝酵母菌、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。
在另一个实施例中，所提供的方法还包括将用于释放气体形式的挥发性抗微生物化合物的材料浸渍、微囊化或包覆。在又一实施例中，基质包括缓释机构。在另一个实施例中，基质包括吸收性材料。在另一个实施例中，基质包括织物。在又一实施例中，吸收性材料或织物包括由纤维素、玻璃、聚合物、尼龙或塑料纤维制成的材料。在另一个实施例中，挥发性抗微生物化合物具有下列结构
在另一个方面中，提供了使用挥发性抗微生物化合物对抗包括人类病原体的病原体的方法。所述方法包括使受病原体感染的区域与包含有效量的气体形式的挥发性抗微生物化合物及其药学上可接受的盐的气氛接触，所述挥发性抗微生物化合物具有化学式(VIII)的结构：
其中Ra为CN、C(O)NR9R10或C(O)OR11，其中R11为氢、经取代的烷基或未经取代的烷基，
X为N、CH和CRb；
Rb为卤素、经取代的或未经取代的烷基、C(O)R12、C(O)OR12、OR12、NR12R13，其中R9、R10、R12和R13独立地为氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或者经取代的或未经取代的杂芳基；
条件是R9和R10与它们所连接的原子一起任选地组合以形成4-至8-元经取代的或未经取代的杂环烷基环；
并且条件是R12和R13与它们所连接的原子一起任选地组合以形成4-至8-元经取代的或未经取代的杂环烷基环。
在所提供的方法的一个实施例中，受病原体影响的区域包括阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，受病原体影响的区域选自下组，该组由以下各项组成：阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，所述病原体包括假丝酵母菌属(包括白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌和葡萄牙假丝酵母菌)、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。在另一个实施例中，所述病原体选自下组，该组由以下各项组成：白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌、葡萄牙假丝酵母菌、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。
在另一个实施例中，所提供的方法还包括将用于释放气体形式的挥发性抗微生物化合物的材料浸渍、微囊化或包覆。在又一实施例中，基质包括缓释机构。在另一个实施例中，基质包括吸收性材料。在另一个实施例中，基质包括织物。在又一实施例中，吸收性材料或织物包括由纤维素、玻璃、聚合物、尼龙或塑料纤维制成的材料。在另一个实施例中，挥发性抗微生物化合物具有下列结构
在另一个方面中，提供了使用挥发性抗微生物化合物对抗包括人类病原体的病原体的方法。所述方法包括使受病原体感染的区域与包含有效量的气体形式的挥发性抗微生物化合物及其药学上可接受的盐的气氛接触，所述挥发性抗微生物化合物具有化学式(A)的结构：
RA–LA–G–LB–RB (A)，
其中
RA和RB各自独立地来源于下组，该组由以下各项组成：5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环；5-氯-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环；1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环及其组合；
具有化学式(A)的–LA–G–LB–部分来源于二醇或二胺化合物；二醇化合物选自下组，该组由以下各项组成：1,2-乙二醇；1,2-丙二醇；1,3-丙二醇；1,1,2,2-四甲基-1,2-乙二醇；2,2-二甲基-1,3-丙二醇；1,6-己二醇；1,10-癸二醇及其组合；且二胺化合物为1,2-乙二胺；1,3-丙二胺或其组合；
G为经取代的或未经取代的C1-8-亚烷基。
在一个实施例中，所述化合物为挥发性的。在另一个实施例中，所述化合物为杀真菌剂。在另一个实施例中，G选自–CH2–、–CH2–CH2–、–CH2–CH2–CH2–、–CH(CH3)–CH2–、–C(CH3)2–C(CH3)2–和–CH2–C(CH3)2–CH2–。在另一个实施例中，G选自–CH2–、–CH2–CH2–和–CH2–CH2–CH2–。
在另一个实施例中，RA和RB各自独立地为
在另一个实施例中，所述化合物具有下列结构
在所提供的方法的一个实施例中，受病原体影响的区域包括阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，受病原体影响的区域选自下组，该组由以下各项组成：阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，所述病原体包括假丝酵母菌属(包括白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌和葡萄牙假丝酵母菌)、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。在另一个实施例中，所述病原体选自下组，该组由以下各项组成：白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌、葡萄牙假丝酵母菌、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。
在另一个实施例中，所提供的方法还包括将用于释放气体形式的挥发性抗微生物化合物的材料浸渍、微囊化或包覆。在又一实施例中，基质包括缓释机构。在另一个实施例中，基质包括吸收性材料。在另一个实施例中，基质包括织物。在又一实施例中，吸收性材料或织物包括由纤维素、玻璃、聚合物、尼龙或塑料纤维制成的材料。
在一个方面中，提供了使用挥发性抗微生物化合物对抗包括人类病原体的病原体的方法。所述方法包括：
(a)将挥发性抗微生物化合物与有机溶剂混合；
(b)加热来自步骤(a)的混合物以蒸发有机溶剂并使挥发性抗微生物化合物变成它的气体形式；并且
(c)在1℃与50℃之间的温度下，使受病原体感染的区域与包含有效量的气体形式的挥发性抗微生物化合物的气氛接触；
其中挥发性抗微生物化合物具有本文提供的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(A)、(A1)或(A2)的结构。
在所提供的方法的一个实施例中，受病原体影响的区域包括阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，受病原体影响的区域选自下组，该组由以下各项组成：阴道酵母菌感染、足癣、癣或其组合。在另一个实施例中，所述病原体包括假丝酵母菌属(包括白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌和葡萄牙假丝酵母菌)、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。在另一个实施例中，所述病原体选自下组，该组由以下各项组成：白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌、葡萄牙假丝酵母菌、絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌或其组合。
在另一个实施例中，加热步骤在30℃与300℃之间；35℃与200℃之间；35℃与150℃之间；30℃与50℃之间或35℃与45℃之间的温度下进行。
在另一个实施例中，接触步骤在10℃与50℃之间；1℃与10℃之间；20℃与50℃之间；2℃与30℃之间或35℃与45℃之间的温度下进行。在另一个实施例中，有机溶剂包括丙酮或乙醇。在另一个实施例中，挥发性抗微生物化合物保持它的气体形式持续两天、七天、十天、十四天、三十天、四十天或六十天。
发明详述
基于苯并氧硼戊环化合物在室温、冷的储存温度(例如1℃至10℃)或人体体温下具有挥发性的发现，提供了挥发性化合物的方法和新用途。本发明涉及挥发性杀真菌化合物和抗微生物化合物对控制人类疾病的独特应用。活性成分的递送可依赖在受感染的区域附近随时间缓慢释放挥发物形式的活性成分的基质的浸渍。实例可包括从鞋和鞋垫的内衬，袜子中采用的棉、尼龙或材料混纺织物，从放置在脚趾和袜子之间的插入物，用于足癣的包含包裹物和粘合剂以固定基质的绷带样系统释放苯并氧硼戊环活性成分。对于阴道酵母菌感染，可将苯并氧硼戊环活性成分嵌入内裤衬垫中或嵌入在内裤中采用的棉、尼龙或材料混纺织物内用于阴道酵母菌感染。两种情况下的基质可由从芳纶纤维、纤维素纤维、棉纤维、纤维玻璃纤维、二氧化硅纤维、涂覆或浸渍的聚合物到PTFE-、乙烯基-、丙烯酸-、硅酮-涂覆的纤维到塑料或尼龙材料和纤维的所有种类的材料制成。
除非另外规定，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须指出，除非上下文另外清楚地指明，否则如本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物。标准化学术语的定义可在参考著作(包括凯里(Carey)和桑德伯格(Sundberg)，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)第4版，第A(2000)和B(2001)卷，普莱纽姆出版社(Plenum Press)，纽约，纽约州)中获悉。
如本文使用的，短语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加至分子的化学实体。
如本文使用的，短语“杂原子”和“杂-”是指除了碳(C)和氢(H)之外的原子。杂原子的实例包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)。
如本文使用的，短语“卤代”和“卤素”是可互换的并且是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
如本文使用的，短语“烷基”是指未经取代的或经取代的烃基并且可包括直链、支链、环状、饱和和/或不饱和特征。虽然烷基部分可为“不饱和烷基”部分，这意味着它包含至少一个烯或炔部分，但是通常烷基部分为“饱和烷基”基团，这意味着它不包含任何烯或炔部分。同样地，虽然烷基部分可为环状，但烷基部分通常为无环基团。因此，在一些实施例中，“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单自由基，在一些实施例中具有从约一个至约三十个碳原子，在一些实施例中具有从约一个至约十五个碳原子，并且在另外的实施例中具有从约一个至约六个碳原子。饱和烷基自由基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基以及诸如庚基和辛基的较长的烷基基团。应该注意，每当它在本文出现时，诸如“1至6”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”或“C1-6”或“C1-C6”意思是烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子和/或6个碳原子组成，但是本定义在未指定数值范围的情况下也涵盖术语“烷基”的存在。
如本文使用的，短语“经取代的烷基”是指如本文定义的烷基基团，其中一个或多个(多达约五个，优选多达约三个)氢原子被独立地选自本文定义的取代基基团的取代基置换。
如本文使用的，短语“取代基”和“经取代的”是指可用于置换分子上的另一个基团的基团。这类基团是化学领域的技术人员已知的，并且可包括但不限于一个或多个下列独立选择的基团或其指定的子集：卤素、-CN、-OH、-NO2、-N3、＝O、＝S、＝NH、-SO2、-NH2、-COOH、硝基烷基、氨基(包括单-和二取代的氨基基团)、氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、胍基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、异脲基、硫脲基、异硫脲基、巯基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基；及其受保护化合物。可形成上述取代基的受保护化合物的保护基是本领域技术人员已知的，并且可在诸如格林(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约，纽约州(1999)和库慈恩斯基(Kocienski)，保护基(Protective Groups)，Thieme Verlag出版社，纽约，纽约州(1994)的参考文献中获悉，将这些参考文献通过引用以其整体并入本文。
如本文使用的，短语“烷氧基”是指基团–O-烷基，其中烷基是如本文定义的。在一个实施例中，烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。烷氧基可为未经取代的或经取代的。
如本文使用的，短语“环状”和“元环”是指如本文描述的任何环状结构，包括脂环族的、杂环的、芳香族的、杂芳香族的和多环的稠合的或非稠合的环体系。术语“元”意思是指构成环的骨架原子的数量。因此，例如，吡啶、吡喃和嘧啶为六元环且吡咯、四氢呋喃和噻吩为五元环。
如本文使用的，短语“芳香族的”是指具有有时被称为离域π电子体系的共轭不饱和(4n+2)π电子体系(其中n为正整数)的环状的或多环的部分。
如本文使用的，短语“芳基”是指任选取代的、芳香族、环状、烃单自由基，具有从六至约二十个环原子，优选从六至约十个碳原子，并且包括稠合(或缩合)及非稠合芳香族环。稠合芳香族环自由基包含从两至四个稠环，其中连接的环是芳香族环，并且稠环内的其他单个环可为环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔、芳香族的、杂芳香族的或其任何组合。单环芳基基团的非限制性实例包括苯基；稠环芳基基团的非限制性实例包括萘基、蒽基、奧基；且非稠合二芳基基团的非限制性实例包括联苯基。
如本文使用的，短语“经取代的芳基”是指如本文定义的芳基基团，其中一个或多个(多达约五个，优选多达约三个)氢原子被独立地选自本文定义的基团的取代基置换，(除了另外由芳基取代基的定义限制之外)。
如本文使用的，短语“杂芳基”是指任选取代的、芳香族、环状单自由基，包含从约五个至约二十个骨架环原子，优选从五个至约十个环原子并且包括稠合(或缩合)及非稠合芳香族环，并且具有一个或多个(一个至十个，优选约一个至约四个)选自除碳之外的原子的环原子(即，杂原子)，例如像氧、氮、硫、硒、磷或其组合。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选取代的稠合及非稠合杂芳基自由基。稠合杂芳基自由基可包含从两至四个稠环，其中连接的环是杂芳香族环，并且稠环体系内的其他单个环可为脂环族的、杂环的、芳香族的、杂芳香族的或其任何组合。术语杂芳基还包括具有从五个至约十二个骨架环原子的稠合及非稠合杂芳基，以及具有从五个至约十个骨架环原子的那些。杂芳基基团的实例包括但不限于吖啶基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并异噁唑基、benzokisazolyl、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并苯硫基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、苯并吡喃基、噌啉基、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲哚哩啶基(indolidinyl)、中氮茚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘哩啶基(naphthylidinyl)、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiynyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、puteridinyl、吡嗪基(pyrazyl)、吡唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、(1,2,3,)-和(1,2,4)-三唑基等以及适当情况下它们的氧化物例如像吡啶基(pyridyl)-N-氧化物。
如本文使用的，短语“经取代的杂芳基”是指如本文定义的杂芳基基团，其中一个或多个(多达约五个，优选多达约三个)氢原子被独立地选自本文定义的基团的取代基置换。
如本文使用的，短语“离去基团”是指具有常规地与它在合成有机化学中相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和噻吩氧基)、二卤代磷酰基氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。在一些实施例中，离去基团可为HC(O)-COOH或RC(O)-COOH，其中R为C1-C6烷基或经取代的C1-C6烷基。
可使用本领域技术人员已知的标准合成技术或者使用本领域已知的方法结合本文描述的方法合成如本文描述的本发明的化合物。用于合成如本文描述的本发明的化合物的起始材料可从商业来源获得，例如奥尔德里奇化工有限公司(Aldrich Chemical Co.)(密尔沃基，威斯康星州)、西格玛化工有限公司(Sigma Chemical Co.)(圣路易斯，密苏里州)，或者可合成起始材料。可使用本领域技术人员已知的技术和材料合成本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物，例如像在玛奇(March)，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)第4版(1992)约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约，纽约州；凯里(Carey)和桑德伯格(Sundberg)，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)第4版，第A(2000)和B(2001)卷，普莱纽姆出版社(Plenum Press)，纽约，纽约州以及格林(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(1999)约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约，纽约州(所有这些通过引用以其整体而并入)中描述的。用于制备如本文披露的化合物的一般方法可源自本领域的已知反应，并且可通过使用适当的试剂和条件修改这些反应，如本领域技术人员认识到的，用于引入如本文提供的化学式中出现的各个部分。例如，可使用各种亲电试剂或亲核试剂修饰本文描述的化合物以形成新的官能团或取代基。
在一些实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(I)、(II)或(III)的结构：
其中q1和q2独立地为1、2或3；
q3＝0、1、2、3或4；
M为氢、卤素、-OCH3或–CH2-O-CH2-O-CH3；
M1为卤素、-CH2OH或–OCH3；
X为O、S或NR1c，其中R1c为氢、经取代的烷基或未经取代的烷基；
R1、R1a、R1b、R2和R5独立地为氢、OH、NH2、SH、CN、NO2、SO2、OSO2OH、OSO2NH2、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或者经取代的或未经取代的杂芳基；
R*为经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂芳基烷基或者经取代的或未经取代的乙烯基；
条件是当M为F时，R*不是选自以下项的成员：
并且条件是当M为Cl时，R*不是选自以下项的成员：
并且条件是当M为氢时，R*不是选自以下项的成员：
其中s＝1或2；且R3和R4独立地为甲基或乙基；
并且条件是当M为OCH3时，R*不是选自以下项的成员：
并且条件是当M1为F时，R*不是选自以下项的成员：
及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，R*具有选自以下项的结构：
其中X为选自CH＝CH、N＝CH、NR14、O和S的成员；
其中R14为选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的芳基烷基的成员；
Y为选自CH和N的成员；
R17和R18为独立地选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、(CH2)VOH、(CH2)WNR15R16、CO2H、CO2-烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2H、SCF2、CN、卤素、CF3和NO2的成员；
其中R15和R16为独立地选自氢、经取代的或未经取代的烷基和经取代的或未经取代的烷酰基的成员；
v＝1、2或3；且
w＝0、1、2或3。
在另一个实施例中，R*具有下列结构：
其中R17、R18、R19、R20和R21独立地选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的芳氧基、经取代的或未经取代的噁唑烷-2-基、(CH2)tOH、CO2H、CO2-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、OH、SH、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、(CH2)uNR22R23、SO2NH2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH-烷基和OCH2CH2N(烷基)2；
其中t＝1、2或3；
u＝0、1或2；
R22和R23独立地选自H、经取代的或未经取代的烷基和经取代的或未经取代的烷酰基。
在另一个实施例中，R*具有下列结构：
其中R17、R18、R19、R20和R21独立地选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的芳氧基、经取代的或未经取代的噁唑烷-2-基、(CH2)tOH、CO2H、CO2-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、OH、SH、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、(CH2)uNR22R23、SO2NH2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH-烷基和OCH2CH2N(烷基)2；
其中t＝1、2或3；
u＝0、1或2；
R22和R23独立地选自H、经取代的或未经取代的烷基和经取代的或未经取代的烷酰基；
R24和R25独立地选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的芳氧基、经取代的或未经取代的噁唑烷-2-基、(CH2)OH、CO2H、CO2-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、OH、SH、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、(CH2)uNR22R23、SO2NH2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH-烷基和OCH2CH2N(烷基)2；
Z＝1、2、3、4、5或6。
先前在美国专利号8,106,031和国际专利申请WO 2007/131072A2中也披露了另外的抗微生物化合物，将其内容通过引用以其整体而特此并入。
在一些实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(IV)的结构：
其中A和D与它们所连接的碳原子一起形成5-、6-或7-元稠环，所述稠环可被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、卤素、硝基、腈、氨基、被一个或多个C1-C6-烷基基团取代的氨基、羧基、酰基、芳氧基、碳酰胺基、被C1-C6-烷基取代的碳酰胺基、磺酰胺基或三氟甲基取代，或者所述稠环可连接两个氧硼戊环；
X为基团–CR7R8，其中R7和R8各自独立地为氢、C1-C6-烷基、腈、硝基、芳基、芳基烷基或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成脂环族环；并且
R6为氢、C1-C18-烷基、被C1-C6-烷氧基取代的C1-C18-烷基、C1-C6-烷硫基、羟基、氨基、被C1-C18-烷基取代的氨基、羧基、芳基、芳氧基、碳酰胺基、被C1-C6-烷基取代的碳酰胺基、芳基或芳基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、C1-C18-亚烷基氨基、被苯基取代的C1-C18-亚烷基氨基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷硫基、羰基亚烷基氨基或具有化学式(V)的自由基：
其中A、D和X是如前面在本文定义的，除了硼苯酞外；
及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(IX)的结构：
其中A、D和X是如上所述定义的；
Y为包含多达18个碳原子的二价亚烷基连接基团或被苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6-烷硫基、羰基亚烷基氨基取代的包含多达18个碳原子的二价亚烷基连接基团；并且
R3和R4各自独立地为氢、C1-C18-烷基或苯基或者R3与Y或Y的一部分一起形成包含氮原子的5-、6-或7-元环。
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(X)的结构：
其中A、D和X是如上所述定义的；
n是1、2或3；
R3为氢、C1-C18-烷基或苯基；并且
R5和R6各自独立地为氢、包含多达总共16个碳原子的烷基或苯基。
先前在美国专利号5,880,188中也披露了另外的抗微生物化合物，将其内容通过引用以其整体而特此并入。
在另一个方面中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(VI)的结构：
其中每个R独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、卤素、羟基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亚砜、砜、亚磺酰亚胺、硫亚胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亚胺、羟胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或杂芳氧基；
n＝1、2、3或4；
B为硼；
X＝(CR2)m，其中m＝1、2、3或4；
Y为烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、羟基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亚砜、砜、亚磺酰亚胺、硫亚胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亚胺、羟胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或杂芳氧基；
条件是当Y是羟基时，R不是芳氧基或杂芳氧基；
及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，挥发性抗微生物化合物具有化学式(VII)的结构：
其中W＝(CH2)q，其中q为1、2或3。
在另一个实施例中，挥发性抗微生物化合物具有下列结构
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(VIII)的结构：
其中Ra为CN、C(O)NR9R10或C(O)OR11，其中R11为氢、经取代的烷基或未经取代的烷基，
X为N、CH和CRb；
Rb为卤素、经取代的或未经取代的烷基、C(O)R12、C(O)OR12、OR12、NR12R13，其中R9、R10、R12和R13独立地为氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或者经取代的或未经取代的杂芳基；
条件是R9和R10与它们所连接的原子一起任选地组合以形成4-至8-元经取代的或未经取代的杂环烷基环；
并且条件是R12和R13与它们所连接的原子一起任选地组合以形成4-至8-元经取代的或未经取代的杂环烷基环；
及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(XI)的结构：
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物选自：
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物选自：
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物选自：
在一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(XII)的结构：
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物选自：
其中R3为氢、经取代的或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的杂烷基。
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物选自：
其中R3为氢、经取代的或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的杂烷基。
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物选自：
其中R3为氢、经取代的或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的杂烷基。
在一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(XIII)的结构：
其中R1和R2各自独立地为氢、经取代的或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的杂烷基。
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物选自：
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物选自：
其中R1和R2各自独立地为氢、经取代的或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的杂烷基。
在另一个实施例中，本发明的挥发性抗微生物化合物选自：
其中R1和R2各自独立地为氢、经取代的或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的杂烷基。
在一个实施例中，Rb选自氟和氯。在另一个实施例中，Rb选自OR26和NR27R28。在另一个实施例中，当Rb为OR26时，R26选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂芳基。在另一个实施例中，当Rb为OR26时，R26选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基和经取代的或未经取代的环烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR26时，R26为未经取代的C1-C6烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR26时，R26为未经取代的环烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR26时，R26为被选自经取代的或未经取代的C1-C6烷氧基的成员取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR26时，R26为被至少一个卤素取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR26时，R26为被至少一个氧代部分取代的烷基。
在另一个实施例中，当Rb为OR26时，R26为选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2(OH)、-CH2CH2(OCH3)、-CH2CH2(OC(CH3)2)、-C(O)CH3、-CH2CH2OC(O)CH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OC(CH3)3、-(CH2)3C(O)CH3、-CH2C(O)OC(CH3)3、环戊基、环己基、的成员。
在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27和R28为独立地选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂芳基的成员。在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27为H或未经取代的烷基；且R28为未经取代的烷基或被选自以下项的成员取代的烷基：羟基、苯基、未经取代的烷氧基和被苯基取代的烷氧基。在又一实施例中，当Rb为NR27R28时，R27为H或CH3。
在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27和R28独立地选自经取代的或未经取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27为未经取代的烷基；且R28为经取代的或未经取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27为未经取代的烷基；且R28为被选自以下项的成员取代的烷基：经取代的或未经取代的烷氧基和羟基。在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27为未经取代的烷基；且R28为被未经取代的烷氧基取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27为未经取代的烷基；且R28为被烷氧基(被苯基取代)取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27为未经取代的烷基；且R28为被未经取代的烷氧基取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27和R28与它们所连接的氮一起组合以形成4-至8-元经取代的或未经取代的杂环烷基环。在另一个实施例中，当Rb为NR27R28时，R27和R28与它们所连接的氮一起组合以形成5-或6-元经取代的或未经取代的杂环烷基环。
在另一个实施例中，Rb选自N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH2(OCH3))、N(CH3)(CH2CH2OH)、NH2、NHCH3、NH(CH2CH2(OCH3))、NH(CH2CH2(OCH2Ph)、NH(CH2Ph)、NH(C(CH3)3)和NH(CH2CH2OH)。在另一个实施例中，Rb选自
先前在美国专利号8,039,450和专利申请出版物US 2009/0291917中也披露了另外的抗微生物化合物，将其内容通过引用以其整体而特此并入。
在一个方面中，本发明的挥发性抗微生物化合物具有化学式(A)的结构：
RA–LA–G–LB–RB (A)，
其中
RA和RB各自独立地为包含氧硼戊环部分的自由基；
LA和LB各自独立地为–O–或
R和R’各自独立地为氢、未经取代的或经取代的C1-18-烷基、芳基烷基、芳基或杂环部分；且
G为经取代的或未经取代的C1-18-亚烷基、芳基亚烷基、亚芳基或杂环部分；及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，挥发性化合物为抗微生物化合物。在另一个实施例中，挥发性化合物具有对抗影响肉类、植物或植物部分的病原体的用途，包括接触肉类、植物或植物部分。在另一个实施例中，具有化学式(A)的–LA–G–LB–部分来源于二醇或二胺化合物。在又一实施例中，二醇化合物选自下组，该组由以下各项组成：1,2-乙二醇；1,2-丙二醇；1,3-丙二醇；1,1,2,2-四甲基-1,2-乙二醇；2,2-二甲基-1,3-丙二醇；1,6-己二醇；1,10-癸二醇；及其组合。在另一个实施例中，二胺化合物是1,2-乙二胺；1,3-丙二胺；或其组合。在另一个实施例中，LA和LB相同。在另一个实施例中，LA和LB不同。在另一个实施例中，LA和LB各自独立地为–O–或–NH–。在另一个实施例中，LA和LB相同。在另一个实施例中，LA和LB不同。
在另一个实施例中，具有化学式(A)的–LA–G–LB–部分包含不对称官能团(即，不对称桥)。在又一实施例中，具有化学式(A)的–LA–G–LB–部分包含一个羟基基团和一个胺基。在又一实施例中，具有化学式(A)的–LA–G–LB–部分包含氨基醇。在另一个实施例中，G为经取代的或未经取代的C1-8-亚烷基。在又一实施例中，G为经取代的或未经取代的C1-4-亚烷基。在又一实施例中，G选自–CH2–、–CH2–CH2–和–CH2–CH2–CH2–。
在另一个实施例中，RA和RB各自独立地来源于下组，该组由以下各项组成：5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环；5-氯-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环；1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环及其组合。在另一个实施例中，RA和RB相同。在另一个实施例中，RA和RB不同。
在另一个实施例中，RA和RB中的至少一个选自化学式(B)、(C)或(D)：
其中q1和q2独立地为1、2或3；
q3＝0、1、2、3或4；
B为硼；
M为氢、卤素、-OCH3或–CH2-O-CH2-O-CH3；
M1为卤素、-CH2OH或–OCH3；
X为O、S或NR1c，其中R1c为氢、经取代的烷基或未经取代的烷基；
R1、R1a、R1b、R2和R5独立地为氢、OH、NH2、SH、CN、NO2、SO2、OSO2OH、OSO2NH2、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或者经取代的或未经取代的杂芳基；
及其药学上可接受的盐。
先前在美国专利号8,106,031和国际专利申请WO 2007/131072A2中也披露了另外的氧硼戊环部分，将其内容通过引用以其整体而特此并入。
在另一个实施例中，RA和RB中的至少一个具有化学式(F)的结构：
其中A和D与它们所连接的碳原子一起形成5-、6-或7-元稠环，所述稠环可被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、卤素、硝基、腈、氨基、被一个或多个C1-6-烷基基团取代的氨基、羧基、酰基、芳氧基、碳酰胺基、被C1-6-烷基取代的碳酰胺基、磺酰胺基或三氟甲基取代，或者所述稠环可连接两个氧硼戊环；B为硼；
X1为基团–CR7R8，其中R7和R8各自独立地为氢、C1-6-烷基、腈、硝基、芳基、芳烷基或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成脂环族环；
及其药学上可接受的盐。
先前在美国专利号5,880,188中也披露了另外的氧硼戊环部分，将其内容通过引用以其整体而特此并入。
在另一个实施例中，RA和RB中的至少一个选自化学式(E)或(G)：
其中每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、卤素、羟基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亚砜、砜、亚磺酰亚胺、硫亚胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亚胺、羟胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或杂芳氧基；
n＝1、2、3或4；
B为硼；
X2＝(CR62)m，其中m＝1、2、3或4；或者
其中R9为CN、C(O)NR11R12或C(O)OR3，其中R3为氢、经取代的烷基或未经取代的烷基，
X为N、CH和CR10；
R10为卤素、经取代的或未经取代的烷基、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、NR14R15，其中R11、R12、R14和R15各自独立地为氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或者经取代的或未经取代的杂芳基；
及其药学上可接受的盐。
在又一实施例中，当RA和RB中的至少一个具有化学式(G)的结构时，R9为CN且R10为Rb。
在另一个实施例中，RA和RB中的至少一个具有选自以下项的结构：
在另一个实施例中，RA和RB中的至少一个具有选自以下项的结构：
在另一个实施例中，RA和RB中的至少一个具有选自以下项的结构：
在另一个实施例中，当RA和RB中的至少一个具有化学式(G)的结构时，R9为–COOR3且R10为Rb。
在另一个实施例中，RA和RB中的至少一个具有选自以下项的结构：
在另一个实施例中，RA和RB中的至少一个具有选自以下项的结构：
在另一个实施例中，RA和RB中的至少一个具有选自以下项的结构：
在另一个实施例中，当RA和RB中的至少一个具有化学式(G)的结构时，R9为–CONR1R2且R10为Rb。
在另一个实施例中，RA和RB各自独立地选自化学式(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)。
在另一个实施例中，本发明的挥发性化合物选自：
在另一个实施例中，本发明的挥发性化合物选自：
在另一个个实施例中，本发明的挥发性化合物选自：
在一个实施例中，Rb选自氟和氯。在另一个实施例中，Rb选自OR20和NR21R22。在另一个实施例中，当Rb为OR20时，R20选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂芳基。在另一个实施例中，当Rb为OR20时，R20选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基和经取代的或未经取代的环烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR20时，R20为未经取代的C1-6烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR20时，R20为未经取代的环烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR20时，R20为被选自经取代的或未经取代的C1-6烷氧基的成员取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR20时，R20为被至少一个卤素取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为OR20时，R20为被至少一个氧代部分取代的烷基。
在另一个实施例中，当Rb为OR20时，R20为选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2(OH)、-CH2CH2(OCH3)、-CH2CH2(OC(CH3)2)、-C(O)CH3、-CH2CH2OC(O)CH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OC(CH3)3、-(CH2)3C(O)CH3、-CH2C(O)OC(CH3)3、环戊基、环己基、的成员。
在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21和R22为独立地选自H、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂芳基的成员。在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21为H或未经取代的烷基；且R22为未经取代的烷基或被选自以下项的成员取代的烷基：羟基、苯基、未经取代的烷氧基和被苯基取代的烷氧基。在又一实施例中，当Rb为NR21R22时，R21为H或CH3。
在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21和R22独立地选自经取代的或未经取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21为未经取代的烷基；且R22为经取代的或未经取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21为未经取代的烷基；且R22为被选自以下项的成员取代的烷基：经取代的或未经取代的烷氧基和羟基。在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21为未经取代的烷基；且R22为被未经取代的烷氧基取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21为未经取代的烷基；且R22为被烷氧基(被苯基取代)取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21为未经取代的烷基；且R22为被未经取代的烷氧基取代的烷基。在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21和R22与它们所连接的氮一起组合以形成4-至8-元经取代的或未经取代的杂环烷基环。在另一个实施例中，当Rb为NR21R22时，R21和R22与它们所连接的氮一起组合以形成5-或6-元经取代的或未经取代的杂环烷基环。
在另一个实施例中，Rb选自N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH2(OCH3))、N(CH3)(CH2CH2OH)、NH2、NHCH3、NH(CH2CH2(OCH3))、NH(CH2CH2(OCH2Ph)、NH(CH2Ph)、NH(C(CH3)3)和NH(CH2CH2OH)。在另一个实施例中，Rb选自
先前在美国专利号8,039,450和专利申请出版物US 2009/0291917中也披露了另外的氧硼戊环部分，将其内容通过引用以其整体而特此并入。
在另一个实施例中，所提供的化合物具有化学式(A1)或(A2)的结构：
其中A1、A2、D1和D2各自独立地为氢、经取代的或未经取代的C1-18-烷基、芳基烷基、芳基或杂环的；或者A1和D1，或A2和D2一起形成经取代的或未经取代的5-、6-或7-元稠环；
R13、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢、经取代的或未经取代的C1-6-烷基、腈、硝基、芳基或芳基烷基；或者R16和R17，或R18和R19一起形成经取代的或未经取代的脂环族环；
B为硼；且
G为经取代的或未经取代的C1-18-亚烷基、芳基亚烷基、亚芳基或杂环部分。
在另一个实施例中，RA和RB各自独立地为
其中X2＝(CR62)m且m＝1、2、3或4。
在另一个实施例中，RA和RB各自独立地为
在另一个实施例中，所提供的化合物具有下列结构
先前在美国专利号5,880,188中也披露了另外的氧硼戊环部分，将其内容通过引用以其整体而特此并入。
还提供了用于治疗人类感染的方法、用于使用挥发性抗微生物化合物对抗人类病原体的方法和/或用于治疗人类疾病的方法。
在一个实施例中，所提供的方法包括
(a)提供气体形式的如本文提供的挥发性化合物；并且
(b)用有效量的气体形式的如本文提供的挥发性化合物接触或处理受影响的区域。
在另一个实施例中，所提供的方法包括
(a)将受影响的区域放置在容器、受限或密闭环境中；并且
(b)将有效量的气体形式的如本文提供的挥发性化合物引入至容器、受限或密闭环境中并与受影响的区域接触。
在另一个实施例中，所提供的方法包括用包含有效量的气体形式的如本文提供的挥发性化合物的气氛接触或处理受影响的区域。
在一个实施例中，所述接触包括通过选自下组的方式将挥发性抗微生物化合物施用至材料表面或吸收至或嵌入至所述材料，该组由以下各项组成：喷涂、喷雾、浸泡或直接气体处理及其组合。在又一实施例中，气体处理从由以下各项组成的组释放：从香袋释放，从合成或天然膜、纤维材料释放，和/或从衬里或粉末释放及其组合。
常见人类感染的描述。阴道酵母菌感染-大多数女性在某些时候患有阴道酵母菌感染。白色假丝酵母菌(念珠菌病的病因)是常见的真菌类型。通常，在阴道、口腔、消化道中以及在皮肤上发现少量的白色假丝酵母菌。通常，它不导致疾病或症状。通常存活在阴道中的假丝酵母菌属及许多其他的病菌彼此保持平衡。然而，有时白色假丝酵母菌的数量增加，引起酵母菌感染。
阴道病可用抗生素甲硝唑(例如Flagyl和MetroGel)、克林霉素(例如Cleocin和Clindesse)和替硝唑(例如Tindamax)进行治疗，这些抗生素可口服(经口)或阴道使用。还提供了这些药剂和本文披露的挥发性化合物(例如苯并氧硼戊环)的组合。
足癣(Athlete's foot)(另外称为ringworm of the foot、tinea pedis、tinea pedum或moccasin foot)是导致受影响的部位生鳞屑、剥落和瘙痒的常见且具传染性的皮肤寄生真菌感染。症状由真菌(例如絮状表皮癣菌)、或毛癣菌属的真菌(包括红色毛癣菌或须毛癣菌)引起。所述疾病通常在人们赤脚走路的潮湿公共区域中传播，例如淋浴室或公共浴室，并且需要温暖潮湿的环境(例如，鞋内)孵育。所述病况通常影响脚部，但可能传染或扩散到身体其他部位(例如腹股沟)，并倾向于扩散到例如通过保温、体热和汗水保持又热又潮湿的皮肤部位。负责感染的真菌剂可通过在受感染的区域中赤脚走路或使用被感染的毛巾获得。感染可通过限制使用闭塞鞋类和保持赤脚进行预防。癣是由真菌引起的一组疾病的名称。癣的类型包括癣菌病、足癣和股癣。这些感染通常并不严重，但它们可能不舒服。受影响的部位可包括皮肤(形成围绕正常皮肤的圆圈的红色皮疹)；头(头皮癣导致头上的瘙痒、红斑-它可能留下秃斑)；脚和/或脚趾(足癣可能导致瘙痒、灼热感和脚趾间的皮肤破裂)；和腹股沟(股癣在腹股沟区域导致瘙痒、灼热感皮疹)。
大多数足癣病例可采用非处方抗真菌产品和基本的良好卫生习惯治愈。产品作为直接应用至受感染的区域的抗真菌粉末剂、抗真菌乳膏剂以及喷雾剂应用。在感染清除后持续治疗一至两周以防止复发。还提供了这些常用药剂和本文披露的挥发性化合物(例如苯并氧硼戊环)的组合。
本领域技术人员应理解，基于所提供的披露内容可以存在某些变型。因此，为了说明本发明的目的给出以下实例，并且所述实例不应被解释为限制本发明或权利要求书的范围。
实例
实例1
为了测试对抗真菌病原体的活性，开发了采用12孔(7毫升(mL)体积/孔)微量滴定板的针对挥发性抗微生物化合物的体外抑制测定。将3-mL体积的全强度马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)添加至各孔。在冷却后，将1微升(μL)的1×106/mL灰葡萄孢(Botrytis cinerea)孢子悬浮液点移液至琼脂中心。对于第一个实验，允许经接种的板在4℃下萌发5天。对于第二个实验，在挥发性杀真菌剂处理之前立即接种板。将小沃特曼(Whatman)#1滤盘(目录号1001-0155)一式两份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。
为了测定最小抑制浓度(MIC)，在丙酮中稀释化合物A(5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环)，并按剂量依赖性方式将适量化合物添加至盘(1.25至0.0006毫克/盘(mg/盘))中。允许丙酮蒸发5分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂的粘附盘的膜将灰葡萄孢接种物周围的顶部空间密封在孔内部。将板倒置，放置在经处理的盘上并密封以防止任何化学品从盘剥落并落在经接种的琼脂上。在4℃下储存14天之后，评价培养物相对于对照的百分比生长。不论孢子是否已萌发5天，或者是否在这些板接种之后不久(约15分钟)开始处理；有降至0.005mg的真菌病原体的100％控制。
实验结果在表1中概述。结果表明，化合物A能够杀死灰葡萄孢孢子，并且在相同浓度下抑制菌丝生长。因此，在0.005 mg/盘的配额下，化合物A在体外抑制真菌生长中显示出100％的功效。
以及
按照类似方式评价化合物B(2-(羟基甲基)苯基硼酸环状单酯，化合物A的去氟类似物)。按从0.5 mg/盘至0.0039 mg/盘的配额将化合物施用于沃特曼滤纸。结果表明在0.0078 mg/盘的配额下，化合物B抑制100％的灰葡萄孢。
实例2
为了测试对抗细菌病原体的活性，将12孔(7 mL体积/孔)微量滴定板用于针对挥发性抗微生物化合物的体外抑制测定。将3-mL体积的全强度LB琼脂添加至各孔。在冷却后，将15μL的大肠杆菌(Escherichia coli)(调整至0.02至0.035的光密度并进一步稀释1/10)移液至琼脂中心，并倾斜以均匀分布。将小沃特曼#1滤盘(目录号1001-0155)一式两份地放置在聚乙烯聚合酶链式反应(PCR)板密封膜的下侧。为了测定最小抑制浓度(MIC)，在丙酮中稀释化合物A，并将5mg的化合物添加至这些盘。允许丙酮蒸发5分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂的粘附盘的膜将大肠杆菌接种物周围的顶部空间密封在孔内部。将板倒置，放置在经处理的盘上并密封以防止任何化学品从盘剥落并落在经接种的琼脂上。在4℃下储存3天之后，将培养物转移至23℃持续另外2天，并且然后评价相对于对照的菌落生长。实验结果在表2中概述。结果表明化合物A能够抑制大肠杆菌。
菌落评级：
0＝没有菌落
1＝微菌落未连接
2＝小菌落有些合并
3＝大菌落合并在一起
实例3
为了测试对抗另外的真菌病原体的活性，将12孔(6.5mL体积/孔)微量滴定板用于针对挥发性抗微生物化合物的体外抑制测定。将3-mL体积的全强度马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)添加至各孔。在冷却后，将1μL的1×105/mL灰葡萄孢、扩展青霉菌(Penicillium expansum)、互隔交链孢霉(Alternaria alternata)、褐腐病菌(Monilinia fructicola)或围小丛壳菌(Glomerella cingulata)孢子悬浮液点移液至琼脂中心。在挥发性杀真菌剂处理之前立即接种板。将沃特曼#1滤盘(目录号1001-0155)一式两份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。为了测定最小抑制浓度(MIC)，在丙酮中稀释化合物，并按剂量依赖性方式将适量化合物添加至这些盘，以获得1142.9mg/L至0.6mg/L的最终顶部空间浓度。允许丙酮蒸发5分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂的粘附盘的膜将接种物周围的顶部空间密封在孔内部，通过在经处理的盘上倒置这些板并密封以防止任何化学品从盘剥落并落在经接种的琼脂上。在23℃下储存3天之后，基于真菌菌落直径的测量值评价培养物相对于对照的百分比生长。实验结果在表3中概述。结果指示苯并氧硼戊环化合物具有优异的对抗五种所选择的真菌病原体的体外活性。
BOTRCI＝灰葡萄孢
PENIEX＝扩展青霉菌
ALTEAL＝互隔交链孢霉
MONIFC＝褐腐病菌
GLOMCI＝围小丛壳菌
实例4
将12孔(6.5mL体积/孔)微量滴定板用于针对挥发性抗微生物化合物的体外抑制测定。将3-mL体积的全强度马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)添加至各孔。在冷却后，将1μL的1×105/mL灰葡萄孢和扩展青霉菌孢子悬浮液点移液至琼脂中心。在挥发性杀真菌剂处理之前立即接种板。将沃特曼#1滤盘(目录号1001-0155)一式两份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。为了测定最小抑制浓度(MIC)，在丙酮中稀释化合物，并按剂量依赖性方式将适量化合物添加至这些盘，以获得35.7mg/L至0.03mg/L的最终顶部空间浓度。允许丙酮蒸发5分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂的粘附盘的膜将接种物周围的顶部空间密封在孔内部，通过在经处理的盘上倒置这些板并密封以防止任何化学品从盘剥落并落在经接种的琼脂上。在23℃下储存3天之后，基于真菌菌落直径的测量值评价培养物相对于对照的百分比生长。实验结果在表4中概述。结果指示许多苯并氧硼戊环化合物具有优异的对抗两种所选择的真菌病原体的体外活性。
BOTRCI＝灰葡萄孢(灰霉病)
PENIEX＝扩展青霉菌(青霉病)
实例5
将12孔(6.5mL体积/孔)微量滴定板用于针对挥发性抗微生物化合物A和B对抗另外的真菌病原体的体外抑制测定。
将3-mL体积的全强度马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)添加至各孔。在冷却后，将1μL的1×105个孢子/mL的灰葡萄孢、扩展青霉菌、互隔交链孢霉、围小丛壳菌、指状青霉菌(Penicillium digitatum)、褐腐病菌、巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)、尖孢炭疽菌(Colletotrichum acutatum)、接骨木镰刀菌(Fusarium sambucinum)、辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)、白地霉(Geotrichum candidum)、黑曲霉(Aspergillus niger)、棉色二孢(Diplodia gossypina)或柑橘间座壳菌(Diaporthe citrii)悬浮液点到琼脂中心上。将沃特曼#1滤盘(目录号1001-0155)一式两份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。为了测定最小抑制浓度(MIC)，在丙酮中稀释测试化合物，并按剂量依赖性方式将适量化合物添加至这些盘，以获得35.7mg/L至0.03mg/L的最终顶部空间浓度。允许丙酮蒸发五分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂的粘附盘的膜将接种物周围的顶部空间密封在孔内部，通过在经处理的盘上倒置这些板并密封以防止任何化学品从盘剥落并落在经接种的琼脂上。在23℃下储存3天之后，评价培养物相对于对照的百分比生长。表5中示出的结果证实了苯并氧硼戊环化合物A和B通过挥发活性控制许多真菌病原体的生长的能力。
实例6
将12孔(6.5mL体积/孔)微量滴定板用于针对挥发性抗微生物化合物A对抗另外的细菌病原体的体外抑制测定。将3-mL体积的营养琼脂添加至各孔并在引入病原体之前允许营养琼脂干燥。将大肠杆菌、果胶杆菌(Pectobacterium carotovorum)、地毯草黄单胞菌(Xanthomonas axonopodis)和肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)细胞悬浮液调整至0.2至0.35的光密度，并进一步稀释1/10，并将15μL移液至各孔的中心，并倾斜以均匀分布。将沃特曼#1滤纸(CAT 1001-0155)放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。为了测定最小杀菌浓度(MBC)，在丙酮中稀释化合物A，并按剂量依赖性方式一式两份地将50μL施加至这些盘，以获得71.4mg/L至0.03mg/L的最终顶部空间浓度。允许丙酮蒸发5分钟。然后，将具有经处理的盘的膜施加在经接种的板上并密封。将板倒置，并在23℃下孵育48小时。在孵育期之后，将细菌菌落移至包含吐温80(0.001％)的无菌水中，并测定光密度(OD；600nm)。结果在表6中概述，其中报告了控制至少80％的细菌生长所需的顶部空间浓度。在该体外测定中，化合物A显示出对抗许多细菌的良好抗微生物活性。
实例7
将体外测定用于评价化合物A从不同材料中挥发和控制真菌生长的能力。将PTFE涂覆的纤维玻璃(8577K81)、纤维玻璃(8816K1)、二氧化硅(8799K3)、芳纶和纤维玻璃共混物(8821K4)、乙烯基涂覆的聚酯(8843K31)、丙烯酸涂覆的纤维玻璃(8838K2)、硅酮涂覆的纤维玻璃(87815K1)、芳纶(1206T1)(所有都属于麦克马斯特-卡尔公司(McMaster-Carr)，圣菲斯普林斯(Santa Fe Springs)，加州)、聚乙烯PCR密封膜、纤维素(沃特曼#1，目录号1001-0155)、PTFE(科尔帕默公司(Cole Parmer)，目录号36229-32)以及类别-1纸板切割成直径为15mm的盘。将12孔(6.5mL体积/孔)微量滴定板用于针对挥发性抗微生物化合物的体外抑制测定。将3-mL体积的全强度马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)添加至各孔。在冷却后，将1μL的1×105/mL灰葡萄孢孢子悬浮液点移液至琼脂中心。在挥发性杀真菌剂处理之前立即接种板。
将各个材料一式两份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。为了测定最小抑制浓度(MIC)，在丙酮中稀释化合物，并按剂量依赖性方式将适量化合物添加至这些材料，以获得35.7mg/L至0.03mg/L的最终顶部空间浓度。允许丙酮蒸发五分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂材料的粘附盘的膜将灰葡萄孢接种物周围的顶部空间密封在孔内部。将板倒置，放置在经处理的盘上并密封以防止任何化学品从盘剥落并落在经接种的琼脂上。在23℃下储存三天之后，基于真菌菌落直径的测量值评价培养物相对于对照的百分比生长。实验结果在表7中概述。结果指示化合物A可从许多材料中挥发以抑制灰葡萄孢的体外生长，具有与对照类似的水平。
实例8
将体外测定用于评价化合物A从不同材料中挥发和控制真菌生长的能力。使用纸板箱(类别1)、PET塑料(聚对苯二甲酸乙二酯-PET)和聚乙烯。将这些材料切割成相等尺寸(10X 19cm2)，并一式两份地放置在36-L丙烯酸干燥橱(飞世尔科技公司(Fisher Scientific)，目录号08-642-23C)内部。
将化合物A溶于丙酮，并将100μL的溶液移液至玻璃管中。允许丙酮在60℃蒸发1分钟。然后，通过升华装置(以0.5L/min的风扇流量加热至180℃的铜管)将气体形式的化合物A引入至干燥橱中，以获得0.3mg/L、0.06mg/L和0.012mg/L的最终顶部空间浓度。然后，将这些室在23℃下孵育24小时，然后小心去除经处理的材料并放置在干净的包含10-cm直径的具有PDA的培养皿的10.8杯SnapWare密封容器(型号#109842)内，并用1μL的1x 10个孢子/mL的灰葡萄孢接种。然后，将容器在23℃紧密地密封3天。在储存3天之后，评价培养物相对于对照的百分比生长。表8证实了苯并氧硼戊环化合物A通过挥发活性控制灰葡萄孢的生长的能力。
实例9-样品1的制备
在40g的甲苯中加热3.20g的5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环(21.2mmol)和3.20g的乙二醇(51.6mmol)。将甲苯水共沸物从体系中蒸馏出来直至头部温度达到110℃。通过旋转蒸发仪去除甲苯，并在约20托和100℃浴温下通过kugelrohr蒸馏去除过量乙二醇。从甲苯中重结晶生成2.95g的白色晶体，mp 145℃-149℃。质子nmr显示出与下面的二成一产物一致的谱和积分：
实例10-样品2的制备
在40g的甲苯中加热3.00g的1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环(22.4mmol)和3.00g的乙二醇(46.9mmol)。将甲苯水共沸物从体系中蒸馏出来直至头部温度达到110℃。通过旋转蒸发仪去除甲苯，并在约20托和100℃浴温下通过kugelrohr蒸馏去除过量乙二醇。从甲苯中重结晶生成2.49g的白色晶体，mp 118℃-120.5℃。质子NMR显示出与二成一产物一致的谱和积分。
实例11-样品3的制备
在40g的甲苯中加热3.17g的5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环(21.0mmol)和3.22g的频哪醇(27.3mmol)。将甲苯水共沸物从体系中蒸馏出来直至头部温度达到110℃。通过旋转蒸发仪去除甲苯，并在约20托和120℃浴温下通过kugelrohr蒸馏去除过量频哪醇。从己烷中重结晶生成3.21g的白色晶体，mp 81℃-89℃。质子NMR显示出与二成一产物一致的谱和积分。
实例12-样品4的制备
在40g的甲苯中加热3.0g的5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧硼戊环(19.9mmol)和2.5g的1,2-丙二醇(丙二醇；32.9mmol)。将甲苯水共沸物从体系中蒸馏出来直至头部温度达到110℃。通过旋转蒸发仪去除甲苯，并在约20托和110℃浴温下通过kugelrohr蒸馏去除过量丙二醇。从己烷中重结晶生成3.49g的白色晶体，mp 65.5℃-68.5℃。质子NMR显示出与二成一产物一致的谱和积分。
实例13-体外分析
将12孔(6.5mL体积/孔)微量滴定板用于针对挥发性抗微生物化合物的体外抑制测定。将3-ml体积的全强度马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)添加至各孔。在冷却后，将1μL的1×105个孢子/ml灰葡萄孢(ATCC#204446)孢子悬浮液点移液至孔的中心。
将沃特曼#1滤盘(1.5cm；目录号1001-0155)放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。为了测定最小抑制浓度(MIC)，一式两份地在丙酮中稀释测试化合物，并按范围可以从0.001mg/l至1142.9mg/l的浓度将50μl的化合物溶液添加至盘。
允许丙酮蒸发5分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂的粘附盘的膜将灰葡萄孢接种物周围的顶部空间密封在孔内部。将板倒置以防止化学品从盘剥落并落在经接种的琼脂上的任何可能性。在23℃下孵育3天之后，评价培养物相对于对照的百分比生长和MIC的测定。在该体外分析中，样品1-4显示出对抗灰葡萄孢和/或其他病原体的良好抗微生物活性。对于来自两个单独测试的结果，最小抑制浓度(MIC)在表9和10中示出。
实例14-对抗细菌的抗微生物活性
将12孔(6.5mL体积/孔)微量滴定板用于针对挥发性抗微生物化合物的体外抑制测定。将3-ml体积的全强度LB琼脂添加至各孔。在冷却后，将15μL的大肠杆菌(ATCC#25922)(调整至0.02至0.035的光密度并进一步稀释1/10)移液至琼脂中心。将板倾斜以使细菌均匀分布。将沃特曼#1滤盘(1.5cm；目录号1001-0155)放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。为了测定最小抑制浓度(MIC)，一式两份地在丙酮中稀释测试化合物，并按范围可以从0.015mg/l至35.7mg/l的浓度将50μl的化合物添加至盘。允许丙酮蒸发5分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂的粘附盘的膜将大肠杆菌接种物周围的顶部空间密封在孔内部。将板倒置，放置在经处理的盘上并密封以防止任何化学品从盘剥落并落在经接种的琼脂上。在23℃下孵育2天之后，评价培养物相对于对照的菌落生长。在该体外分析中，样品1-4显示出对抗大肠杆菌的良好抗微生物活性。
实例15
为了证实化合物A(1-羟基-5-氟-1,3-二氢-2,1-苯并氧硼戊环)的出乎意外的挥发性，开发了施用挥发性化合物A以控制草莓上的灰葡萄孢的新方法(另一种体内测定)。将八颗草莓(每个重复，一式三份地)放置在行业标准1-lb PET蛤壳形食品盒中，并且茎端朝下。然后，用20μL的1×105个孢子/mL灰葡萄孢悬浮液接种果实的朝上尖端上的新鲜创口。
然后，将每个重复和处理的两个同样制备的蛤壳形食品盒放置在36-L丙烯酸干燥橱(飞世尔科技公司，编号08-642-23C)的底部，并在处理应用之前在1℃下预冷2小时。然后，将化合物A与丙酮混合，并将100μL的混合物移液至小玻璃管中。然后，将该管放置在设为60℃的预热升华装置(安装至0.5L/min低流量风扇的0.5”OD乘以6”长的恒温加热的铜管)内部持续1-分钟以允许丙酮蒸发。然后，通过使用设为180℃的升华装置将化合物A引入至包含蛤壳形食品盒的橱中，以获得0.1mg/L的最终顶部空间浓度，并在1℃下平衡0.5小时或1小时。
在孵育后，将两个蛤壳形食品盒从处理室中取出。一个蛤壳形食品盒未被扰动，而将来自第二个蛤壳形食品盒的果实立即转移至新的未经处理的蛤壳形食品盒中。然后，将所有蛤壳形食品盒在1℃下保持5天，并且然后在21℃下在另外5天期间进行评价。在21℃下的5天期间，评价果实的灰霉病严重度(等级0至4，其中≤1表示可市售的果实，且4表示≥50％的果实表面被病原体覆盖)。来自表11的结果证实了施用于蛤壳形食品盒的化合物A的出乎意外的挥发性以及它在21℃的模拟市场的整个5天期间控制草莓上的灰葡萄孢发展的能力。采用0.5小时处理的经处理的蛤壳形食品盒产生可市售长达3天的果实(0.1)，而在新的蛤壳形食品盒中的果实不可市售(2.7)。类似地，采用1小时处理的经处理的蛤壳形食品盒产生可市售长达5天的果实(0.4)，而在新的蛤壳形食品盒中的果实不可市售(1.6)。因此，将浆果保持在经处理的蛤壳形食品盒中的处理具有最佳的控制水平，因为化合物随时间进一步挥发离开蛤壳形食品盒表面。
此外，放入新蛤壳形食品盒中的浆果仍得益于最初的挥发物处理，并且展示出了优于未经处理的果实的灰葡萄孢控制，但所述控制小于经处理的蛤壳形食品盒，因为不再有离开经处理的蛤壳形食品盒表面的挥发性物质的任何新的暴露。因此，来自该研究的结果提供了以下证据，即化合物A的挥发性应用提供了真菌病原体生长的控制(未经处理的果实转移)和沉积在蛤壳形食品盒表面的化合物A随后会在21℃的5天期间挥发，提供了灰葡萄孢生长的另外的有用控制(经处理的)。
实例16
为了证实化合物A的出乎意外的挥发性，开发了评价苹果上的青霉病(扩展青霉菌)控制的另一种体内测定。将两个苹果放置在蛤壳形食品盒中，并在每个果实的赤道区附近形成三个新创口。然后，用20μL的1×106个孢子/mL的扩展青霉菌悬浮液接种每个果实创口。在作为挥发物或接触的处理应用之前，允许接种物干燥两小时。
挥发物测定：然后，将蛤壳形食品盒放置在36-L丙烯酸干燥橱(飞世尔科技公司，编号08-642-23C)的底部。将化合物A与丙酮混合，并将250μL的混合物移液至小玻璃管中。然后，将该管放置在设为60℃的预热升华装置(安装至0.5L/min低流量风扇的0.5”OD乘以6”长的恒温加热的铜管)内部持续1分钟以允许丙酮蒸发。然后，通过使用设为180℃的升华装置将化合物A引入至包含蛤壳形食品盒的橱中，以获得2.5mg/L、0.5mg/L、0.1mg/L或0.02mg/L的最终顶部空间浓度。然后，将这些室在1℃下孵育5天。在孵育后，通过测量在21℃下长达7天的腐烂发展(褐变)的直径(mm)评价果实。
接触测定：将化合物A溶于85％甲醇中，以获得250mg/L、50mg/L、10mg/L或2mg/L的最终浓度。将250mL的各浓度的溶液用于浸渍两个经接种的苹果，每个苹果一分钟，每个配额一式三份地进行。然后，将浸渍过的果实放回至蛤壳形食品盒中，然后将这些蛤壳形食品盒放入次级容器中，并在1℃下孵育5天。在孵育后，评价果实在21℃下长达7天的腐烂发展(褐变)的直径(mm)。表12证实了化合物A控制储存期间苹果上的扩展青霉菌的出乎意外的挥发性，甚至在比接触低100倍的配额(v/v)下施用时。
实例17
为了证实化合物A的出乎意外的挥发性，开发了评价草莓上的灰霉病(灰葡萄孢)控制的另一种体内测定。将八颗草莓(每个重复，一式三份地)放置在行业标准1-lb PET蛤壳形食品盒中，并且茎端朝下。然后，用20μL的1×105个孢子/mL灰葡萄孢悬浮液接种果实的朝上尖端上的新鲜创口。在作为挥发物或接触的处理应用之前，允许接种物干燥两小时。
挥发物测定：然后，将蛤壳形食品盒放置在36-L丙烯酸干燥橱(飞世尔科技公司，编号08-642-23C)的底部。将化合物A与丙酮混合，并将250μL的混合物移液至小玻璃管中。然后，将该管放置在设为60℃的预热升华装置(安装至0.5L/min低流量风扇的0.5”OD乘以6”长的恒温加热的铜管)内部持续1-分钟以允许丙酮蒸发。然后，通过使用设为180℃的升华装置将化合物A引入至包含蛤壳形食品盒的橱中，以获得2.5mg/L、0.5mg/L、0.1mg/L或0.02mg/L的最终顶部空间浓度。然后，将这些室在1℃下孵育5天。在孵育后，评价果实在21℃下长达4天的病害(等级0至4，其中≤1表示可市售的果实，且4表示≥50％的果实表面被病原体覆盖)。
接触测定：将化合物A溶于85％甲醇中，以获得250mg/L、50mg/L、10mg/L或2mg/L的最终浓度。将250mL的各浓度的溶液用于浸渍八个经接种的草莓果实持续一分钟，每个配额一式三份地进行。然后，将浸渍过的果实放回至蛤壳形食品盒中，然后将这些蛤壳形食品盒放入次级容器中，并在1℃下孵育5天。在孵育后，评价果实在21℃下长达4天的病害严重度(等级0至4，其中≤1表示可市售的果实，且4表示≥50％的果实表面被病原体覆盖)。表13证实了化合物A控制储存期间草莓上的灰葡萄孢的出乎意外的挥发性，甚至在比接触低100倍的配额(v/v)下施用时。
实例18
进行比较各种苯并氧硼戊环化合物的挥发性和接触活性的体外测定，以证实化合物10相对于来自该化学类别的其他类似结构的活性。
挥发物测定：使用12孔(6.5mL体积/孔)微量滴定板。将3-mL体积的半强度PDA添加至各孔。在冷却后，将1μL的1×105个孢子/mL的灰葡萄孢或扩展青霉菌悬浮液点到琼脂中心。将沃特曼#1滤盘(目录号1001-0155)一式两份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。将测试化合物与丙酮混合，并按剂量依赖性方式将混合物添加至盘，以获得35.7mg/L至0.03mg/L的最终顶部空间浓度。允许丙酮蒸发5分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂的粘附盘的膜将接种物周围的顶部空间密封在孔内部。将板倒置，放置在经处理的盘上并密封以防止任何化学品从盘剥落并落在经接种的琼脂上。在23℃下孵育3天之后，评价培养物相对于只有丙酮的对照的百分比生长。
接触测定：将6孔(16.5mL体积/孔)微量滴定板用于体外抑制测定。用测试化合物之一与丙酮或甲醇的混合物将半强度马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)修正至50mg/L至0.08mg/L的最终浓度。将7.5-mL体积的经修正的介质添加至微量滴定板的各孔。在干燥后，将1μL的1×105个孢子/mL的灰葡萄孢或扩展青霉菌悬浮液点到琼脂中心。用透明膜将这些板密封并在23℃下孵育3天。在孵育后，评价板相对于只有丙酮的对照的百分比生长。结果报告为病原体生长的100％控制所需的最小抑制浓度(MIC)。表14示出了针对接触和挥发活性二者测定的许多苯并氧硼戊环的MIC结果。结果证实，苯并氧硼戊环类别的化合物的许多结构具有接触和挥发活性二者。
实例19
为了证实化合物A的出乎意外的挥发性，开发了评价苹果和梨上的青霉病(扩展青霉菌)控制以及橙子上的绿霉病(指状青霉菌)控制的另一种体内测定。将两个苹果、梨或橙子放置在蛤壳形食品盒中，并在每个果实的赤道区附近形成三个新创口。然后，分别用20μL的1×106个孢子/mL的扩展青霉菌或指状青霉菌悬浮液接种每个果实创口。在作为挥发物或接触的处理应用之前，允许接种物干燥两小时。
挥发物测定：然后，将蛤壳形食品盒放置在2.55-LSnapWare密封容器(型号#109842)的底部。将适量的化合物A(溶于丙酮)、啶酰菌胺、咯菌腈、抑霉唑、嘧霉胺或噻苯咪唑(甲醇)溶解，以获得50mg/L的处理配额。(化合物A在室温下不溶于甲醇)。将这些溶液移液至安装在容器盖内部的沃特曼滤盘中。然后，将这些室在1℃下孵育5天，移至21℃，并在第3天通过测定腐烂发展(褐变)的直径(mm)或孢子形成进行评价。
接触测定：在一定配额下将化合物A溶于5％丙二醇，而将所有其他活性物溶于85％甲醇，以获得250mg/L、50mg/L、10mg/L或2mg/L的最终浓度(化合物A在室温下不溶于甲醇)。将250mL的各浓度的溶液用于浸渍两个经接种的果实，每个果实一分钟，每个配额一式三份地进行。然后，将浸渍过的果实放回至蛤壳形食品盒中，并且然后将这些蛤壳形食品盒放入SnapWare容器中，并在1℃下孵育5天。然后，将这些容器在1℃下孵育5天，移至21℃，并在第3天通过测定腐烂发展(褐变)的直径(mm)或孢子形成进行评价。表16证实了化合物A控制苹果和梨上的扩展青霉菌以及橙子上的指状青霉菌的出乎意外的挥发性。化合物A的挥发性应用产生了对褐变和孢子形成的优异抑制，而所有其他活性成分都没有产生或产生很少的抑制。然而，与其他杀真菌剂相比，化合物A的接触应用并未提供对褐变和孢子形成的良好抑制，这证明了挥发性应用对于化合物A的杀真菌活性而言是重要的。
实例20
为了证实化合物A和化合物31相对于商业注册的杀真菌剂的挥发活性，进行比较活性成分的挥发性和接触活性的体外测定。
接触测定：将12孔(6.5mL体积/孔)微量滴定板用于化合物A和31的体外抑制测定，并与其他注册的杀真菌剂(5-氟胞嘧啶、两性霉素B、二醋酸卡泊芬净、氟康唑和伊曲康唑)进行比较。用测试化合物之一与丙酮或甲醇的混合物将半强度马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)修正至50mg/L、10mg/L、2mg/L、0.4mg/L或0.08mg/L的最终浓度。将3-mL体积的经修正的介质添加至微量滴定板的各孔。在干燥后，从絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccus)、红色毛癣菌或须毛癣菌的活跃生长的培养物无菌地获得菌丝栓(5mm直径)，并放置在所述板中心，并使菌丝侧与琼脂接触。用透明膜将这些板密封并在28℃下倒置孵育5天。在孵育后，评价培养物相对于对照的百分比生长(mm直径生长)，结果表示为控制100％的病原体生长所需的最小抑制浓度(MIC)。
挥发物测定：将6孔(16.5mL体积/孔)微量滴定板用于化合物A和31的体外抑制测定中，并与其他注册的杀真菌剂(5-氟胞嘧啶、两性霉素B、二醋酸卡泊芬净、氟康唑和伊曲康唑)进行比较。将7.5-mL体积的半强度PDA添加至各孔。在干燥后，从絮状表皮癣菌、红色毛癣菌或须毛癣菌的活跃生长的培养物无菌地获得菌丝栓(5mm直径)，并放置在所述板中心，并使菌丝侧与琼脂接触。将沃特曼#1滤盘(目录号1001-325)一式两份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下侧。为了测定出乎意外的挥发性，将测试化合物与丙酮或甲醇混合，并且然后按剂量依赖性方式添加至盘，以获得50mg/L、10mg/L、2mg/L、0.4mg/L或0.08mg/L的最终顶部空间浓度。允许丙酮/甲醇蒸发5分钟。然后，通过具有包含杀真菌剂的粘附盘的膜将接种物周围的顶部空间密封在孔内部，并在28℃下倒置孵育5天。在孵育后，评价培养物相对于对照的百分比生长，结果表示为控制100％的病原体生长所需的最小抑制浓度(MIC)。
化合物A和31的苯并氧硼戊环的挥发性应用显示出显著的杀真菌活性。表17证实了化合物A和31的出乎意外的挥发活性，并且化合物A和31二者的最小抑制浓度(MIC)均为2mg/L。相比之下，没有商业杀真菌剂标准品展示出任何显著的挥发活性，在挥发物应用之后很少或没有杀真菌活性。