采用降伊菠加因和相关化合物的治疗方法与流程

本申请要求以下申请的优先权：2014年2月18日提出的美国临时申请No.61/941,387、2014年2月27日提出的美国临时申请No.61/945,746、2014年2月18日提出的美国临时申请No.61/941,390、2014年8月8日提出的美国临时申请No.62/035,335、2014年3月13日提出的美国临时申请No.61/952,731、2014年3月13日提出的美国临时申请No.61/952,727、2014年5月30日提出的美国临时申请No.62/005,851、2014年3月13日提出的美国临时申请No.61/952,733、2014年5月30日提出的美国临时申请No.62/005,847、2014年3月13日提出的美国临时申请No.61/952,738、2014年5月30日提出的美国临时申请No.62/005,855、2014年3月13日提出的美国临时申请No.61/952,741、2014年5月30日提出的美国临时申请No.62/005,841、2014年3月13日提出的美国临时申请No.61/952,744、2014年5月30日提出的美国临时申请No.62/005,858、2014年6月3日提出的美国临时申请No.62/007,346、2014年7月14日提出的美国临时申请No.62/024,388和2014年8月5日提出的美国临时申请No.62/033,538以及2014年3月3日提出的美国申请No.14/195,822、2014年5月30日提出的美国申请No.14/292,632以及2014年9月12日提出的美国申请No.14/485,514；以及2014年2月28日提出的PCT申请No.PCT/US14/19692，各以引用的方式整体并入本文中。
技术领域：
本发明是有关于降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的使用，其剂量提供了治疗患者的疾病或病症的治疗血清浓度。发明背景降伊菠加因有时称为12-羟基伊菠加因。虽然美国专利No.2,813,873要求降伊菠加因为“12-O-脱甲基伊菠加因”，但提供了伊菠加因不正确的结构式。降伊菠加因可以由下式描绘：降伊菠加因和其药学上可接受的盐近来作为可用于治疗药物依赖性的非成瘾性生物碱(美国专利No.6,348,456)和作为有效止痛剂(美国专利No.7,220,737)，已经受到显著的关注。此类治疗一般需要施用高剂量的降伊菠加因，典型每公斤体重0.1mg至100mg。降伊菠加因是在人类、犬、大鼠和猴中发现的伊菠加因代谢物。虽然现有技术表明较高剂量的伊菠加因适用作成瘾治疗，但伊菠加因的使用会引起幻觉和其它消极副作用。在美国中，伊菠加因被分类为附件I管制物质。已经提出降伊菠加因在人类中降低对成瘾物质的渴望和治疗化学物质依赖性的持续活性比伊菠加因大且长。以引用的方式整体并入本文中的美国专利No.6,348,456公开了高度纯化的降伊菠加因并教示其应以每天每公斤体重约0.01至约100mg的剂量提供以治疗成瘾，不过没有人类数据展示有效治疗药物成瘾的剂量。先前还没有阐明人类中降伊菠加因长期治疗的治疗性给药，尤其是其涉及有效以及安全的给药方案时。实际上，在本发明前，不确定降伊菠加因是否可以依对患者具有治疗作用同时安全的剂量施用。成瘾烟碱成瘾一般关于抽烟，不过其它形式的烟碱成瘾也是常见的(例如嚼烟草)。抽烟和其它形式的烟碱使用对整体健康状态产生严重的威胁。仅仅在美国，由抽烟引起的年死亡率(包括环境暴露，即“二手烟”)超过440,000。在美国，每年与抽烟相关疾病有关的费用总计960亿美元医药费和970亿美元生产力损失。此外，抽烟显著增加包括冠状动脉病、中风、肺癌和其它癌症以及慢性阻塞性肺病在内的大量疾病的风险。美国估计有4600万人是烟民，占美国人口的20.6％。超过40％现有烟民企图每年戒烟。多种批准的疗法(伐仑克林(varenicline)、丁氨苯丙酮(bupropion)、烟碱贴片/口香糖、烟碱鼻喷雾/吸入剂、催眠疗法、生物反馈)已经长期用于临床中来治疗烟碱依赖。当前旨在停止抽烟的疗法往往集中在劝告、例如催眠等行为治疗和/或药物疗法。戒烟是困难的，且可能需要多次尝试，成功率为4％至25％，取决于使用的技术。使用者常常由于压力、重量增加和戒断症状而复发。此外，烟碱替换疗法(例如烟碱贴片、烟碱口香糖、烟碱鼻喷雾或烟碱吸入剂)不直接治疗烟碱成瘾，因为患者在整个治疗期间仍然有烟碱成瘾。缓解的烟碱成瘾可能在烟碱成瘾的身体症状消失后展现出烟碱成瘾的心理症状。许多戒烟者由于例如压力或环境暗示等触发物而复发。举例来说，当戒烟者喝了酒时，大约50％会复发。考虑到抽烟和其它形式的烟碱使用对人体的巨大伤害、高的保健系统费用、烟碱使用的成瘾性以及即使使用常规的疗法时也难以戒掉，迫切需要有效治疗烟碱成瘾的策略。仍然还迫切需要有效预防缓解的烟碱成瘾者中烟碱成瘾复发的策略。洒精依赖(又称为洒精滥用、酒精成瘾或酒精中毒)也是全世界严重的公众健康问题。全世界多达1.4亿人具有洒精滥用的问题，不过仅仅一小部分人接受治疗。洒精滥用可能损害体内几乎每个器官，包括脑。已知长期的洒精滥用会引起或促发许多疾病，包括肝硬化、胰腺炎、癫痫症、痴呆、心脏病、消化性溃疡、中枢和/或周围神经系统破坏、癌症、多发性神经病、营养不足和死亡。令洒精依赖的治疗复杂化的是，洒精依赖性患者虽然尝试戒酒，但普遍会经历显著的、可能致命的戒断症状。急性戒断在停止喝酒后持续一至三周。急性戒断症状包括焦虑、抽搐、震颤性谵妄、幻觉、发抖和心力衰竭。后急性戒断可持久显著更长时间，常见例如焦虑、抑郁症、睡眠障碍、疲劳和紧张等症状。洒精依赖的治疗一般包括解毒，接着个别和/或集体疗法。解毒可以包括用减少戒断症状的药物(例如苯并二氮卓)治疗。然而，例如苯并二氮卓等药物具有许多消极副作用，包括有害的心理作用和身体依赖。还已知苯并二氮卓增加洒精依赖者中对洒精的渴望，因此不宜长期治疗洒精依赖/成瘾。洒精依赖性患者具有高复发率。已经展示洒精消耗刺激人类与实验动物的脑中内源性类鸦片的释放。相信酒精对类阿片系统的作用对于药物诱发的奖励和洒精使用的复发以及对洒精的敏感性来说是重要的。归因于戒断症状的严重程度和持续时间，洒精依赖性患者具有高复发率。非常需要急性和后急性戒断症状的有效的非成瘾性治疗，以及预防解毒患者复发洒精使用的方法。已经展示洒精消耗刺激人类与实验动物的脑中内源性类鸦片的释放。相信酒精对类阿片系统的作用对于药物诱发的奖励和洒精使用的复发以及对洒精的敏感性来说是重要的。物质成瘾是全世界的一个严重的公众健康问题。美国多达2350万人具有药物或洒精滥用问题，不过仅仅一小部分人接受治疗。令药物成瘾的治疗复杂化的是，药物成瘾患者虽然尝试放弃药物，但普遍会经历显著的戒断症状。药物依赖的急性戒断的特征是显著和外伤症状，包括发汗、心跳加速、心悸、肌肉紧张、胸闷、困难呼吸、颤振、恶心、呕吐、腹泻、癫痫大发作、心脏病发作、中风、幻觉和震颤性谵妄(DT)。戒断症状还可以包括非常渴望药物、疲劳、缺乏快乐、焦虑、易怒、嗜睡、自杀想法和有时烦乱或极度猜疑或偏执。一旦急性戒断症状减退，后急性戒断综合症可能持续数月或数年。后急性戒断症状包括身体、情绪和心理症状，例如疲劳、抑郁症、缺乏主动性和疼痛敏感性增加。急性和后急性戒断症状是药物成瘾患者在治疗后恢复使用药物的主要原因，即使是在患者长期不使用药物时。虽然已经研发治疗以试图改善急性和后急性戒断症状，但此类治疗并非对所有类型的药物都有效。另外，戒断治疗可能需要使用其它成瘾物质(例如吗啡(morphine)、丁丙诺啡(buprenorphine)或美沙酮(methadone))。归因于戒断症状的严重程度和持续时间，成瘾患者具有高复发率。急性和后急性戒断症状非常需要有效的非成瘾性治疗。虽然现有技术表明较高剂量的伊菠加因适用作成瘾治疗，但伊菠加因的使用会引起幻觉和其它消极副作用。在美国中，伊菠加因被分类为附件I管制物质。疼痛和偏头痛疼痛被广泛地定义为与实际或可能组织损伤相关或根据此类损伤描述的不愉快的感觉体验。当称为伤害感受器的周围神经末梢被刺激，随后通过脊髓中的感觉神经元传递信号时出现感觉疼痛的解释。接着信号被传输到脑，此时个人发觉疼痛。存在大量的疼痛类别和分类，例如其可以根据来源和相关伤害感受器分组成四个类别：(1)皮肤疼痛；(2)体细胞疼痛；(3)内脏疼痛；以及(4)神经疼痛。其它疼痛分类包括急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛被定义为短期疼痛或具有容易鉴别的原因的疼痛。急性疼痛指示组织或疾病当前的损伤，且可以是“快速”和“强烈”的，接着是酸痛。急性疼痛集中在一个区域，接着变得微微散开。急性疼痛一般对药物治疗(例如吗啡)反应良好。慢性疼痛在医学上可以被定义为持续六个月或更长时间的疼痛。此恒久或间歇的疼痛常常比其目的经久，因为其不帮助身体预防损伤。其常常比急性疼痛更难以治疗。专门的护理一般需要治疗变成慢性的任何疼痛。另外，通常长时间使用更强的药物治疗，以求控制疼痛。此可能引起药物依赖性。举例来说，类阿片长期用于一些情况下以控制慢性疼痛。可能出现耐药性、化学物质依赖性和甚至心理成瘾。令人虚弱的慢性疼痛每年影响数千万的人，且在药物治疗、物理疗法和生产力损失方面，耗费数亿美元。已经研发许多治疗以求改善多种类别的疼痛。当前用于治疗慢性疼痛的方法具有有限的成功率，且在一些情况下，可能产生化学物质依赖性。偏头痛(又称为“头痛”)是一种神经病症，症状包括中度至重度的头痛，其可能伴随有恶心、呕吐、对感觉输入(光、声音和/或气味)的敏感性、疲劳、易怒和/或先兆。偏头痛可能持续长时间，通常4小时与72小时之间。偏头痛影响大约15％的人口，其中多达2.2％的人口经历慢性偏头痛。估计美国与偏头痛相关的费用(例如患者护理、生产力损失等)达每年170亿美元。偏头痛一般通过避免触发物、控制症状和使用药剂预防来管理。也可以使用针刺、针压、按摩和休养。生物反馈、神经刺激剂或偏头痛手术可以用于更严重的情况，尤其是对其它治疗未作出反应的情况。考虑到偏头痛发病率和治疗和/或预防的困难，仍然迫切需要有效治疗和预防偏头痛和其症状的策略。抑郁症、焦虑、精神病症和相关病症CDC估计美国10个成人中约1个罹患抑郁症。高水平的抑郁症引起高比率的其它疾病，包括肥胖症、心脏病和中风。类似地，焦虑相关病症在美国是普遍的。焦虑相关病症包括强迫症、惊恐性障碍、社交焦虑障碍和泛焦虑症。PTSD在人生命中的某些时刻影响大约8％的美国人。更惊人地，多达30％的人，包括曾经在作战地带的退伍军人出现PTSD。PTSD日益被公认为从伊拉克和阿富汗返回的美国军队以及在以前战争中服务过的军队的主要问题，且是退伍军人中高自杀率的可能原因之一。冲动控制障碍是一类涉及无法抗拒诱惑、强烈欲望或冲动(冲动性)的精神障碍，其中此类冲动可能对患者和/或别人有害。美国精神协会的DSM-5(2013年5月)包括“特征是情绪和行为自我控制问题”的冲动控制障碍。这些包括边缘型人格障碍、行为障碍、反社会人格障碍、注意力不足过动症(ADHD)、精神分裂症、情绪障碍、病理性赌博、放火癖、间歇性爆发性障碍、盗窃癖、性冲动、性欲错乱、网瘾、拔毛发癖、病理性抠抓皮肤和强迫性购物。冲动控制障碍可能与焦虑障碍和/或OCD相关。特别当与刺激物和/或病理性愤怒的结果不成比例时，暴力和愤怒引起大量精神病症。这些包括对立违抗性障碍、注意力不足/过动症和行为障碍(儿童和青少年中)、精神病症、双相障碍、反社会、边缘型、偏执狂样和自恋病态人格、具有行为障碍的适应性障碍和间歇性爆发性障碍。病理性愤怒和暴力解释了相当大部分的暴力犯罪，包括涉及多个受害者的许多高知名度犯罪。美国监狱系统中高度不稳定的个体代表人数超过比例。食物摄入美国超过2/3的成人过重，其中约一半成人肥胖。据估计美国减肥市场价值超过600亿美元；单单减肥丸即占约10亿美元。然而，许多减肥丸含有在最佳的情况下功效可疑，而在最坏的情况下甚至危险的成分。肥胖症极大地增加了一个人患多种疾病的风险，所述疾病包括冠状动脉性心脏病、高血压、中风、2型糖尿病、异常水平血脂、代谢综合症、癌症、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、生殖问题和胆结石。类阿片止痛剂耐受性例如吗啡等成瘾性类阿片止痛剂是众所周知且格外有效的止痛剂。此类类阿片作为μ受体激动剂。施用后，类阿片开启生物事件级联，包括增加血清素和多巴胺表达。众所周知，许多此类类阿片的继续使用(尤其高剂量)有着相当大的依赖性/成瘾风险。实际上，可能对此类类阿片成瘾是限制成瘾类阿片作为止痛剂的治疗性使用的严重问题。举例来说，使用吗啡作为止痛剂在遭受严重疼痛的晚期患者中是常见的，在这些患者中成瘾不再有关系。对类阿片止痛剂的耐药性是常见的，并且可能是心理的和/或生理的。对类阿片止痛剂出现耐受性的患者不一定对止痛剂成瘾或滥用止痛剂。当患者对药物的反应减少，需要增加剂量以实现相同的所期望的作用时，出现耐药性。耐受性如何出现存在若干可能方法，包括受体敏感度降低、受体磷酸化、受体内化或下调以及抑制路径上调。耐药性要求止痛剂的剂量增加以提供持续的止痛作用。然而，高剂量的类阿片可能引起严重并发症和副作用，包括身体依赖、成瘾、呼吸抑制、恶心、镇静、异常欣快或烦躁不安、胃肠运动性降低和瘙痒。降伊菠加因是在人类、犬、大鼠和猴中发现的伊菠加因代谢物。先前还没有阐明人类中降伊菠加因治疗药物成瘾和其它疾病的治疗性给药，尤其是其涉及有效以及安全的给药方案时。实际上，在本发明前，不确定降伊菠加因是否可以依对患者具有治疗作用同时安全的剂量施用。抑郁症降伊菠加因是生物碱伊菠加因家族众所周知的成员并有时称为12-羟基降伊菠加因。虽然美国专利No.2,813,873要求降伊菠加因为“12-O-脱甲基伊菠加因”，但提供了伊菠加因不正确的结构式。现在已经充分评估降伊菠加因的结构并发现其将色胺、四氢哈维(tetrahydrohavaine)和吲哚吖庚因的特征组合。降伊菠加因可以由下式描绘：抑郁症包括重度抑郁症和心境恶劣障碍(AmericanPsychiatricAssociation,1994a；AmericanPsychiatricAssociation,1994b)。重度抑郁症的特征是出现一个或多个重度抑郁症事件，没有躁狂或轻度躁狂事件。重度抑郁症事件定义为通常干扰每日功能的显著和相对持久的抑郁症或烦躁不安的情绪(几乎每天，持续至少2周)；其可能包括以下8种症状中的至少4种：食欲变化、睡眠变化、精神运动烦乱或迟钝、丧失对常见活动的兴趣或性欲下降、疲劳增加、感到有罪或无价值、思考迟缓或注意力减弱以及企图自杀或想过自杀。心境恶劣障碍病症涉及不足够严重到被称为重度抑郁症事件的一类抑郁症，但持续时间比重度抑郁症病症更长，没有高阶段。如DSM-III-R/IV所定义的创伤后应激障碍(Post-traumaticstressdisorder，PTSD)(AmericanPsychiatricAssociation,1987；AmericanPsychiatricAssociation,1994a)需要暴露于涉及实际或威胁死亡或严重损害或威胁自身或别人的身体完整的创伤事件和涉及强烈恐惧、无助或恐怖的反应。虽然PTSD分类为焦虑症，但PTSD与其它焦虑症的不同之处在于需要暴露于创伤事件。作为暴露于创伤事件的结果出现的症状包括再次经历所述事件，呈侵入性想法、倒叙或做梦以及在暴露于所述事件的提示后强烈的心理困扰和生理反应的形式；避免使人想起创伤事件的情况、不能回忆起事件的详情和/或整体反应麻木，显现为对重大活动的兴趣减弱、疏远别人、有限的影响范围或对未来悲观；以及自主唤醒症状，包括警觉过度、夸张的吃惊反应、睡眠障碍、注意力减弱和易怒或突然发怒。PTSD诊断要求所述症状存在至少一个月且其引起社会、职业或其它重要功能领域在临床上显著的困扰或损伤。考虑到抑郁症和PTSD的发病率和影响，需要解决这些问题的治疗。在本文所述的实施方案前，以前未阐明降伊菠加因和其衍生物以可接受的QT间期延长治疗人类抑郁症和/或PTSD的治疗性给药，尤其在其涉及有效以及安全的给药方案时。发明概要虽然已经公开降伊菠加因用于治疗物质成瘾，但使其在人类中的使用复杂化的是现有技术中的范围格外广泛(每公斤体重0.01至1000mg)的事实。此外，人类临床研究证明较低剂量的降伊菠加因对成瘾患者中的戒断症状具有最小影响。因此，现在已经发现以前公开的广泛范围在此范围的下端不足够用于一些人类疗法。此外，使用降伊菠加因赋予治疗患者的QT间期的剂量依赖性延长，致使降伊菠加因的较高剂量无法接受。延长的QT间期是潜在多形性心室心动过速(一种可能引起死亡的严重心律不整)的标记。本发明部分依赖于以下意外发现：用每公斤体重约1mg与每公斤体重约4mg之间的狭窄剂量范围的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗在类阿片成瘾患者中提供了戒断症状的治疗性减少和/或重新开始使用类阿片的时间增加。优选地，在类阿片和类阿片样药物成瘾的人类中提供治疗结果与少于约50毫秒的可接受的QT间期延长的剂量范围在每公斤体重约1.3mg与每公斤体重不超过约4mg之间，且更优选地，在每公斤体重约1.3mg与每公斤体重不超过约3mg之间或上述范围内的任何子范围或子值。包括可卡因(cocaine)、氯胺酮(ketamine)和甲基安非他明(methamphetamine)在内的类阿片样药物不是类阿片，但通过类阿片受体起作用，因此对这些药物成瘾也可以用降伊菠加因治疗。在一些实施方案中，在类阿片和类阿片样药物成瘾的人类中提供治疗结果与少于约50毫秒的可接受的QT间期延长的单位剂量在约60mg与约150mg之间。在一些实施方案中，在类阿片和类阿片样药物成瘾的人类中提供治疗结果与少于约50毫秒的可接受的QT间期延长的单位剂量为约120mg。在一些实施方案中，在类阿片和类阿片样药物成瘾的人类中提供治疗结果与少于约50毫秒的可接受的QT间期延长的单位剂量为每公斤体重约2mg。在一些实施方案中，患者施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，接着一个或多个额外剂量。在一个实施方案中，初始剂量为约50mg至约120mg。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量低于初始剂量。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量为约5mg至约50mg。在一个实施方案中，此类给药方案提供约50ng/mL至约180ng/mL的降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量在一段时间内维持约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量周期性施用。在一优选实施方案中，上述降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或药学上可接受的盐或溶剂化物的狭窄治疗剂量在人类成瘾患者中意外地不延长QT间期至无法接受的水平。预期在具有心脏监测的临床环境下类阿片或类阿片样药物成瘾的患者将施用治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，患者将进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性，例如以确定患者是否患有将取消其用降伊菠加因治疗的资格的任何预先存在的心脏病状。本发明的一些方面进一步依赖于以下发现：甚至较低剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，例如治疗剂量的大约80％或更少，可有效预防进行治疗以改善类阿片使用的类阿片成瘾患者中类阿片(或类阿片样药物)使用复发。也就是说，较低剂量的降伊菠加因可预防身体上不再对类阿片成瘾的患者复发类阿片使用。不受理论束缚，相信身体上不再对类阿片或类阿片类药物成瘾的患者需要更少的降伊菠加因来预防复发，因为类阿片或类阿片样药物不与降伊菠加因竞争受体结合，和/或因为当患者停止服用所述药物时类阿片或类阿片样药物对脑中一种或多种受体的脱敏感作用逆转。此较低的维持剂量的降伊菠加因引起不需要临床心脏监测的QT间期延长。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为约5mg至约100mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约1.5mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约1mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.9mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.8mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.7mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.6mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.5mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.4mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.3mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.2mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.1mg。在一些实施方案中，施用于患者的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗剂量足够提供约1000至约6000ng*hr/mL的血清浓度。在一些实施方案中，施用于患者的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗剂量足够提供少于约250ng/mL的最大血清浓度(Cmax)。在一优选实施方案中，治疗剂量提供约100ng/mL至约200ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用于患者的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗剂量足够提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度或其间的任何子范围或子值。在一优选实施方案中，施用于患者的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约80ng/mL至约100ng/ml的平均血清浓度。在一些实施方案中，患者施用高(治疗)剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着施用较低的(维持)剂量以预防类阿片或类阿片样药物使用复发。在一些实施方案中，患者施用治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着施用随时间降低(渐减)量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物直到达到维持剂量。在一些实施方案中，施用高初始治疗剂量，接着施用较低治疗剂量。在一些实施方案中，降伊菠加因的剂量随时间从高治疗剂量渐减至较低治疗剂量。在一些实施方案中，提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量呈单个剂量施用。在一些实施方案中，提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量呈多个剂量施用。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的合计剂量为约1mg/kg至约3mg/kg。在另一个优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的合计剂量为约1mg/kg至约2.5mg/kg。在一些实施方案中，血清浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于约500毫秒(ms)的QT间期。在一优选实施方案中，血清浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗剂量提供少于约80ms的QT间期延长。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的维持剂量提供少于约50ms的QT间期延长。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的维持剂量或治疗剂量提供少于约30ms的QT间期延长。在一优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的维持剂量提供少于约20ms的QT间期延长。在一个实施方案中，QT延长等于或少于在接收美沙酮治疗的患者中观测到的QT延长。在一优选实施方案中，在用降伊菠加因治疗前测试患者以确定QT间期，且如果临床医生确定QT延长将是不可接受的风险，将禁用降伊菠加因疗法。在另一个实施方案中，施用降伊菠加因或其药学上可接受的盐。类阿片或类阿片样药物滥用在一方面，本文提供一种治疗对类阿片或类阿片样药物成瘾的人类患者的类阿片或类阿片样药物滥用的方法，其包括向所述患者施用治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述治疗剂量提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度，所述浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为约75mg至约120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为约5mg至约25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后约6小时至约24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后约6小时至约24小时施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择成瘾患者，所述成瘾患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在另一个实施方案中，最大血清浓度在约40ng/mL与约250ng/mL之间。在另一个实施方案中，降伊菠加因的血清浓度在约1000ng*hr/mL与约5800ng*hr/mL之间。在另一方面，本文提供一种治疗对类阿片或类阿片样药物成瘾的人类患者的类阿片或类阿片样药物滥用的方法，其包括向所述患者施用提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于约20ms的QT间期延长。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为约75mg至约120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为约5mg至约25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后约6小时至约24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后约6小时至约24小时施用。在另一方面，本文提供一种减弱因类阿片或类阿片样药物成瘾而容易出现戒断症状的任何患者中的此类症状的方法，其包括向所述患者施用提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，戒断症状归因于急性戒断。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为约75mg至约120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为约5mg至约25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后约6小时至约24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后约6小时至约24小时施用。在另一方面，本文提供一种预防先前进行治疗以改善类阿片或类阿片样药物滥用的患者中所述滥用复发的方法，所述方法包括向所述患者周期性施用维持剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中患者不再滥用类阿片或类阿片样药物，其中剂量少于治疗剂量的约70％，且进一步地，其中QT间期延长不超过约30ms。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的合计剂量为每天约5mg至约100mg。烟碱本发明部分基于在极低剂量下降伊菠加因的直接血流传递降低抽烟欲望的发现。此类剂量完全低于以前描述的剂量。降伊菠加因的直接血流传递加强降伊菠加因传递至脑的量，因为如此施用的降伊菠加因实际上在摄取时在到达脑前最初不通过肝。降伊菠加因的直接血流传递包括舌下、肺部和鼻内传递，其中降伊菠加因直接吸收至血流中，接着吸收至脑中。降伊菠加因快速传递至脑中快速地，通常在施用后不到5分钟，明显降低对抽烟的渴望。相信降伊菠加因结合于脑中的若干受体，包括烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和类阿片受体(例如μ-类阿片受体)。不受理论限制，相信nAChR对降伊菠加因的结合亲和力比脑中其它受体大。此允许使用比目前用于治疗其它病状、例如类阿片戒断的剂量低得多的剂量的降伊菠加因治疗烟碱成瘾和/或烟碱渴望。此外，症状缓解的烟碱成瘾可不展现成瘾的身体症状，而是可能对香烟或其它形式的烟碱具有心理渴望，或在某些情况下可能预期此类渴望。因而且不受理论束缚，预期治疗或预防此类情况下烟碱渴望所需要的降伊菠加因的量低于目前对烟碱成瘾的患者中所需要的量。在一方面，本发明涉及治疗烟碱成瘾或预防烟碱使用复发的方法，其包括施用治疗量的降伊菠加因。如本文中使用，除非另外说明，否则降伊菠加因包括降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐。在一方面，本发明涉及治疗有需要的患者的烟碱成瘾，其包括通过直接血流传递向患者施用治疗有效量的降伊菠加因。在一方面，降伊菠加因或衍生物的治疗有效量为每公斤体重约50ng至少于10μg。在一些实施方案中，治疗有效量的降伊菠加因或降伊菠加因衍生物一天一次、一天两次或一天超过两次施用。在另一方面，本发明提供一种治疗有需要的患者的烟碱成瘾的方法，其包括向患者施用治疗量的降伊菠加因或降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述降伊菠加因或衍生物或其药学上可接受的盐通过舌下、鼻内或肺内传递施用。在一方面，本发明涉及预防烟碱使用复发的方法，其包括施用预防量的降伊菠加因以抑制对烟碱的行为渴望。如本文中使用，除非另外说明，否则降伊菠加因包括降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐。在一方面，本发明涉及预防有需要的患者中烟碱使用复发，其包括通过直接血流传递向患者施用预防有效量的降伊菠加因。在一方面，预防有效量的降伊菠加因为每公斤体重约50ng至少于10μg。在一些实施方案中，预防有效量的降伊菠加因或降伊菠加因衍生物一天一次、一天两次或一天超过两次施用。在一些实施方案中，在患者对烟碱感到渴望或预期对烟碱感到渴望时施用预防有效量。在另一方面，本发明提供一种预防有需要的患者中烟碱使用复发的方法，其包括向患者施用预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述降伊菠加因、衍生物或其盐通过舌下、鼻内或肺内传递施用。在一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的烟碱成瘾的方法，其包括向患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至少于10μg。在一个实施方案中，治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至约1μg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐通过舌下、鼻内或肺内传递施用。在另一个实施方案中，治疗有效量一天一次施用。在另一个实施方案中，治疗有效量每天两次或多次施用。在一方面，本文提供一种预防有需要的患者的烟碱渴望的方法，其包括向患者施用预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述预防有效量为每天每公斤体重约50ng至少于10μg。在一个实施方案中，患者不再身体上对烟碱成瘾。在另一个实施方案中，预防有效量为每天每公斤体重约50ng至约1μg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐通过舌下、鼻内或肺内传递施用。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐由受试者确定，视需要施用。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐在渴望烟碱前施用。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐在渴望烟碱后施用。洒精依赖虽然已经公开降伊菠加因用于治疗洒精依赖，但使其在人类中的使用复杂化的是现有技术中的范围格外广泛(每公斤体重0.01至1000mg)的事实。此外，人类临床研究证明较低剂量的降伊菠加因对成瘾患者中的戒断症状具有最小影响。因此，现在已经发现以前公开的广泛范围在此范围的下端不足够用于一些人类疗法。本发明部分依赖于以下意外发现：用每公斤体重超过约1mg与每公斤体重约8mg之间的狭窄剂量范围的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗提供酒精依赖性患者中戒断症状的治疗性减少。优选地，在成瘾人类中提供治疗结果与少于50毫秒的可接受的QT间期延长的剂量范围在每公斤体重约1.3mg与每公斤体重不超过约4mg之间，且更优选地，在每公斤体重约1.3mg与每公斤体重不超过约3mg之间,或上述范围内的任何子范围或子值。在一优选实施方案中，上述降伊菠加因、降伊菠加因衍生物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂化物的狭窄治疗剂量在人类成瘾患者中意外地不延长QT间期至无法接受的水平。预期在具有心脏监测的临床环境下洒精依赖性患者将施用治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一些实施方案中，患者将进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性，例如以确定患者是否患有将取消其用降伊菠加因治疗的资格的任何预先存在的心脏病状或其它适应症。在一个实施方案中，在用一种或多种治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗后展现少于约20ms的QT间期延长的患者不需要进一步临床监测。本发明的一些方面进一步依赖于以下发现：甚至较低剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，例如治疗剂量的大约80％或更少，可有效预防进行治疗以改善洒精依赖的成瘾患者中洒精使用复发。也就是说，较低剂量的降伊菠加因可预防身体上不再依赖于洒精的患者复发洒精使用。不受理论束缚，相信身体上不再依赖于洒精的患者需要更少的降伊菠加因来预防复发，此至少部分因为当患者从洒精中解毒时至少部分逆转洒精依赖对脑部的改变。此较低的维持剂量的降伊菠加因引起不需要临床心脏监测的QT间期延长。在一些实施方案中，施用于患者的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的治疗剂量足够提供约50ng/mL至约850ng/mL或其间的任何子范围或子值的平均血清浓度。在一优选实施方案中，施用于患者的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量提供约50ng/mL至约400ng/mL的平均血清浓度。在一些实施方案中，患者施用高(治疗)剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着施用较低的(维持)剂量以预防酒精使用复发。在一些实施方案中，患者施用治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着随时间施用降低(渐减)量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，施用高初始治疗剂量，接着施用较低治疗剂量。在一些实施方案中，降伊菠加因的剂量随时间从高治疗剂量渐减至较低治疗剂量。在一些实施方案中，提供约50ng/mL至约850ng/mL的平均血清浓度的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量呈单个剂量施用。在一些实施方案中，提供约50ng/mL至约850ng/mL的平均血清浓度的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量呈多个剂量施用。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量超过约1mg/kg至约8mg/kg。在一优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量超过约1mg/kg至约4mg/kg。在另一个优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量超过约1mg/kg至3mg/kg。在一些实施方案中，降伊菠加因的血清浓度足够抑制或改善此类依赖，同时在所述治疗期间维持少于500毫秒(ms)的QT间期。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的治疗剂量提供少于80ms的QT间期延长。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的维持剂量提供少于50ms的QT间期延长。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的维持剂量或治疗剂量提供少于30ms的QT间期延长。在一优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的维持剂量提供少于20ms的QT间期延长。在一优选实施方案中，测试患者以确定在用降伊菠加因治疗前的QT间期，且如果临床医生确定QT延长将是不可接受的风险，降伊菠加因疗法将禁用。在一方面，本文提供一种治疗罹患酒精依赖的人类患者的酒精依赖的方法，其包括向所述患者施用提供约50ng/mL至约500ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够改善此类依赖，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约1.3mg/kg至约4mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约1.5mg/kg至约3mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约2mg/kg至约4mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约2mg/kg至约3mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约2mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量提供约50ng/mL至约200ng/mL的平均血清浓度。在另一个实施方案中，QT间期少于约470ms。在另一个实施方案中，QT间期少于约450ms。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择成瘾患者，所述成瘾患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在另一个实施方案中，预先筛选步骤包含确定降伊菠加因治疗不会导致QT间期超过约500ms。在另一个实施方案中，预先筛选步骤包括确定降伊菠加因治疗不会导致QT间期超过约470ms。在另一个实施方案中，预先筛选步骤包括确定降伊菠加因治疗不会导致QT间期超过约450ms。在另一方面，本文提供一种减弱容易因酒精依赖而出现戒断症状的任何患者的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用提供约50ng/mL至约400ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，戒断症状归因于急性戒断。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约1.3mg/kg至约4mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约1.5mg/kg至约3mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约2mg/kg至约4mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约2mg/kg至约3mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为每天约2mg/kg。在另一个实施方案中，QT间期少于约470ms。在另一个实施方案中，QT间期少于约450ms。在一方面，本文提供一种预防进行治疗以改善酒精滥用的患者中酒精滥用复发的方法，所述方法包括向所述患者周期性施用维持剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中患者不再身体上依赖于酒精。在一个实施方案中，维持剂量少于治疗剂量的约70％，且进一步地，其中QT间期延长不超过约30ms。在另一个实施方案中，剂量少于治疗剂量的约70％，且进一步地，其中QT间期延长不超过约20ms。在另一个实施方案中，施用降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。药物成瘾虽然已经公开降伊菠加因用于治疗物质成瘾，但使其在人类中的使用复杂化的是现有技术中的范围格外广泛(每公斤体重0.01至1000mg)的事实。此外，人类临床研究证明较低剂量的降伊菠加因对成瘾患者中的戒断症状具有最小影响。因此，现在已经发现以前公开的广泛范围在此范围的下端不足够用于一些人类疗法。本发明部分依赖于以下意外发现：用每公斤体重1mg与每公斤体重4mg之间的狭窄剂量范围的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗提供成瘾患者中戒断症状的治疗性减少和/或重新开始药物使用的时间增加。优选地，在成瘾人类中提供治疗结果与少于50毫秒的可接受的QT间期延长的剂量范围在每公斤体重1.3mg与每公斤体重不超过4mg之间，且更优选地，在每公斤体重1.3mg与每公斤体重不超过3mg之间，或上述范围内的任何子范围或子值。在一些实施方案中，在药物成瘾的人类中提供治疗结果与少于50毫秒的可接受的QT间期延长的剂量为约120mg。在一些实施方案中，在药物成瘾的人类中提供治疗结果与少于50毫秒的可接受的QT间期延长的剂量为每公斤体重约2mg。在一些实施方案中，患者施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，接着一个或多个额外剂量。在一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量低于初始剂量。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量为5mg至50mg。在一个实施方案中，此类给药方案提供50ng/mL至180ng/mL降伊菠加因的的平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量在一段时间内维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量周期性施用。在一些实施方案中，上述降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或药学上可接受的盐和/或溶剂化物的狭窄治疗剂量在人类成瘾患者中意外地不延长QT间期至无法接受的水平。预期在具有心脏监测的临床环境下药物成瘾患者将施用治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一些实施方案中，患者将进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性，例如以确定患者是否患有将取消其用降伊菠加因治疗的资格的任何预先存在的心脏病状。本发明的一些方面进一步依赖于以下发现：甚至较低剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，例如治疗剂量的大约80％或更少，可有效预防进行治疗以改善物质滥用的成瘾患者中药物使用复发。也就是说，较低剂量的降伊菠加因可预防身体上不再对成瘾物质成瘾的患者复发其使用。不受理论束缚，相信身体上不再对药物成瘾的患者需要更少的降伊菠加因来预防复发，因为所述药物不与降伊菠加因竞争受体结合，和/或因为当患者停止服用所述药物时药物对脑中一种或多种受体的脱敏感作用逆转。此较低的维持剂量的降伊菠加因引起不需要临床心脏监测的QT间期延长。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为5mg至100mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约1.5mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约1mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.9mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.8mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.7mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.6mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.5mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.4mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.3mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.2mg。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持剂量为每公斤体重约0.1mg。在一些实施方案中，施用于患者的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的治疗剂量足够提供50ng/mL至400ng/mL或其间的任何子范围或子值的平均血清浓度。在一优选实施方案中，施用于患者的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度。在一些实施方案中，患者施用高(治疗)剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着施用较低的(维持)剂量以防止药物使用复发。在一些实施方案中，患者施用治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着施用随时间降低(渐减)量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，施用高初始治疗剂量，接着施用较低治疗剂量。在一些实施方案中，降伊菠加因的剂量随时间从高治疗剂量渐减至较低治疗剂量。在一些实施方案中，提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量呈单个剂量施用。在一些实施方案中，提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量呈多个剂量施用。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为1mg/kg至3mg/kg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合计剂量为1mg/kg至2.5mg/kg。在一些实施方案中，血清浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于500毫秒(ms)的QT间期。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的治疗剂量提供少于80ms的QT间期延长。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的维持剂量提供少于50ms的QT间期延长。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的维持剂量或治疗剂量提供少于30ms的QT间期延长。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的维持剂量提供少于20ms的QT间期延长。在一个实施方案中，QT延长等于或少于在接收美沙酮治疗的患者中观测到的QT延长。在一优选实施方案中，测试患者以确定在用治疗降伊菠加因前的QT间期，且如果临床医生确定QT延长将是不可接受的风险,降伊菠加因疗法将禁用。在另一方面，本文提供一种治疗对物质成瘾的人类患者的物质滥用的方法，其包括向所述患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择成瘾患者，对所述成瘾患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在另一方面，本文提供一种治疗对物质成瘾的人类患者的物质滥用的方法，其包括向所述患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于约20ms的QT间期延长。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一方面，本文提供一种减弱容易因药物成瘾而出现戒断症状的人类患者中此类症状的方法，其包括向所述患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在另一个实施方案中，戒断症状归因于急性戒断。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一方面，本文提供一种预防进行治疗以改善药物滥用的患者中所述滥用复发的方法，所述方法包括向所述患者周期性施用维持剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中患者不再滥用药物，其中剂量少于治疗剂量的约70％，且进一步地，其中QT间期延长不超过约30ms。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的合计剂量为每天50mg至100mg。疼痛在一些实施方案中，本发明依赖于以下意外发现：用超过每公斤体重约0.1mg与每公斤体重约8mg之间的狭窄剂量范围的伊菠加因治疗提供疼痛的治疗性改善。优选地，在人类中提供治疗结果与少于50毫秒的可接受的QT间期延长的剂量范围在每公斤体重约0.1mg与每公斤体重不超过约3mg之间，且更优选地，在每公斤体重约0.7mg与不超过每公斤体重约2mg之间或上述范围内的任何子范围或子值。在一些实施方案中，在人类患者中上述伊菠加因的狭窄治疗剂量不延长QT间期至无法接受的水平。在一些实施方案中，在具有心脏监测的临床背景下患者施用治疗剂量的伊菠加因。在一些实施方案中，患者将进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性，例如以确定患者是否患有将取消其用伊菠加因治疗的资格的任何预先存在的心脏病状。在一个实施方案中，在用一种或多种治疗剂量的伊菠加因治疗后展现少于约20ms的QT间期延长的患者不需要进一步临床监测。在一个实施方案中，在施用伊菠加因后不监测患者。在一些实施方案中，施用于患者的伊菠加因的治疗剂量足够提供约50ng/mL至约850ng/mL或其间的任何子范围或子值的平均血清浓度。在一优选实施方案中，施用于患者的伊菠加因的剂量提供约50ng/mL至约400ng/mL的平均血清浓度。在一些实施方案中，提供约50ng/mL至约850ng/mL的平均血清浓度的伊菠加因的剂量呈单个剂量施用。在一些实施方案中，提供约50ng/mL至约850ng/mL的平均血清浓度的伊菠加因的剂量呈多个剂量施用。在一些实施方案中，伊菠加因的合计剂量为约0.1mg/kg至约8mg/kg。在一个实施方案中，伊菠加因的合计剂量为约0.1mg/kg至约3mg/kg。在另一个实施方案中，伊菠加因的合计剂量为约0.7mg/kg至1.5mg/kg。在一方面，本文提供一种治疗患者的疼痛的方法，其包括向所述患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够改善和/或抑制所述疼痛，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择成瘾患者，对所述成瘾患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的合计剂量为每天70mg至150mg。在另一方面，本文提供一种治疗患者的疼痛的方法，其包括向所述患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够改善和/或抑制所述疼痛，同时在所述治疗期间维持少于约20ms的QT间期延长。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一方面，本文提供一种改善容易出现疼痛症状的人类患者中此类症状的方法，其包括向所述患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在另一个实施方案中，疼痛症状归因于慢性疼痛。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。偏头痛本发明部分依赖于以下意外发现：用每公斤体重约1mg与每公斤体重约4mg之间的狭窄剂量范围的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗提供偏头痛的治疗性改善。优选地，剂量在人类中提供治疗结果与少于约50毫秒(ms)的可接受的QT间期延长。本发明部分基于以下发现：降伊菠加因降低头痛、特别是偏头痛的频率、严重程度和/或长短。本发明将进一步基于以下发现：在极低剂量下，降伊菠加因的直接血流传递可以治疗和/或预防偏头痛。降伊菠加因的直接血流传递加强降伊菠加因传递至脑部的量，因为如此施用的降伊菠加因实际上在摄取时在到达脑前最初不通过肝。降伊菠加因的直接血流传递包括舌下、经颊、肺部和鼻内传递，其中降伊菠加因直接吸收至血流中，从而传递至脑中。降伊菠加因快速传递至脑中快速地，通常在施用后不到15分钟，可明显降低对抽烟的渴望。偏头痛可含有四个阶段，不过不是在所有情况下都会经历所有阶段。第一阶段是前驱症状阶段，其中患者经历易怒、情绪改变、抑郁症或欣快感、疲劳、渴望食物、肌肉僵硬、便秘或腹泻以及对气味和/或噪音的敏感性。第二阶段是先兆阶段，通过视觉、感觉或运动作用表征。偏头痛的仅仅一个子集包括先兆。第三阶段是疼痛阶段；疼痛常常伴随有恶心、呕吐、对感觉输入的敏感性、疲劳、易怒、眩晕、头晕目眩、意识模糊、视力模糊、鼻不通气、腹泻、尿频、皮肤苍白或发汗。最终阶段是后期症状阶段，且可包括偏头痛部位疼痛感、思维减弱、疲劳、头部疼痛、情绪改变、消化系统症状和虚弱。偏头痛的起因不清楚，但偏头痛可能由包括激素改变、应激、饥饿、疲劳、某些气味、食物、大气质量差等触发物引起。偏头痛也可能受遗传因素影响。在一方面，本发明涉及治疗或预防偏头痛和/或其症状的方法，其包括施用治疗量的降伊菠加因。如本文中使用，除非另外说明，否则降伊菠加因包括降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，除降伊菠加因外，患者共同施用治疗量的已知治疗偏头痛的药剂。在一优选实施方案中，共同治疗不引起超过50ms的QT间期延长。在一个实施方案中，两种化合物同时施用。在一个实施方案中，化合物不同时间(例如依序)施用。在一方面，本发明涉及治疗有需要的患者的偏头痛和/或其症状，其包括通过直接血流传递向患者施用治疗有效量的降伊菠加因或衍生物。在一方面，治疗有效量的降伊菠加因或衍生物为每公斤体重约50ng至约10μg。在一些实施方案中，治疗有效量的降伊菠加因或降伊菠加因衍生物一天一次、一天两次或一天超过两次施用。在一个实施方案中，还施用已知治疗和/或预防偏头痛的药剂。在另一方面，本发明提供一种治疗有需要的患者的偏头痛和/或其症状的方法，其包括向所述患者施用治疗量的降伊菠加因或降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述降伊菠加因或衍生物或其药学上可接受的盐通过舌下、鼻内、经颊或肺内传递施用。本发明涉及预防偏头痛和/或其症状的方法，其包括施用预防量的降伊菠加因以预防或改善偏头痛和/或其症状。如本文中使用，除非另外说明，否则降伊菠加因包括降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，还施用已知治疗和/或预防偏头痛的药剂。在一方面，本发明涉及预防有需要的患者的偏头痛和/或其症状，其包括通过直接血流传递向患者施用预防有效量的降伊菠加因。在一方面，预防有效量的降伊菠加因为每公斤体重约1mg至约2mg。在一方面，预防有效量的降伊菠加因为每公斤体重约50ng至约10μg。在一些实施方案中，预防有效量的降伊菠加因或降伊菠加因衍生物一天一次、一天两次或一天超过两次施用。在一些实施方案中，预防有效量定期(例如每天)施用。在一些实施方案中，预防有效量在偏头痛的潜在触发物前、与其同时或在其后立即施用。在一些实施方案中，当患者感到偏头痛至少一种症状发作时施用预防有效量。在一个实施方案中，还施用已知治疗和/或预防偏头痛的药剂。在另一方面，本发明提供一种预防有需要的患者的偏头痛和/或其症状的方法，其包括向所述患者施用预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述降伊菠加因、衍生物或其盐通过舌下、鼻内、经颊或肺内传递施用。如熟练技工在阅读本公开后所显而易见，在一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者的偏头痛和/或其症状的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物、降伊菠加因前药或其每一者的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述方法进一步包括施用至少一种已知治疗或预防偏头痛和/或其症状的药剂。在另一方面，本发明提供一种治疗和/或预防偏头痛的组合物，其包括施用治疗或预防量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、至少一种已知治疗和/或预防偏头痛的药剂和任选地药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的偏头痛和/或其症状的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至约10μg。在另一个实施方案中，治疗有效量为每天每公斤体重约1mg至约4mg。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐通过舌下、经颊、鼻内或肺内传递施用。在另一个实施方案中，治疗有效量一天一次施用。在另一个实施方案中，治疗有效量每天两次或多次施用。在另一方面，本文提供一种预防有需要的患者的偏头痛和/或其症状的方法，其包括向所述患者施用预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，预防有效量为每天每公斤体重约50ng至约10μg。在另一个实施方案中，预防有效量少于治疗有效量的约90％。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐通过舌下、鼻内、经颊或肺内传递施用。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐由受试者确定，视需要施用。在另一个实施方案中，患者的QT间期不延长超过约30ms。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括施用至少一种已知治疗和/或预防偏头痛和/或其症状的药剂。在另一个实施方案中，至少一种药剂选自由以下组成的组：止痛剂、翠普登(triptan)、麦角胺(ergotamine)和地塞米松(dexamethasone)。降低对类阿片止痛剂的耐受性本发明部分关于降伊菠加因用于调节已经出现成瘾性类阿片止痛剂耐受性或处于出现成瘾性类阿片止痛剂耐受性的风险下的患者中对所述止痛剂的耐受性的用途。在此类方法中，可以在患者中实现有效止痛，同时使患者对成瘾性类阿片止痛剂再次敏感。术语“使患者再次敏感”在本文中用以指降低、减轻、减弱和/或逆转对止痛剂的耐受性。在一方面，再次敏感的患者从比再次敏感前低的剂量的类阿片止痛剂获得治疗效果。在一方面，再次敏感的患者从与再次敏感前相同的剂量的类阿片止痛剂获得改善的治疗效果。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与类阿片止痛剂同时施用。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在施用止痛剂后，例如在施用止痛剂后1小时、2小时、3小时、4小时、8小时、10小时、12小时、24小时或更多时间施用。在一个实施方案中，施用一剂降伊菠加因。在一个实施方案中，施用两剂或更多剂降伊菠加因。在一个实施方案中，在施用降伊菠加因时类阿片止痛剂中断一段时间。在一个实施方案中，施用非类阿片止痛剂，同时类阿片止痛剂中断。在一个实施方案中，降伊菠加因充当止痛剂。在一个实施方案中，类阿片止痛剂在降伊菠加因治疗期间不中断。在一些实施方案中，在类阿片耐受性人类中提供治疗结果与少于50毫秒的可接受的QT间期延长的单位剂量为约120mg。在一些实施方案中，在类阿片耐受性人类中提供治疗结果与少于50毫秒的可接受的QT间期延长的单位剂量为每公斤体重2mg。在一方面，本文提供一种调节进行类阿片止痛剂疗法的患者中对类阿片止痛剂的耐受性的方法，所述方法包括中断或与所述类阿片止痛剂疗法同时施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够使患者对作为止痛剂的类阿片再次敏感，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括中断止痛剂的剂量。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括与止痛剂同时施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在另一个实施方案中，在同时施用期间，降低类阿片止痛剂的剂量。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择成瘾患者，对所述成瘾患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在一方面，本文提供一种调节进行类阿片止痛剂疗法的患者中对类阿片止痛剂的耐受性的方法，所述方法包括中断或与所述类阿片止痛剂疗法同时施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够使患者对作为止痛剂的类阿片再次敏感，同时在所述治疗期间维持少于约20ms的QT间期延长。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括中断止痛剂的剂量。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括与止痛剂同时施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在另一个实施方案中，在同时施用期间，降低类阿片止痛剂的剂量。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择成瘾患者，对所述成瘾患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在另一个实施方案中，类阿片止痛剂选自由以下组成的组：芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、吗啡、氧可酮(oxycodone)、丁丙诺啡、可待因(codeine)、替巴因(thebaine)、丁丙诺啡、美沙酮、哌替啶(meperidine)、曲马多(tramadol)、他喷他多(tapentadol)、利富吩(levorphanol)、舒芬太尼(sufentanil)、镇痛新(pentazocine)和氧吗啡酮(oxymorphone)。在另一个实施方案中，类阿片止痛剂是吗啡。抑郁症降伊菠加因的某些特性使此化合物成为治疗抑郁症和/或创伤后应激障碍(PTSD)的非常有吸引力的候选物质。这些包括降伊菠加因与脑中多种受体的相互作用，包括烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和类阿片受体(例如μ-类阿片受体)。此外，降伊菠加因通过经由SERT转运体阻断突触再摄取，使脑血清素水平升高。因而，本发明涉及治疗抑郁症和/或PTSD或其症状的方法，其包括向患者施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在极低剂量下，降伊菠加因的直接血流传递可减少抑郁症和/或PTSD的症状。此类剂量完全低于以前描述的剂量。降伊菠加因的直接血流传递加强降伊菠加因传递至脑部的量，因为降伊菠加因实际上在摄取时最初不通过肝。降伊菠加因的直接血流传递包括舌下、肺部和鼻内传递，其中降伊菠加因直接吸收至血流中，接着吸收至脑中。降伊菠加因快速传递至脑中快速，地例如不到15分钟，可明显减少抑郁症和/或PTSD的症状。在一方面，本发明涉及治疗有需要的患者的抑郁症和/或PTSD，其包括向所述患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物、溶剂化物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一个实施方案中，本发明治疗抑郁症。在另一个实施方案中，本发明治疗PTSD。在一优选实施方案中，患者不对可卡因或阿片剂成瘾。不同于PTSD，常规焦虑症不在本发明的范围内。在一些实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物施用于患者的治疗剂量足够提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度或其间的任何子范围或子值。在一个实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物施用于患者的剂量提供50ng/mL至150ng/mL的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物施用于患者的剂量提供80ng/mL至100ng/mL的平均血清浓度。在一些实施方案中，血清浓度足够抑制或改善抑郁症和/或PTSD的症状，同时在所述治疗期间维持少于500毫秒(ms)的QT间期。在一些实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量提供少于50ms的QT间期延长。在一些实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量提供少于30ms的QT间期延长。在一优选实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量提供少于20ms的QT间期延长。在一优选实施方案中，测试患者以确定在用治疗降伊菠加因前的QT间期，且如果临床医生确定QT延长将是不可接受的风险，降伊菠加因疗法将禁用。在另一方面，本发明提供一种治疗有需要的患者的抑郁症和/或PTSD的方法，其包括以持续释放方式向所述患者施用降伊菠加因或降伊菠加因衍生物，使得降伊菠加因、降伊菠加因衍生物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的浓度以治疗有效量维持约6小时、约12小时、约18小时、约24小时、约36小时、约48小时、约72小时、约96小时的时间或任两个这些持续时间之间的时间段。在另一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的抑郁症和/或创伤后应激障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中患者不对可卡因或阿片剂成瘾，且进一步地，其中治疗有效量提供约50ng/mL与约180ng/mL之间的有效平均降伊菠加因血清水平，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在另一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的抑郁症和/或创伤后应激障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中患者不对可卡因或阿片剂成瘾，且进一步地，其中治疗有效量提供约50ng/mL与约180ng/mL之间的有效平均降伊菠加因血清水平，同时在所述治疗期间维持少于约20ms的QT间期延长。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物呈单个剂量或多个剂量施用。在另一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择患者，对所述患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在另一个实施方案中，治疗抑郁症。在另一个实施方案中，治疗创伤后应激障碍。焦虑降伊菠加因的某些特性使此化合物成为治疗焦虑症、冲动控制障碍、愤怒/暴力相关病症或食物摄入调节的非常有吸引力的候选物质。这些包括降伊菠加因与脑中多种受体的相互作用，包括烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和类阿片受体(例如μ-类阿片受体)。此外，降伊菠加因通过经由SERT转运体阻断突触再摄取，使脑血清素水平升高。因而，本发明涉及治疗焦虑症、冲动控制障碍、愤怒/暴力相关病症或其症状或调节食物摄入的方法，其包括向患者施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在极低剂量下，降伊菠加因的直接血流传递可减少焦虑症、冲动控制障碍、愤怒/暴力相关病症的症状，或调节食物摄入。此类剂量完全低于以前描述的剂量。降伊菠加因的直接血流传递加强降伊菠加因传递至脑部的量，因为降伊菠加因实际上在摄取时最初不通过肝。降伊菠加因的直接血流传递包括舌下、肺部和鼻内传递，其中降伊菠加因直接吸收至血流中，接着吸收至脑中。降伊菠加因快速传递至脑中，例如不到15分钟，可明显减少焦虑症、冲动控制障碍、愤怒/暴力相关病症的症状或食物渴望。在一方面，本发明涉及治疗有需要的患者的焦虑症、冲动控制障碍、愤怒/暴力相关病症或调节食物摄入，其包括向所述患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物、溶剂化物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一个实施方案中，本发明治疗焦虑症。在一个实施方案中，本发明治疗OCD。在一个实施方案中，本发明治疗泛焦虑症。在一个实施方案中，本发明治疗社交焦虑障碍。在一个实施方案中，本发明治疗惊恐性障碍。在另一个实施方案中，本发明治疗冲动控制障碍。在另一个实施方案中，本发明治疗病理性愤怒和/或暴力。在另一个实施方案中，本发明治疗愤怒/暴力相关病症。在另一个实施方案中，本发明减少患者的病理性愤怒。在另一个实施方案中，本发明减少患者的暴力爆发。在另一个实施方案中，本发明调节食物摄入。在一个实施方案中，食物消耗降低。在一个实施方案中，食物渴望降低。在一优选实施方案中，患者不对可卡因或阿片剂成瘾。在一些实施方案中，施用于患者的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗剂量足够提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度或其间的任何子范围或子值。在一优选实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物施用于患者的剂量提供约50ng/mL至约110ng/mL的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物施用于患者的剂量提供约50ng/mL至约100ng/mL的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物施用于患者的剂量提供少于约50ng/mL的平均血清浓度。在一些实施方案中，血清浓度足够抑制或改善焦虑症、冲动控制障碍、愤怒/暴力相关病症的症状或调节食物摄入，同时在所述治疗期间维持少于约500毫秒(ms)的QT间期。在一些实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量维持少于约450ms的QT间期。在一些实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量维持少于约420ms的QT间期。在一些实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量提供少于约50ms的QT间期延长。在一些实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量提供少于约30ms的QT间期延长。在一优选实施方案中，降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量提供少于约20ms的QT间期延长。在一优选实施方案中，测试患者以确定在用降伊菠加因治疗前的QT间期，且如果临床医生确定QT延长将是不可接受的风险，降伊菠加因疗法将禁用。在另一方面，本发明提供一种治疗有需要的患者的焦虑症、冲动控制障碍、愤怒/暴力相关病症或调节食物摄入的方法，其包括以持续释放方式向所述患者施用降伊菠加因或降伊菠加因衍生物，使得降伊菠加因、降伊菠加因衍生物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的浓度以治疗有效量维持约6小时、约12小时、约18小时、约24小时、约36小时、约48小时、约72小时、约96小时的时间或任两个这些持续时间之间的时间段。在一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的焦虑相关病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中患者不对可卡因或阿片剂成瘾，且进一步地，其中治疗有效量提供约50ng/mL与约180ng/mL之间的有效平均降伊菠加因血清水平，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，焦虑相关病症选自由以下组成的组：泛焦虑症、惊恐性障碍、强迫症和社交焦虑障碍。在一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的冲动控制障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中患者不对可卡因或阿片剂成瘾，且进一步地，其中治疗有效量提供约50ng/mL与约180ng/mL之间的有效平均降伊菠加因血清水平，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，冲动控制障碍选自由以下组成的组：边缘型人格障碍、行为障碍、反社会人格障碍、注意力不足过动症、注意力不足病症、精神分裂症、情绪障碍、病理性赌博、放火癖、间歇性爆发性障碍、盗窃癖、性冲动、性欲错乱、网瘾、拔毛发癖、病理性抠抓皮肤和强迫性购物。在一方面，本文提供一种在有需要的患者中调节食物摄入和/或减弱食物渴望的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中患者不对可卡因或阿片剂成瘾，且进一步地，其中治疗有效量提供约50ng/mL与约180ng/mL之间的有效平均降伊菠加因血清水平，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的愤怒相关病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，且此外其中治疗有效量提供约50ng/mL与约180ng/mL之间的有效平均降伊菠加因血清水平，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，所述方法包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，初始剂量为约75mg至约120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为约5mg至约25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后约6小时至约24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后约6小时至约24小时施用。在另一个实施方案中，QT间期少于约450ms。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择患者，对所述患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物通过舌下、经颊、鼻内或肺内传递施用。降伊菠加因在一些患者中诱发副作用。需要方法用于预先筛选类阿片成瘾患者以确定患者对治疗剂量的降伊菠加因的耐受性。施用降伊菠加因以改善急性和后急性戒断症状。具体地说，使用美沙酮成瘾患者的降伊菠加因疗法的初期测试表明单次120mg剂量的降伊菠加因一般提供有意义的治疗反应，而单次60mg剂量的降伊菠加因一般不提供有意义的治疗反应。由此可见，出于商业目的，单次90mg剂量的降伊菠加因展示一定治疗，但是是低于治疗的。出人意料地，发现降伊菠加因在QT间期延长方面以线性模式表现。举例来说，降伊菠加因的剂量加倍将引起患者中QT间期延长近乎加倍。因而，从少于120mg降伊菠加因、例如约90mg的低于治疗剂量获得的QT间期和QT间期延长数据可用作在120mg的治疗剂量下患者对治疗性降伊菠加因治疗的耐受性的预报因子。这是可能的，因为从少于120mg降伊菠加因的低于治疗剂量获得的QT间期和QT间期延长数据可以针对120mg剂量的降伊菠加因精确地外推，不会使患者经历所述治疗剂量下可能危急生命的副作用。如以上最初指示，用120mg降伊菠加因治疗的类阿片成瘾患者展现类阿片代替疗法的重新开始时间比用60mg治疗的患者显著更长。接受120mg降伊菠加因的患者也展现可变的QT间期延长，其中平均延长大约38毫秒(ms)。一些患者展现QT间期延长超过50ms或QT间期超过500ms。QT间期超过500ms或延长超过50ms的患者处于心室快速性心律失常和可能死亡的高风险下。提供了一种用于预测哪些患者适合于降伊菠加因疗法的预先筛选方法，其基于当用降伊菠加因治疗时展现无法接受的QT间期延长或QT间期超过500毫秒的患者。用于预测超过50毫秒的无法接受的QT间期延长或者超过500毫秒的QT间期的此方法可以用作在开始治疗剂量(120mg)的降伊菠加因疗法前使用低于治疗剂量(少于120mg)的降伊菠加因筛选此类患者的方式。患者预先筛选如熟练技工在阅读本公开时将显而易见，本发明提供了一种预先筛选类阿片成瘾患者或需要如本文所提供的治疗或预防的另一患者的方法，以确定患者对治疗剂量的降伊菠加因的耐受性。在一方面，提供了一种筛选类阿片成瘾患者或需要如本文中所提供的治疗或预防的另一患者，以确定患者对治疗剂量的降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的耐受性的方法，所述方法包括：测量患者的施用前QT间期；向患者施用低于治疗剂量的降伊菠加因或其药学上可接受的盐；以及测量患者的施用后QT间期。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下一者或多者：确定施用前QT间期与施用后QT间期之间的差异以确定第一延长；基于所述第一延长估计第二延长，其中所述第二延长为预期在施用治疗剂量的降伊菠加因后在患者中观测到的估计QT间期延长；确定患者对治疗剂量的降伊菠加因的耐受性；以及向患者施用治疗剂量的降伊菠加因或中断降伊菠加因治疗，其中如果估计所述第二延长少于约50ms，那么施用治疗剂量。在一个实施方案中，提供了一种筛选类阿片成瘾患者以确定患者对治疗剂量的降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的耐受性的方法，所述方法包括：测量患者的施用前QT间期；向患者施用低于治疗剂量的降伊菠加因或其药学上可接受的盐；测量患者的施用后QT间期；确定施用前QT间期与施用后QT间期之间的差异以确定第一延长；基于所述第一延长估计第二延长，其中所述第二延长为预期在施用治疗剂量的降伊菠加因后在患者中观测到的估计QT间期延长；确定患者对治疗剂量的降伊菠加因的耐受性；以及向患者施用治疗剂量的降伊菠加因或中断降伊菠加因治疗，其中如果估计所述第二延长少于约50ms，那么施用治疗剂量。在一个实施方案中，如果估计所述第二延长少于约40ms，那么施用治疗剂量。在一个实施方案中，如果估计所述第二延长少于约30ms，那么施用治疗剂量。在一个实施方案中，如果估计所述第二延长少于约20ms，那么施用治疗剂量。在一个实施方案中，如果估计所述第二延长少于约10ms，那么施用治疗剂量。在一个实施方案中，治疗剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度，所述浓度足够抑制或改善类阿片成瘾，同时产生少于阈值，例如约50ms的患者的QT间期延长。在一优选实施方案中，治疗剂量为约120mg降伊菠加因。在另一个实施方案中，治疗剂量在70-120mg降伊菠加因之间。在另一个实施方案中，治疗剂量在100-150mg降伊菠加因之间。在另一个实施方案中，治疗剂量超过150mg降伊菠加因。在一个实施方案中，治疗剂量在每公斤体重1mg与每公斤体重4mg之间。在一个实施方案中，治疗剂量以一次或多次给药，例如1次、2次、3次、4次、5次或更多次给药在一天或多天内施用。在一个实施方案中，低于治疗剂量以一个或多个剂量，例如1次、2次、3次、4次、5次或更多次给药在一天或多天内施用。在一个实施方案中，低于治疗剂量的降伊菠加因可为例如比降伊菠加因的治疗有效剂量(例如120mg)少80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％或其间的任何子值或子范围。在一个实施方案中，低于治疗剂量的降伊菠加因可为例如110mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、20mg、10mg、5mg、2mg、1mg降伊菠加因或其间的任何子值或子范围。在一个实施方案中，在估计所述第二延长超过阈值QT间期延长的情况下，患者施用低于治疗剂量的降伊菠加因。在一个实施方案中，在估计所述第二延长超过阈值QT间期延长的情况下，患者以多次施用来施用治疗剂量的降伊菠加因。举例来说，在治疗剂量为每天120mg的情况下，每12小时可给与60mg。不受理论限制，相信多次施用将降低患者所经历的降伊菠加因的最大血清浓度，从而减少QT间期延长。在一个实施方案中，在估计所述第二延长超过阈值QT间期延长的情况下，患者施用初始剂量的降伊菠加因，接着一个或多个额外剂量。在一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量低于初始剂量。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量为5mg至50mg。在一个实施方案中，此类给药方案提供50ng/mL至180ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，此类给药方案提供80ng/mL至100ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量在一段时间内维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量在一段时间内维持80ng/mL至100ng/mL的平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量周期性施用，例如每4小时、每6小时、每8小时、每12小时或每24小时。在一个实施方案中，阈值QT间期延长为50ms。在一个实施方案中，阈值QT间期延长为40ms。在一个实施方案中，阈值QT间期延长为30ms。在一个实施方案中，阈值QT间期延长为20ms。在一个实施方案中，阈值QT间期延长为10ms。在一个实施方案中，治疗量的降伊菠加因足够提供50ng/mL至180ng/mL,或60ng/mL至180ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，治疗量的降伊菠加因足够提供50ng/mL至150ng/mL或60ng/mL至150ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，治疗量的降伊菠加因足够提供50ng/mL至100ng/mL,或60ng/mL至100ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，治疗量的降伊菠加因足够提供80ng/mL至100ng/mL的降伊菠加因平均血清浓度。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一方面，本文提供一种筛选类阿片成瘾患者以确定患者对治疗剂量的降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的耐受性的方法，所述方法包括：测量患者的施用前QT间期；向患者施用低于治疗剂量的降伊菠加因或其药学上可接受的盐；以及测量患者的施用后QT间期。在一个实施方案中，所述方法进一步包括以下一者或多者：确定施用前QT间期与施用后QT间期之间的差异以确定第一延长；基于所述第一延长估计第二延长，其中所述第二延长为预期在施用治疗剂量的降伊菠加因后在患者中观测到的估计QT间期延长；确定患者对治疗剂量的降伊菠加因的耐受性；以及向患者施用治疗剂量的降伊菠加因或中断降伊菠加因治疗，其中如果估计所述第二延长少于约50ms，那么施用治疗剂量。在另一个实施方案中，治疗剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度，所述浓度足够抑制或改善类阿片成瘾，同时患者的QT间期延长少于约50ms。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括：a)施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述初始剂量提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度；以及b)施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度一段时间。在另一个实施方案中，治疗剂量以一个或多个剂量施用。在另一个实施方案中，低于治疗剂量以一个或多个剂量施用。在另一个实施方案中，低于治疗剂量为80％或少于治疗剂量。在另一个实施方案中，低于治疗剂量为70％或少于治疗剂量。在另一个实施方案中，低于治疗剂量在60mg与100mg之间。在另一个实施方案中，低于治疗剂量为约90mg。持续治疗在一方面，本发明依赖于以下意外发现：用狭窄剂量范围的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗在治疗患者中提供治疗血流浓度。在一些方面，本发明提供一种治疗可用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的患者的病状，同时维持所述患者中可接受的QT间期延长的方法，所述方法包括：a)向患者施用初始单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述单位剂量提供50ng/mL至180ng/mL的治疗平均血清浓度，所述血清浓度赋予最小QT间期延长；以及b)通过周期性施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物维持所述血清浓度，使得所述至少一个额外剂量在治疗期间维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度，其中所述额外剂量根据治疗所述病状需要而继续。在一个实施方案中，治疗血清浓度在50ng/mL与180ng/mL之间。在一优选实施方案中，治疗血清浓度为80ng/mL至100ng/mL。在一个实施方案中，剂量范围在患者中提供治疗结果与少于50毫秒的可接受的QT间期延长。在一个实施方案中，施用初始单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，初始单位剂量提供具有最小QT间期延长的治疗血清浓度。在一个实施方案中，QT间期不延长超过20ms。在一些实施方案中，患者施用初始单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，接着一个或多个额外剂量。在一个实施方案中，初始单位剂量为50mg至120mg。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量低于初始剂量。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量为5mg至50mg。在一个实施方案中，此类给药方案提供50ng/mL至180ng/mL降伊菠加因的治疗平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量在一段时间内维持50ng/mL至180ng/mL的治疗平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量周期性施用。在一个实施方案中，至少一个额外剂量在施用初始单位剂量后约6小时与约24小时之间施用。在一个实施方案中，至少一个额外剂量在施用前一次剂量后约6小时与约24小时之间施用。在一个实施方案中，一次或多次剂量呈控制释放制剂施用。在一个实施方案中，上述降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的狭窄治疗剂量意外地在人类患者中未延长QT间期至不可接受的水平。在一些实施方案中，患者将进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性，例如以确定患者是否患有将取消其用降伊菠加因治疗的资格的任何预先存在的心脏病状。在一些实施方案中，患者在一部分治疗期间进行心脏监测。在一优选实施方案中，无需心脏监测。在一个实施方案中，测试患者以确定在用治疗降伊菠加因前的QT间期，且如果临床医生确定QT延长将是不可接受的风险,降伊菠加因疗法将禁用。在一方面，本文提供一种治疗可用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的患者的病状，同时维持所述患者中可接受的QT间期延长的方法，所述方法包括：a)向患者施用初始单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述单位剂量提供50ng/mL至180ng/mL的治疗平均血清浓度，所述血清浓度赋予所述患者中可接受的QT间期；以及b)通过周期性施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物维持所述血清浓度，使得在治疗期间至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的治疗平均血清浓度；其中所述额外剂量根据治疗所述病状需要而继续，且进一步地，其中所述可接受的QT间期不超过500ms。在一个实施方案中，QT间期延长少于50ms。在另一个实施方案中，QT间期延长少于20ms。在另一个实施方案中，初始单位剂量高于至少一个额外剂量中的任一者。在另一个实施方案中，初始单位剂量和至少一个额外剂量并入单个控制释放制剂中。在另一个实施方案中，初始单位剂量呈子单位剂量施用，所述子单位剂量连续施用直至实现单位剂量水平，其中子单位剂量合计提供初始单位剂量且进一步提供治疗平均血清浓度。在另一个实施方案中，初始单位剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择成瘾患者，对所述成瘾患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在另一方面，本文提供一种治疗可用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的患者的病状，同时维持所述患者中可接受的QT间期延长的方法，所述方法包括：a)向患者施用初始单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述单位剂量提供50ng/mL至180ng/mL的治疗平均血清浓度，所述血清浓度赋予所述患者中可接受的QT间期延长；以及b)通过周期性施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物维持所述血清浓度，使得至少一个额外剂量在治疗期间维持50ng/mL至180ng/mL的治疗平均血清浓度；其中所述额外剂量根据治疗所述病状需要而继续，且进一步地，其中所述可接受的QT间期延长不超过50ms。在一个实施方案中，QT间期延长少于20ms。在另一个实施方案中，初始单位剂量高于至少一个额外剂量中的任一者。在另一个实施方案中，初始单位剂量和至少一个额外剂量并入单个控制释放制剂中。在另一个实施方案中，初始单位剂量呈子单位剂量施用，所述子单位剂量连续施用直至单位剂量水平实现，其中子单位剂量合计提供初始单位剂量且进一步提供治疗平均血清浓度。在另一个实施方案中，初始单位剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量在初始剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，施用至少两个额外剂量，且进一步地，其中所述额外剂量在前一次剂量后6小时至24小时施用。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括选择成瘾患者，对所述成瘾患者进行预先筛选以评估对QT间期延长的耐受性。在另一个实施方案中，施用降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。制剂在另一方面，本文提供一种药学上可接受的制剂，其包含单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当施用于患者时降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约180ng/mL的血清浓度。在一个实施方案中，单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以一个或多个剂量施用。在另一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的单位剂量为约20mg至约120mg。图示简单说明图1表示在用3、10、30或60mg剂量单次口服给药后健康患者中的平均降伊菠加因浓度-时间曲线。插图：10mg剂量后0-12小时的个别浓度-时间曲线。图2表示在单次口服30或60mg剂量后健康患者中的平均血浆降伊菠加因葡糖苷酸浓度-时间曲线。图3说明在单次口服60mg(菱形)、120mg(正方形)或180mg(三角形)剂量的降伊菠加因后类阿片成瘾患者中的平均降伊菠加因浓度-时间曲线。图4说明在给予安慰剂(圆形)或给予单次口服剂量的降伊菠加因(60mg，正方形；120mg，三角形；180mg，倒三角形)的每个患者中到重新开始类阿片替代治疗(OST)的小时数。中心水平线表示平均值。误差条表示标准偏差。图5说明在OST重新开始前最终COWS评分上降伊菠加因治疗的结果。箱包括代表25％-75％四分位的数值。菱形代表中位数，横条代表平均值。须代表在中四分位的一个标准偏差内的数值。不存在异常值。图6A说明在降伊菠加因(60mg，正方形；120mg，三角形；180mg，菱形)或安慰剂(圆形)给药后头6小时内总COWS评分的平均变化。数据相对于基线COWS评分给出。图6B说明基于图6A中给出的COWS评分数据，在降伊菠加因或安慰剂施用后初始6小时内平均曲线下面积(AUC)。负的评分变化表明戒断症状在所述时期内减退。图7A说明在降伊菠加因(60mg，正方形；120mg，三角形；180mg，菱形)或安慰剂(圆形)给药后头6小时内总OOWS评分的平均变化。数据相对于基线OOWS评分给出。图7B说明基于图7A中给出的OOWS评分数据，在降伊菠加因或安慰剂施用后初始6小时内平均曲线下面积(AUC)。负的评分变化表明戒断症状在所述时期内减退。图8A说明在降伊菠加因(60mg，正方形；120mg，三角形；180mg，菱形)或安慰剂(圆形)给药后头6小时内总SOWS评分的平均变化。数据相对于基线SOWS评分给出。图8B说明基于图8A中给出的SOWS评分数据，在降伊菠加因或安慰剂施用后初始6小时内平均曲线下面积(AUC)。负的评分变化表明戒断症状在所述时期内减退。图9A说明在施用后头24小时内每一组(60mg，正方形；120mg，三角形；180mg，菱形)或安慰剂(圆形)的平均QT间期变化(ΔQTcl)。图9B说明每一患者随着时间推移血清降伊菠加因浓度与ΔQTcl之间的相关性。给与线的等式。图10A表示烟碱依赖性大鼠中降伊菠加因和伐仑克林的作用。数据表示平均值+平均值标准误差(SEM)。#P<0.10；***与媒介物或生理盐水处理相比，P<0.001。图10B表示在烟碱自我施用期间降伊菠加因和伐仑克林对非主动扛杆压缩百分比的作用。数据表示平均值+SEM。图11表示在烟碱戒断期间降伊菠加因对斑马鱼的总体运动活性的作用。检查的行为终点包括至水槽上半部的等待时间(图A)、向水槽上半部的转移(图B)、每分钟向水槽上半部的转移(图C)、在水槽上半部中的时间(图D)、每分钟在水槽上半部中的时间(图E)、平均进入持续时间(图F)和每分钟平均进入持续时间(图G)。图12表示在烟碱戒断期间降伊菠加因对斑马鱼的总体运动活性的作用。检查的行为终点包括移动的距离(图A)、速度(图B)、旋转角(图C)、旋转事件数目(图D)、身体方向/朝向变化(图E)、每段移动的距离/总弯曲的运动方向变化(图F和G)。图13描绘降伊菠加因对冷冻回合频率(图A)和冷冻回合持续时间(图B和C)的作用。图14描绘降伊菠加因治疗对运动活动性的作用。不活动(黑色正方形)用以表示运动程度与空间位移无关的事件的频率(不移动的持续时间)。活动(中灰正方形)反映总体运动性。高度可活动(浅灰色正方形)反映了加速游泳的回合(>60％个别平均值)。图15展示对照、慢性烟碱、重复烟碱戒断(WD)和WD+1mg/L降伊菠加因治疗(自上而下)的代表性迹线，在5分钟新水槽测试(NTT)中通过EthovisionXT8.5软件记录。图16展示降伊菠加因治疗(1、5和10mg/L剂量)对斑马鱼的总体运动活性的作用。检查的行为终点包括至水槽上半部的等待时间(图A)、向水槽上半部的转移(图B)、每分钟向水槽上半部的转移(图C)、在水槽上半部中的时间(图D)、每分钟在水槽上半部中的时间(图E)、平均进入持续时间(图F)和每分钟平均进入持续时间(图G)。图17展示降伊菠加因治疗(1、5和10mg/L剂量)对斑马鱼的总体运动活性的作用。检查的行为终点包括移动的距离(图A)、速度(图B)、旋转角(图C)、旋转事件数目(图D)、身体方向/朝向变化(图E)、每段移动的距离/总弯曲的运动方向变化(图F和G)。图18描绘降伊菠加因(1、5和10mg/L剂量)对冷冻回合频率(图A)和冷冻回合持续时间(图B)的作用。图19描绘降伊菠加因治疗对包括每只动物的事件百分比(图A)和持续时间(图B)在内的运动移动性的作用。“不活动”(高频“HF”或低频“LF”)用以表示运动程度与空间位移无关的事件的频率(不活动的持续时间)。活动(HF或LF)反映了中度运动性的事件的频率。高度活动(HF和LF)反映了加快速度的回合(>60％个别平均值)。图20展示对照(顶行)和降伊菠加因处理的鱼(1、5和10mg/L，自上而下)的代表性迹线，在5分钟新储槽测试(NTT)中通过EthovisionXT8.5软件记录。发明详述应了解，本发明并不限于所描述的特定实施方案，由此当然可变化。还应了解，本文中所用的术语仅仅是出于描述特定实施方案的目的，且并不打算具限制性，这是因为本发明的范围将只受随附权利要求书限制。本发明的详细说明仅仅是为了方便读者而被分成不同章节，并且任一章节中所发现的公开内容都可与另一章节中的公开内容组合。除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常所了解的含义相同的含义。需注意，除非上下文另外明确指示，否则如本文及随附权利要求书中所使用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述”包括复数指示物。因此，举例来说，提及“一种化合物”包括多种化合物。I.定义除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常所了解的含义相同的含义。如本文中所使用，以下术语具有以下含义。术语“约”在数字标识(例如温度、时间、量、浓度等，包括范围)前面使用时指示可变化(+)或(-)20％、10％、5％、1％或其间的任何子范围或子值的近似值。优选地，当关于剂量的量使用时术语“约”意指剂量可改变+/-20％。举例来说，“约2mg/kg降伊菠加因”表明患者可施用1.6mg/kg与2.4mg/kg之间的剂量的降伊菠加因。在另一实例中，每单位剂量约120mg降伊菠加因表明单位剂量可在96mg至144mg范围内。“施用”是指将例如降伊菠加因等药剂引入患者中。通常，施用有效量，所述量可由治疗医师等来决定。可以使用任何施用途径，例如口服、局部、皮下、经腹膜、动脉内、吸入、经阴道、经直肠、经鼻、引入脑脊髓液中或滴注到人体隔室中。可通过直接血流传递来施用例如降伊菠加因等药剂，例如舌下、鼻内或肺内施用。相关术语和短语“施用(administering)”和“……的施用(administrationof)”在结合化合物或药物组合物(和语法同等词)使用时都是指直接施用，所述直接使用可能是由医学专业人员施用给患者或由患者自我施用，和/或指间接施用，所述间接施用可能是开药物处方的行为。举例来说，指导患者自我施用药物和/或向患者提供药物处方的医师是在对患者施用所述药物。“周期性施用”或“周期性地施用”是指每天、每周或每月发生的多次治疗。周期性施用还可以指每天一次、两次、三次或更多次施用例如降伊菠加因等药剂。施用可以是经由经皮贴片、口香糖、锭剂、舌下片剂、鼻内、肺内、口服施用或其它施用来进行。“包括(Comprising或comprises)”旨在意指组合物和方法包括所列举的要素，但是不排除其它要素。“基本上由……组成”在用于定义组合物和方法时应该意指排除出于所阐明的目的对所述组合具有任何重要意义的其它要素。因此，如本文中所定义的基本上由所述要素组成的组合物将不排除不会实质性影响所要求发明的基本和新颖特征的其它材料或步骤。“由……组成”应意指排除其它成份的超过微量的要素和实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一术语所定义的实施方案属于本发明的范围内。如本文中使用，术语“烷基”是指具有1至12个碳原子、1至10个碳原子、优选1至6个碳原子且更优选1至3个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。此术语包括例如直链和支链烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。术语“Cx烷基”是指具有x个碳原子的烷基，其中x为整数，举例来说，C3是指具有3个碳原子的烷基。“烯基”是指具有2至6个碳原子和优选2至4个碳原子且具有至少1个和优选1至2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的直链或支链烃基。此类基团例如为乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。此术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。“炔基”是指具有2至6个碳原子和优选2至3个碳原子且具有至少1个和优选1至2个乙炔基(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。此类炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。“经取代的烷基”是指具有1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自由以下组成的组的取代基的烷基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫基羰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基在本文中定义。“经取代的烯基”是指具有1至3个选自由以下组成的组的取代基且优选1至2个取代基的烯基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫基羰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基在本文中定义且限制条件是任何羟基或硫醇取代不附接至乙烯基(不饱和)碳原子。“经取代的炔基”是指具有1至3个选自由以下组成的组的取代基且优选1至2个取代基的炔基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫基羰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基在本文中定义且限制条件是任何羟基或硫醇取代不附接至乙炔基碳原子。“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基在本文中定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。“经取代的烷氧基”是指基团-O-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基在本文中定义。“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和经取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。“酰基氨基”是指基团-NR38C(O)烷基、-NR38C(O)经取代的烷基、-NR38C(O)环烷基、-NR38C(O)经取代的环烷基、-NR38C(O)环烯基、-NR38C(O)经取代的环烯基、-NR38C(O)烯基、-NR38C(O)经取代的烯基、-NR38C(O)炔基、-NR38C(O)经取代的炔基、-NR38C(O)芳基、-NR38C(O)经取代的芳基、-NR38C(O)杂芳基、-NR38C(O)经取代的杂芳基、-NR38C(O)杂环基和-NR38C(O)经取代的杂环基，其中R38为氢或烷基且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、经取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“氨基”是指基团-NH2。“经取代的氨基”是指基团-NR39R40，其中R39和R40独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-经取代的杂环基，且其中R39和R40任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，其限制条件是R39和R40都不是氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。当R39为氢且R40为烷基时，经取代的氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R39和R40为烷基时，经取代的氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及单经取代的氨基时，意指R39或R40为氢，但不都为氢。当提及二取代的氨基时，意指R39与R40都不为氢。“氨基羰基”是指基团-C(O)NR41R42，其中R41和R42独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，且其中R41和R42任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“氨基硫基羰基”是指基团-C(S)NR41R42，其中R41和R42独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，且其中R41和R42任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“氨基羰基氨基”是指基团-NR38C(O)NR41R42，其中R38为氢或烷基且R41和R42独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，且其中R41和R42任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“氨基硫基羰基氨基”是指基团-NR38C(S)NR41R42，其中R38为氢或烷基且R41和R42独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，且其中R41和R42任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR41R42，其中R41和R42独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，且其中R41和R42任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR41R42，其中R41和R42独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，且其中R41和R42任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO2NR41R42，其中R41和R42独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，且其中R41和R42任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“氨基磺酰基氨基’’是指基团-NR38-SO2NR41R42，其中R38为氢或烷基且R41和R42独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，且其中R41和R42任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“脒基”是指基团-C(＝NR43)NR41R42，其中R41、R42和R43独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，且其中R41和R42任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“芳基”或“Ar”是指具有单环(例如苯基)或多个缩合环(例如萘基或蒽基)的具有6至14个碳原子的单价芳香族碳环基团，所述缩合环可为或可不为芳香族(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等等)，其限制条件是附接点在芳香族碳原子。优选的芳基包括苯基和萘基。“经取代的芳基”是指经1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自由以下组成的组的取代基取代的芳基：烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫基羰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基在本文中定义。“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文中定义，其包括例如苯氧基和萘氧基。“经取代的芳氧基”是指基团-O-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文中定义。“芳基硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中定义。“经取代的芳基硫基”是指基团-S-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文中定义。“羰基”是指二价基团-C(O)-，其等同于-C(＝O)-。“羧基”或“羧基”是指-COOH或其盐。“羧基酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代的环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-经取代的环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代的杂环基，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“(羧基酯)氨基”是指基团-NR38-C(O)O-烷基、-NR38-C(O)O-经取代的烷基、-NR38-C(O)O-烯基、-NR38-C(O)O-经取代的烯基、-NR38-C(O)O-炔基、-NR38-C(O)O-经取代的炔基、-NR38-C(O)O-芳基、-NR38-C(O)O-经取代的芳基、-NR38-C(O)O-环烷基、-NR38-C(O)O-经取代的环烷基、-NR38-C(O)O-环烯基、-NR38-C(O)O-经取代的环烯基、-NR38-C(O)O-杂芳基、-NR38-C(O)O-经取代的杂芳基、-NR38-C(O)O-杂环基和-NR38-C(O)O-经取代的杂环基，其中R38为烷基或氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、经取代的-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-经取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-经取代的杂环基，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“氰基”是指基团-CN。“环烷基”是指具有单环或多环，包括稠合、桥连或螺环系统的具有3至10个碳原子的环状烷基。环的一个或多个可为芳基、杂芳基或杂环基，其限制条件是附接点通过非芳香族非杂环碳环。适合环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。环烷基的其它实例包括双环[2,2,2]辛烷基、降冰片基和螺双环基团，例如螺[4.5]癸-8-基。“环烯基”是指具有单环或多环且具有至少一个>C＝C<环不饱和且优选1至2个>C＝C<环不饱和位点的具有3至10个碳原子的非芳香族环状烷基。“经取代的环烷基”和“经取代的环烯基”是指具有1至5个或优选1至3个选自由以下组成的组的取代基的环烷基或环烯基：氧代基、硫酮、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫基羰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基、经取代的杂环基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基在本文中定义。“环烷氧基”是指-O-环烷基。“经取代的环烷氧基”是指-O-(经取代的环烷基)。“环烷硫基”是指-S-环烷基。“经取代的环烷基硫基”是指-S-(经取代的环烷基)。“环烯氧基”是指-O-环烯基。“经取代的环烯氧基”是指-O-(经取代的环烯基)。“环烯硫基”是指-S-环烯基。“经取代的环烯硫基”是指-S-(经取代的环烯基)。“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。“经取代的胍基”是指-NR44C(＝NR44)N(R44)2，其中各R44独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基且两个附接于常见胍基氮原子的R44基团任选地接合，连同其结合的氮一起形成杂环基或经取代的杂环基，其限制条件是至少一个R44不为氢，且其中所述取代基如本文中定义。“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基和碘基且优选为氟基或氯基。“卤基烷基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷基，其中烷基和卤基如本文中定义。“卤基烷氧基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷氧基，其中烷氧基和卤基如本文中定义。“卤基烷硫基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷硫基，其中烷硫基和卤基如本文中定义。“羟基”或“羟基”是指基团-OH。“杂芳基”是指环内具有1至10个碳原子和1至4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的芳香族基。此类杂芳基可以具有单环(例如吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)或呋喃基)或多个缩合环(例如吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中所述缩合环可为或可不为芳香族和/或含有杂原子，限制条件是附接点通过芳香族杂芳基的原子。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地氧化，得到N-氧化物(N→O)、亚磺酰基和/或磺酰基部分。优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。“经取代的杂芳基”是指经1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自由针对经取代的芳基所定义相同组的取代基组成的组的取代基取代的杂芳基。“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。“经取代的杂芳氧基”是指基团-O-(经取代的杂芳基)。“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基。“经取代的杂芳基硫基”是指基团-S-(经取代的杂芳基)。“杂环(Heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个选自由氮、硫或氧组成的组的环杂原子的饱和或部分饱和而非芳香族的基团。杂环涵盖单环或多个缩合环，包括融合、桥连和螺环系统。在稠环系统中，一个或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基，其限制条件为附接点通过非芳香族杂环。在一个实施方案中，杂环基的氮和/或硫原子任选地氧化，得到N-氧化物、亚磺酰基和/或磺酰基部分。“经取代的杂环基”或“经取代的杂环烷基”或“经取代的杂环基”是指经1至5个或优选1至3个与针对经取代的环烷基所定义相同的取代基取代的杂环基。“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。“经取代的杂环氧基”是指基团-O-(经取代的杂环基)。“杂环硫基”是指基团-S-杂环基。“经取代的杂环硫基”是指基团-S-(经取代的杂环基)。杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(又称为硫杂吗啉基)、1,1-二氧代基硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。“硝基”是指基团-NO2。“氧代基”是指原子(＝O)或(-O-)。“螺环系统”是指具有两个环公用的单个环碳原子的双环系统。“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。“经取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-经取代的杂环基，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。经取代的磺酰基包括例如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-等基团。术语“烷基磺酰基”是指-SO2-烷基。术语“卤基烷基磺酰基”是指-SO2-卤基烷基，其中卤基烷基在本文中定义。术语“(经取代的磺酰基)氨基”是指-NH(经取代的磺酰基)，且术语“(经取代的磺酰基)氨基羰基”是指-C(O)NH(经取代的磺酰基)，其中经取代的磺酰基如本文中定义。“磺酰氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-经取代的烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-经取代的环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-经取代的环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代的杂芳基、-OSO2-杂环基、-OSO2-经取代的杂环基，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“硫酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代的环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、经取代的环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代的杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和经取代的杂环基-C(S)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文中定义。“硫醇”是指基团-SH。“硫基羰基”是指二价基团-C(S)-，其等同于-C(＝S)-。“硫酮”是指原子(＝S)。“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中定义。“经取代的烷硫基”是指基团-S-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基如本文中定义。如本文所用，“化合物(Compound)”“化合物(compounds)”意图包括所示的式的立体异构体和互变异构体。“立体异构体(Stereoisomer)”或“立体异构体(stereoisomers)”是指在一个或多个立构中心的手性方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。“互变异构体”是指在质子的位置方面不同的化合物的替换形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有附接于环-NH-部分与环＝N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。如本文所用，术语“磷酸酯”是指降伊菠加因的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯中的任一者，其中单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯部分键结于降伊菠加因的12-羟基和/或吲哚氮。如本文所用，术语“磷酸酯”是指降伊菠加因的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯中的任一者，其中单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯部分键结于降伊菠加因的12-羟基和/或吲哚氮。如本文中使用，术语“单磷酸酯基”是指基团-P(O)(OH)2。如本文中使用，术语“二磷酸酯基”是指基团-P(O)(OH)-OP(O)(OH)2。如本文中使用，术语“三磷酸酯基”是指基团-P(O)(OH)-(OP(O)(OH))2OH。如本文所用，术语“酯”在其指单磷酸酯基、二磷酸酯基或三磷酸酯基的酯时意指单磷酸酯，可由式-P(O)(OR45)2表示，其中每个R45独立地为氢、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、具有1至10个碳原子和1至4个选自由氧、氮和硫等组成的组的任选氧化的杂原子的杂芳基，其限制条件为至少一个R45不为氢。同样，二磷酸酯或三磷酸酯的示例性酯可由-P(O)(OR45)-OP(O)(OR45)2和-P(O)(OR45)-(OP(O)(OR45))2OR45表示，其中R45如上定义。如本文所用，术语“可水解基团”是指可以在水解条件下进行水解，释放游离羟基的基团。可水解基团的实例包括(但不限于)以上针对R所定义的基团。优选的可水解基团包括羧基酯、磷酸酯基和磷酸酯。水解可通过例如碱水解或酸水解等化学反应条件进行，或可在体内通过生物过程，例如由磷酸酯水解酶催化的生物过程进行。可水解基团的非限制实例包括与酯类键联基团(-C(O)O-或-OC(O)-)、酰胺类键联基团(-C(O)NR46-或-NR46C(O)-)或磷酸酯-键联基团(-P(O)(OR46)-O-、-O-P(S)(OR46)-O-、-O-P(S)(SR46)-O-、-S-P(O)(OR46)-O-、-O-P(O)(OR46)-S-、-S-P(O)(0R46)-S-、-O-P(S)(OR46)-S-、-S-P(S)(OR46)-O-、-O-P(O)(R46)-O-、-O-P(S)(R46)-O-、-S-P(O)(R46)-O-、-S-P(S)(R46)-O-、-S-P(O)(R46)-S-或-O-P(S)(R46)-S-)键联的基团，其中R46可为氢或烷基。如以上阐述的本发明的经取代的基团不包括由经取代的基团的无限链获得的聚合物。至多，任何经取代的基团可取代至多5次。“降伊菠加因”是指如下化合物：以及降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物。应了解，在本文中提到“降伊菠加因”的情况下，可以使用并且考虑降伊菠加因的一种多种多晶型物。在一些实施方案中，降伊菠加因为降伊菠加因葡糖苷酸。降伊菠加因可以通过天然存在的伊菠加因的脱甲基化进行制备：所述天然存在的伊菠加因是从伊菠加木(Tabernanthiboga，西非的一种灌木)分离得到。脱甲基可以通过常规技术来实现，例如通过在室温下与三溴化硼/二氯甲烷反应，接着进行常规纯化。参见例如Huffman等人,J.Org.Chem.50:1460(1985)，所述文献是以引用的方式整体并入本文中。降伊菠加因可如例如以下专利中所述进行合成：美国专利公布No.2013/0165647、2013/0303756和2012/0253037、PCT专利公布No.WO2013/040471(包括制备降伊菠加因多晶型物的描述)以及美国专利申请No.13/593,454，所述专利每一者都以引用的方式整体并入本文中。“伊菠加因衍生物”是指(不限于)降伊菠加因的酯或O-氨基甲酸酯或其每一者的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。本发明内还涵盖充当降伊菠加因的前药形式的降伊菠加因衍生物。前药为呈非活性(或活性显著较低)形式施用的药理学物质。一旦施用，前药在体内代谢成活性代谢物。降伊菠加因衍生物包括(不限于)美国专利No.6,348,456和8,362,007中阐述的那些化合物；以及美国专利申请序列号13/165,626中阐述的那些化合物；和美国专利申请公布No.US2013/0131046、US2013/0165647、US2013/0165425和US2013/0165414中阐述的那些化合物；所有都以引用的方式并入本文中。本发明涵盖的降伊菠加因衍生物的非限制性实例在以下“组合物”部分中更详细地给出。在一些实施方案中，本公开的方法需要施用降伊菠加因的前药，其提供所期望的最大血清浓度和有效的平均降伊菠加因血清水平。降伊菠加因的前药是指在体内代谢成降伊菠加因的化合物。在一些实施方案中，前药经选择以容易地通过可裂解连接臂或通过与降伊菠加因结合的前药实体的裂解而裂解，从而在体内生成降伊菠加因。在一优选实施方案中，前药部分经选择以通过帮助穿过血脑屏障或通过靶向不是μ和/或κ受体的脑受体，来帮助与脑中的μ和/或κ受体结合。降伊菠加因的前药的实例在美国专利申请序列号13/165,626中提供，所述专利申请的全部内容是以引用的方式并入本文中。本发明不限于降伊菠加因的任何特定化学形式或降伊菠加因衍生物，且药物可以游离碱、溶剂化物的形式或以药学上可接受的酸加成盐的形式给予患者。在后一情形中，盐酸盐一般为优选的，但也可以使用衍生自有机酸或无机酸的其它盐。此类酸的实例包括但不限于以下描述为“药学上可接受的盐”的那些酸等等。“药学上可接受的组合物”是指适于施用给哺乳动物，优选人类的组合物。此类组合物包括各种赋形剂、稀释剂、载剂以及熟练的技术人员所熟知的其它非活性剂。“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，包括药学上可接受的偏盐，所述盐衍生自本领域内熟知的各种有机和无机抗衡离子，并包括(仅举例来说)盐酸、溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、亚磷酸、硝酸、高氯酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、乌头酸、水杨酸、铊酸(thalicacid)、亚甲基双羟萘酸、庚酸、草酸等，且当分子含有酸官能团时，包括(仅举例来说)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等。本发明化合物的“药学上可接受的溶剂化物”或“水合物”意指药学上可接受且具有母体化合物的所需药理学活性的溶剂化物或水合物复合物，且包括(但不限于)本发明化合物与一个或多个溶剂或水分子或1至约100或1至约10或1个至约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指与捕获在内部的一个或多个溶剂分子结晶的化合物的固体形式。可用于产生溶剂化物，例如药学上可接受的溶剂化物的溶剂的几个实例包括但决不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、一般C1-C6醇(且任选取代)、四氢呋喃、丙酮、乙二醇、丙二醇、乙酸、甲酸、水和其溶剂混合物。其它可帮助制备药学上可接受的溶剂化物的此类生物相容溶剂为本领域中众所周知且可应用于本发明。另外，多种有机和无机酸和有机和无机碱可以添加或甚至仅仅作为溶剂使用，以产生所需溶剂化物。此类酸和碱为本领域中已知。当溶剂为水时，溶剂化物可称为水合物。此外，通过置于大气下或再结晶，本发明的化合物可吸收水分，可将一个或多个水分子纳入所形成的结晶中，因此变成水合物。即使当形成此类水合物时，其也包括在术语“溶剂化物”中。溶剂化物也意图包括其中另一化合物或复合物与相关化合物共同结晶的此类组合物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指与降伊菠加因在其中反应或降伊菠加因自其中沉淀或结晶的溶剂的复合物。举例来说，与水的复合物称为“水合物”。降伊菠加因的溶剂化物在本发明的范围内。熟习有机化学者应了解许多有机化合物可呈超过一种结晶形态存在。举例来说，结晶形态可基于所用的溶剂化物而改变。因此，降伊菠加因或其药学上可接受的溶剂化物的所有结晶形态都在本发明的范围内。“治疗有效量”或“治疗量”是指药物或药剂在施用给患上一种病状的患者时将产生例如以下的预期治疗效果的量：减轻、改善、缓解或消除所述病状在患者中的一种或多种表现。治疗有效量将根据以下因素而改变：患者和所治疗的病状、受试者的体重和年龄、病状的严重程度、所选的活性药物部分的盐、溶剂化物或衍生物、所选的特定组合物或赋形剂、所遵循的给药方案、施用的时间安排、施用方式等，这些全部容易由本领域技术人员确定。完全的治疗效果未必能通过施用一个剂量产生，而是可能仅在施用一系列剂量之后产生。因此，治疗有效量可以呈一次或多次施用来进行施用。举例来说(且并不限于)，在治疗类阿片或类阿片样药物依赖的情形下，降伊菠加因的治疗有效量是指降伊菠加因减轻依赖和/或急性戒断的症状持续超过对照(安慰剂)至少约2小时、超过对照至少约5小时且优选地超过对照至少约10小时的量。举例来说且不限于，在治疗烟碱依赖的背景下例如降伊菠加因等药剂的治疗有效量是指药剂减弱依赖和/或统计上几乎不存在烟碱使用复发的风险的量。举例来说且不限于，在治疗洒精依赖的背景下降伊菠加因的治疗有效量是指降伊菠加因减弱依赖和/或急性戒断症状，超过对照(安慰剂)至少2小时、超过对照至少5小时和优选地超过对照至少10小时的量。举例来说且不限于，在治疗药物依赖的背景下降伊菠加因的治疗有效量是指降伊菠加因减弱依赖和/或急性戒断症状，超过对照(安慰剂)至少2小时、超过对照至少5小时和优选地超过对照至少10小时的量。举例来说且不限于，在调节类阿片止痛剂耐受性的背景下降伊菠加因的治疗有效量是指使患者对类阿片止痛剂疗法再次敏感的降伊菠加因的量。化合物的治疗有效量可较高或较低，取决于所用的施用途径。举例来说，当使用直接血液施用(例如舌下、肺部和鼻内传递)时，可施用较低剂量的化合物。在一方面，降伊菠加因或衍生物的治疗有效量为每公斤体重约50ng至少于100μg。在使用其它施用途径的情况下，可施用较高剂量的化合物。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量超过每天每公斤体重约1mg至约8mg。药物的“治疗水平”为降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药物盐或溶剂化物足以治疗疾病或病症或疾病或病症的症状或足以治疗、预防或减轻疾病或病症或疾病或病症的症状，但并不高得足以对患者造成任何明显风险的量。药物的治疗水平可通过测量化合物在患者血液中的实际浓度的测试来确定。此浓度被称作“血清浓度”。在提及降伊菠加因的血清浓度的情况下，应了解术语“降伊菠加因”涵盖降伊菠加因的任何形式，包括其衍生物。降伊菠加因或其药学盐和/或溶剂化物的“低于治疗水平”低于上述治疗水平。举例来说，降伊菠加因的低于治疗水平可为例如比降伊菠加因的治疗有效量(例如120mg)低80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％，或其间的任何子值或子范围。降伊菠加因的低于治疗水平可与降伊菠加因的“维持量”一致，维持量是低于治疗有效量的量，其提供患者中后急性戒断症状的一定减弱和/或预防。预计化合物的维持量少于治疗有效量，因为抑制程度无需像生理上不再对类阿片或类阿片样药物成瘾的患者中一样高。如本文中定义，药物的“预防有效量”为通常少于治疗有效量的量，其提供患者中疾病或病症或疾病或病症的症状的减弱和/或预防。举例来说，预计化合物的预防有效量少于治疗有效量，因为抑制程度无需像不再患有疾病或病症或疾病或病症的症状(例如身体上不再对烟碱成瘾)的患者中一样高。举例来说，预防有效量优选地比治疗有效量低90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。然而，预防有效量可与治疗有效量相同，例如在身体上对烟碱成瘾的患者施用降伊菠加因以在无法使用烟碱时减弱渴望一段时间时。预防有效量可针对不同的疾病或病症或不同的疾病或病症的症状而改变。如本文中所定义，药物或药剂的“维持量”为减轻和/或预防患者的疾病或病症或疾病或病症的症状的通常小于治疗有效量的量。预期化合物的维持量小于治疗有效量，因为抑制程度无需像生理上不再显现疾病或病症或疾病或病症的症状的患者中一样高。举例来说，维持量优选比治疗有效量小90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％或者其间的任何子值或子范围。“治疗(Treatment、treating和treat)”被定义为利用例如降伊菠加因等药剂对疾病、病症或病状起作用，来减轻或改善所述疾病、病症或病状以及/或者其症状的有害或任何其它不良的影响。如本文中所用，“治疗”涵盖治疗人类患者，并且包括：(a)降低被确定为易患所述病状但尚未被诊断为患有所述病状的患者中发生所述病症的风险，(b)阻止所述病状的发展，和/或(c)缓解所述病状，即，使所述病状消退和/或缓解所述病状的一个或多个症状。“治疗病状或患者”或“病症或患者……的治疗”是指采取措施来获得有益或期望的结果，包括例如减轻症状等临床结果。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于：治疗烟碱成瘾；治疗、预防和/或减弱对烟碱的渴望；以及预防烟碱使用复发。此包括减少或消除患者中的抽烟，和/或减少或消除戒断症状、渴望等。出于本发明的一些目的，有益或期望的临床结果包括(但不限于)：治疗物质成瘾；治疗、预防和/或减弱急性戒断症状；治疗、预防和/或减弱长期(急性后)戒断症状；以及预防物质使用复发。出于本发明的某些方面的目的，有益或期望的临床结果包括(但不限于)：疼痛所有类别和分类的疼痛缓解；治疗、减轻和/或预防急性和/或慢性疼痛；治疗、减轻和/或预防皮肤、体细胞、内脏和/或神经性疼痛；以及预防长期疼痛复发。如本文中所用，术语“患者”是指哺乳动物且包括人类和非人类哺乳动物。如本文中所用，术语“阿片剂”是指在类阿片罂粟中发现的天然存在的生物碱。这些生物碱包括可待因、吗啡、东罂粟碱(oripavine)、假吗啡以及替巴因。还包括阿片、阿片罂粟、罂粟秆以及其提取物和浓缩物。如本文中所用，术语“类阿片”是指具有精神作用的天然存在的阿片剂以及合成或半合成的类阿片。非限制性实例包括乙酰基-α-甲基芬太尼、乙酰美沙醇(acetylmethadol)、阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法乙酰美沙醇(alphacetylmethadol)、阿法美沙朵(alphamethadol)、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡、苄替啶(benzethidine)、倍他乙酰美沙醇(betacetylmethadol)、β-羟基芬太尼、β-羟基-3-甲基芬太尼、倍他美罗定(betameprodine)、倍他乙酰美沙醇(betacetylmethadol)、β-羟基芬太尼、β-羟基-3-甲基芬太尼、倍他美罗定、倍他美沙醇(betamethadol)、倍他罗定(betaprodine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡、布托啡诺(butorphanol)、卡芬太尼(carfentanil)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、地索吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二乙酰吗啡酮(diamorphone)、二乙噻丁(diethylthiambutene)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢埃托啡(dihydroetorphine)、二氢吗啡、地美沙醇(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethyl-thiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)、地芬诺酯(diphenoxylate)、地芬诺辛(difenoxin)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、芬太尼、呋替啶(furethidine)、海洛因、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左旋阿法乙酰美沙醇、左美沙芬(levomethorphan)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、左吗拉胺(levomoramide)、洛芬太尼(lofentanil)、洛哌丁胺(loperamide)、类阿片酊(laudanum)、哌替啶(meperidine)、美普齐诺(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮、3-甲基芬太尼、3-甲基硫代芬太尼、美托酮(metopon)、吗啡、吗哌利定(morpheridine)、MPPP(1-甲基-4-苯基-4-丙酸氧哌啶)、麦罗啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、诺美沙醇(noracymethadol)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳洛芬(nalorphine)、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、类阿片全碱(papaveretum)、对氟芬太尼、复方樟脑酊(paregoric)、PEPAP(1-(-2-苯乙基)-4-苯基-4-乙酰氧基哌啶)、喷他佐辛(pentazocine)、非那多松(phenadoxone)、非那丙胺(phenampromide)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(propheptazine)、普鲁米多(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、消旋吗拉胺(racemoramide)、消旋甲啡烷(racemethorphan)、消旋啡烷(racemorphan)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼、他喷他多、替巴因、硫代芬太尼、替利定(tilidine)、曲马朵(tramadol)、三甲哌利啶(trimeperidine)、前述任一者的混合物、前述任一者的盐、前述任一者的衍生物等。术语类阿片还涵盖类阿片中间体，包括4-氰基-2-二甲基氨基-4,4-二苯基丁烷、2-甲基-3-吗啉基-1,1-二苯基丙烷-甲酸、4-氰基-1-甲基-4-苯基哌啶、4-苯基哌啶-4-甲酸乙酯以及1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲酸。许多类阿片在美国为附件I或附件II药物。类阿片的某些优选实例包括不限于丁丙诺啡、可待因、海洛因、氢可酮、氧可酮、吗啡、替巴因和其衍生物，这些将为熟练技工众所周知。如本文中所用，术语“类阿片样药物”是指与一种或多种类阿片受体结合并造成类阿片样成瘾的任何违禁药物。由停止使用此类药物所致的急性和长期戒断症状可能与由停止类阿片所致的那些症状类似。类阿片样药物包括苯丙胺、甲基苯丙胺、氯胺酮以及可卡因。如本文中所用，术语“QT间期”是指在心脏的电周期中介于Q波起始与T波结束之间的时间的量度。QT间期延长是指QT间期增加。如本文中所用，术语“成瘾”和“滥用”可互换使用，是指患者即使在停止使用类阿片或类阿片样药物、烟碱、酒精、成瘾物质等对他/她最有利时也无法停止。依赖的DSMIV-TR准则包括：依赖或明显损害或困扰，如在12个月期间由以下各项中的3项或更多项体现：1.产生耐受性，或者用于实现中毒或所期望的效果的物质的量显著增加，或者在持续使用相同量的物质的情况下效果显著降低；2.产生戒断症状，或者使用某些物质来避免戒断症状；3.相较于预期，以更大量或者在更长时间内使用物质；4.持久的渴望，或者努力削减或控制物质使用不成功；5.参与获得物质、使用物质或从它的效果中恢复的长期行为；6.由于物质使用而减少或放弃社会、职业或娱乐活动；7.即使存在很可能已由物质引起或加重的持久或复发性生理或心理问题，仍使用物质。如本文所用，术语“缓解的烟碱成瘾”是指已经放弃使用烟碱一段时间的任何患者。如本文所用，缓解的烟碱成瘾包括以前对任何形式的烟碱，包括(但不限于)香烟、电子香烟或雾化器(“电子水烟”)、嚼用烟草、雪茄、鼻烟、烟管、水烟袋等成瘾的任何人。缓解的烟碱成瘾者放弃使用烟碱的时段可为短暂的，例如一天至几周或更长时间，例如数月或数年。优选地，患者已经放弃使用烟碱足够久，从而不再展现烟碱成瘾的身体症状。患者可能展现烟碱成瘾的心理症状。在一些实施方案中，患者不展现烟碱成瘾的心理症状。如本文所用，术语“成瘾物质”、“药物”、“成瘾药物”等是指使用会引起使用的至少个体子集中成瘾的药物和其它物质。成瘾物质包括(不限于)苯并二氮卓(包括利眠宁(chlordiazepoxide))、氯拉酸(clorazepate)、安定(diazepam)、氟胺安定(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、环丙二氮卓(prazepam)、氯羟安定(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、去甲羟基安定(oxazepam)、替马西泮(temazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝基安定(nitrazepam)、阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、艾司唑仑(estazolam)、三唑苯二氮(triazolam)、氯马唑仑(climazolam)、氯普唑仑(loprazolam)和咪达唑仑(midazolam))、大麻素(cannabinoid)和合成大麻素、刺激剂(包括安非他明(amphetamine))、利他林(methylphenidate)、左哌甲酯(dexmethylphenidate)、右旋安非他明(dextroamphetamine)、混合安非他明盐、右旋甲安非他明(dextromethamphetamine)、离安非他明(lisdexamfetamine)、莫达非尼(modafinil)、阿屈非尼(adrafinil)、阿莫非尼(armodafmil)、咖啡因(caffeine)、麻黄素(ephedrine)、亚甲二氧基甲安非他明(methylenedioxymethamphetamine)、亚甲基二氧吡咯戊酮(methylenedioxypyrovalerone)、甲氧麻黄酮(mephedrone)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、丙己曲(propylhexadrine)、假麻黄碱(pseudoephedrine)和阿拉伯茶(khat))、巴比妥酸盐(包括阿洛巴比妥(allobarbital))、异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、烯丙苯巴比妥(alphenal)、巴比妥(barbital)、溴烯比妥(brallobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)和司可巴比妥(secobarbital))、γ-羟基丁酸酯(GHB)、氯胺酮、阿片剂、类阿片、类阿片样药物、PCP、美沙芬(dextromethorphan，DXM))、麦角酰二乙胺(lysergicaciddiethylamide(LSD))、墨斯卡灵(mescaline)、促蛋白合成类固醇和其每一者的衍生物。成瘾物质可为非法药物、倾向于滥用的处方药物或倾向于滥用的其它合法药物。强迫症(OCD)的特征在于重现和持续的概念、想法、冲动或影像(强迫观念)，被人认为是过度或不合理的自我矛盾和/或重复、有目的和有意的行为(强迫行为)(AmericanPsychiatricAssociation,1994a)。强迫观念或强迫动作引起显著困扰，耗时，和/或显著干扰社会或职业功能。惊恐性障碍特征在于重现的意外惊恐发作和具有额外发作的相关问题，担心发作的牵连或后果，和/或与发作相关的行为显著变化(AmericanPsychiatricAssociation,1994a)。惊恐发作被定义为不连续的强烈恐惧或不适期，其中以下症状中的四个(或更多个)突然出现且在10分钟内到达峰值：(1)心悸、心脏重击或心跳加速；(2)发汗；(3)颤抖或发抖；(4)呼吸急促或窒息的感觉；(5)感到气阻；(6)胸痛或不适；(7)恶心或腹痛；(8)感到发晕、不稳、头昏眼花或晕厥；(9)现实感丧失(非现实感)或人格解体(与自己分离)；(10)惧怕丧失控制；(11)惧怕死亡；(12)感觉异常(麻木或发麻)；(13)寒战或热潮红。惊恐性障碍可能或可能不与旷野恐怖症有关，或与不合理且常常不能外出的恐惧有关。社交焦虑障碍又名社交恐惧症，特征为显著和持续惧怕一种或多种其中人暴露于不熟悉的人们或可能被别人细看的社交或表演状态(AmericanPsychiatricAssociation,1994a)。暴露于恐惧情形几乎总是激起焦虑，其可能接近惊恐发作的强度。恐惧情形被避免或承受强烈的焦虑或痛苦。恐惧情形的回避、焦虑期望或困扰显著干扰人的正常日常、职业或学术功能或社交活动或关系，或对恐惧症存在显著困扰。较小程度的表演焦虑或害羞一般不需要心理药理学治疗。泛焦虑症的特征为过度的焦虑和担心(不安的期待)，持续至少6个月且发现难以控制其(AmericanPsychiatricAssociation,1994a)。其必须与以下6种症状的至少3者有关：不安或感觉紧张或坐立不安、容易疲劳、难以专心或大脑变成空白、易怒、肌肉紧张和睡眠障碍。此病症的诊断标准进一步详细地描述于DSM-IV，DSM-IV以引用的方式并入本文中(AmericanPsychiatricAssociation,1994a)。冲动控制障碍是一类涉及无法抗拒诱惑、强烈欲望或冲动(冲动性)的精神障碍，其中此类冲动可能对患者和/或别人有害。AmericanPsychiatricAssociation的DSM-5(2013年5月)包括“特征是情绪和行为自我控制问题”的冲动控制障碍。这些包括边缘型人格障碍、行为障碍、反社会人格障碍、注意力不足过动症(ADHD)、精神分裂症、情绪障碍、病理性赌博、放火癖、间歇性爆发性障碍、盗窃癖、性冲动、性欲错乱、网瘾、拔毛发癖、病理性抠抓皮肤和强迫性购物。冲动控制障碍可能与焦虑症和/或OCD相关。特别当和刺激物和/或病态愤怒的结果不成比例时，暴力和愤怒引起大量精神病症。这些包括对立违抗性障碍、注意力不足/过动症和行为障碍(儿童和青少年中)、精神病症、双相障碍、反社会、边缘型、偏执狂样和自恋病态人格、具有行为障碍的适应性障碍和间歇性爆发性障碍。病态愤怒和暴力解释了相当大部分的暴力犯罪，包括涉及多个受害者的许多高知名度犯罪。美国监狱系统中高度不稳定的个体代表人数超过比例。如本文所用，术语“疼痛”是指所有类别和分类的疼痛，其概述于下文中进行说明。首先，皮肤疼痛由皮肤或浅表组织损伤引起。皮肤伤害感受器终止在皮肤下，且因神经末梢的高度集中而产生界限分明的短期局部疼痛。产生皮肤疼痛的损伤实例包括纸割伤、轻微烧伤(例如一度烧伤)和浅表裂口。第二，体细胞疼痛来源于韧带、腱、骨骼、血管以及甚至神经本身，且由体细胞伤害感受器侦测到。这些区域中伤害感受器的缺乏产生比皮肤疼痛更长持续时间的使人痛苦的急剧疼痛，且某种程度上更局部化。实例包括扭伤的踝或断裂的骨骼。第三，内脏疼痛来源于身体器官。内脏伤害感受器位于身体器官和内腔内。类似于体细胞疼痛，这些区域中伤害感受器的缺乏产生通常比体细胞疼痛更使人痛苦且更长持续时间的疼痛。内脏疼痛可更难以定位。内脏组织的损伤可展现“关联”痛，其中感觉局限于与损伤部位完全无关的区域。心肌缺血(即一部分心脏肌肉组织的血流丧失)是关联痛的一个实例；感觉可以存在于上胸中，呈约束感，或呈左肩、臂或手中的疼痛。关联痛的另一实例是幻肢痛。幻肢痛是来自人不再具有或人不再接受身体信号的四肢的疼痛感觉。截肢者和四肢瘫痪者几乎普遍报导称为传入神经阻滞疼痛的此现象。第四，神经性疼痛(例如“神经痛”)可以作为神经组织本身的损伤或疾病的结果存在。损伤或疾病可能破坏感觉神经传递正确的信息至丘脑或皮层的能力。因此，即使疼痛没有明显或证明的生理原因，大脑也解释疼痛刺激物。其它疼痛分类包括急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛被定义为短期疼痛或具有容易鉴别的原因的疼痛。急性疼痛指示组织或疾病当前的损伤，且可以是“快速”和“强烈”的，接着是酸痛。急性疼痛集中在一个区域，接着变得微微散开。急性疼痛一般对药物治疗(例如吗啡)反应良好。慢性疼痛在医学上可以被定义为持续六个月或更长时间的疼痛。此恒久或间歇的疼痛比其目的经久，因为其不帮助身体预防损伤。其常常比急性疼痛更难以治疗。专门的护理一般需要治疗变成慢性的任何疼痛。另外，更强的药物治疗通常长时间使用，以求控制疼痛。此可能引起药物依赖性。举例来说，类阿片长期用于一些情况下以控制慢性疼痛。可能出现耐药性、化学物质依赖性和甚至心理成瘾。“伤害感受性疼痛”是指伤害感受器感觉到的疼痛，伤害感受器是感觉受到损伤的身体一部分且作出反应的神经。伤害感受器可以将组织刺激、即将发生的损伤或实际损伤进行信号传导。当活化时，其传递疼痛信号(经由周围神经以及脊髓)至脑。伤害感受性疼痛通常位置明确，恒定，且常常具有疼痛或跳动性。伤害感受性疼痛的亚型包括内脏疼痛且涉及内脏。内脏疼痛往往是偶发的且定位差。伤害感受性疼痛时间有限；当组织损伤痊愈时，疼痛通常消除。然而，与关节炎或癌症相关的伤害感受性疼痛可能时间不受限制。伤害感受性疼痛往往对例如丁丙诺啡、可待因、氢可酮、氧可酮、吗啡等类阿片止痛剂治疗作出反应。伤害感受性疼痛的实例包括不限于扭伤、骨折、烧伤、撞击、擦伤的疼痛、传染病或关节炎病症的发炎疼痛、堵塞疼痛、癌症疼痛和与异常肌肉压力相关的肌筋膜炎疼痛。“神经性疼痛”是指慢性疼痛，常常由组织损伤引起。神经性疼痛一般由神经纤维的损伤或破坏引起。其可包括烧伤或寒冷、“发麻”感觉、麻木和/或瘙痒。其可为连续和/或偶发的。神经性疼痛很难治疗，除非类阿片，包括不限于美沙酮、曲马多、他喷他多、氧可酮、美沙酮、吗啡、利富吩等。神经性疼痛的原因包括不限于酒精中毒；截肢；背部、腿和臀部问题；化学疗法；糖尿病；面神经问题；HIV/AIDS；多发性硬化；带状疱疹；脊柱手术；三叉神经痛；纤维肌痛等。在一些情况下，神经性疼痛的原因可能不清楚或未知。“成瘾”是指当在一段时间内施用于哺乳动物时在哺乳动物中产生对化合物的依赖性的化合物。依赖性可以是生理的和/或心理的。成瘾化合物对哺乳动物的治疗作用可随成瘾化合物的延长施用而减少，此为生理依赖性的一非限制性实例。当施用于哺乳动物时，成瘾化合物也可以在哺乳动物中产生对更多的成瘾化合物渴望，此为心理依赖性的非限制性实例。成瘾化合物的实例包括不限于成瘾类阿片等。“止痛剂(Analgesic)”和“止痛剂(analgesicagent)”是指能够抑制和/或降低哺乳动物的疼痛的化合物。在哺乳动物中，通过类阿片止痛剂结合于μ受体，可抑制和/或减少疼痛。当止痛通过μ受体实现时，止痛剂称为μ受体激动剂。某些止痛剂能够抑制伤害感受性和/或神经性疼痛，包括例如吗啡、可待因、二氢吗啡酮、氧可酮、氢可酮、丁丙诺啡等。如本文所用，术语“耐受性”是指其中患者适应物质的频繁出现，使得需要较高剂量的物质来实现相同作用的心理和/或生理过程。耐受性可以在不同的时期针对相同药物的不同作用(例如止痛作用对比副作用)出现。虽然不完全了解耐受性机制，但其可包括受体下调或脱敏感作用、抑制路径上调、代谢增加和/或受体处理(例如磷酸化)变化。术语“剂量”是指当给与有需要的患者时，提供降伊菠加因的治疗血清水平的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学盐或溶剂化物的范围。剂量以范围叙述，例如约20mg至约120mg，且可表示为毫克或者每公斤体重毫克数。临床医师将基于患者体重、年龄、成瘾程度、健康状态和其它相关因素，从所述范围选择适当的剂量，所有因素都在本领域的技能内。术语“单位剂量”是指给与患者，以提供治疗结果的药物的剂量，与患者体重无关。在此类情况下，单位剂量按标准形式(例如20mg片剂)出售。单位剂量可呈单次剂量或一系列子剂量施用。在一些实施方案中，单位剂量提供标准化水平的药物至患者，与患者体重无关。许多药物治疗是基于对所有患者具有治疗性的剂量，基于治疗窗出售。在此类情况下，不需要基于患者的体重滴定剂量的量。II.组合物如熟练技工在阅读本公开后所显而易见，本发明提供了治疗或预防本文所述的疾病或病症或疾病或病症的症状的组合物，其包括降伊菠加因、降伊菠加因衍生物、降伊菠加因前药、其每一者的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。本发明进一步提供治疗、减弱或预防本文所述的疾病或病症的症状的组合物，其包括降伊菠加因、降伊菠加因衍生物、降伊菠加因前药、其每一者的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一些实施方案中，组合物调配用于口服、经皮、内部、肺部、直肠、经鼻、阴道、经舌、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、皮内或皮下传递。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1mg至约4mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1mg至约3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1mg至约2mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.3mg至约3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.5mg至约3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.3mg至约4mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.5mg至约4mg。范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1mg至约8mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.3mg至约7mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.3mg至约6mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.3mg至约5mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.3mg至约4mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.3mg至约2mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.5mg至约3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.7mg至约3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约2mg至约4mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约2mg至约3mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约8mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约7mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约6mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约5mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约4mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约3mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约2mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约4mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约2mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.7mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.5mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.2mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1mg。在一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗或预防有效量的降伊菠加因和药学上可接受的赋形剂，其中降伊菠加因的治疗或预防有效量为传递每天每公斤体重约50ng至少于10μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗或预防有效量为传递每天每公斤体重约50ng至约5μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗或预防有效量为传递每天每公斤体重约50ng至约1μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，组合物经调配以每天施用一次。在一些方面，组合物经调配以每天施用两次或多次。在一些实施方案中，组合物经调配以舌下、鼻内或肺内传递。在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含药学有效量的降伊菠加因和药学上可接受的赋形剂，其中降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重50ng至少于100μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重50ng至50μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重50ng至10μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重50ng至1μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，组合物经调配以每天施用一次。在一些方面，组合物经调配以每天施用两次或多次。范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重1.3mg至4mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重1.5mg至3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重1.7mg至3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重2mg至4mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重2mg至3mg。利用的化合物在一个实施方案中，降伊菠加因衍生物由式I表示：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R为氢或可水解的基团，例如具有约1至12个碳的可水解的酯。一般说来，在上式中，R为氢或下式的基团：其中X为C1-C12基团，其未经取代或经取代。举例来说，X可为直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基，或支链烷基，例如异丙基或仲丁基。X也可为苯基或苯甲基，其中任一者可经低级烷基或低级烷氧基取代。一般说来，低级烷基和/或烷氧基具有1至约6个碳。举例来说，基团R可为乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。然而，这些基团仅仅是示例性的。一般说来，对于所有基团X，其可未经取代或经低级烷基或低级烷氧基取代。举例来说，经取代的X可为邻甲基或甲氧基、间甲基或甲氧基或对甲基或甲氧基苯甲基。C1-C12基团包括C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、C7-C12芳基烷基，其中Cx指示所述基团含有x个碳原子。低级烷基是指C1-C4烷基且低级烷氧基是指C1-C4烷氧基。在一个实施方案中，降伊菠加因衍生物由式II表示：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中为单键或双键；R1为卤基、OR2或任选经1至5个R10取代的C1-C12烷基；R2为氢或选自由以下组成的组的可水解基团：-C(O)Rx、-C(O)ORx和-C(O)N(Ry)2，其中各Rx选自由任选经1至5个R10取代的C1-C6烷基组成的组，且各Ry独立地选自由以下组成的组：氢、任选经1至5个R10取代的C1-C6烷基、任选经1至5个R10取代的C6-C14芳基、任选经1至5个R10取代的C3-C10环烷基、具有1至4个杂原子且任选经1至5个R10取代的C1-C10杂芳基、具有1至4个杂原子且任选经1至5个R10取代的C1-C10杂环基，且其中各Ry连同其结合的氮原子一起形成具有1至4个杂原子且任选经1至5个R10取代的C1-C6杂环基或具有1至4个杂原子且任选经1至5个R10取代的C1-C6杂芳基；R3选自由以下组成的组：氢、任选经1至5个R10取代的C1-C12烷基、任选经1至5个R10取代的芳基、-C(O)R6、-C(O)NR6R6和-C(O)OR6；R4选自由以下组成的组：氢、-(CH2)mOR8、-CR7(OH)R8、-(CH2)mCN、-(CH2)mCOR8、-(CH2)mCO2R8、-(CH2)mC(O)NR7R8、-(CH2)mC(O)NR7NR8R8、-(CH2)mC(O)NR7NR8C(O)R9和-(CH2)mNR7R8；m为0、1或2；L为一键或C1-C12亚烷基；R5选自由以下组成的组：氢、经1至5个R10取代的C1-C12烷基、经1至5个R10取代的C1-C12烯基、-X1-R7、-(X1-Y)n-X1-R7、-SO2NR7R8、-O-C(O)R9、-C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R9和-NR7C(O)R9；各R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C10芳基、具有1至4个杂原子的C1-C6杂芳基和具有1至4个杂原子的C1-C6杂环，且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环任选经1至5个R10取代；X1选自由O和S组成的组；Y为C1-C4亚烷基或C6-C10亚芳基，或其组合；n为1、2或3；R7和R8各独立地选自由以下组成的组：氢、任选经1至5个R10取代的C1-C12烷基、具有1至4个杂原子且任选经1至5个R10取代的C1-C6杂环基、任选经1至5个R10取代的C3-C10环烷基、任选经1至5个R10取代的C6-C10芳基和任选经1至5个R10取代的具有1至4个杂原子的C1-C6杂芳基；R9选自由以下组成的组：任选经1至5个R10取代的C1-C12烷基、任选经1至5个R10取代的具有1至4个杂原子的C1-C6杂环基、任选经1至5个R10取代的C3-C10环烷基、任选经1至5个R10取代的C6-C10芳基和任选经1至5个R10取代的具有1至4个杂原子的C1-C6杂芳基；R10选自由以下组成的组：C1-C4烷基、苯基、卤基、-OR11、-CN、-COR11、-CO2R11、-C(O)NHR11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-C(O)NHNHR11、-C(O)NR11NHR11、-C(O)NR11NR11R11、-C(O)NHNR11C(O)R11、-C(O)NHNHC(O)R11、-SO2NR11R11、-C(O)NR11NR11C(O)R11和-C(O)NR11NHC(O)R11；且R11独立地为氢或C1-C12烷基；其限制条件是：当L为一键时，R5不为氢；当为双键，R1为酯可水解基团，R3和R4都为氢时，-L-R5不为乙基；当为双键，R1为-OH、卤基或任选经1至5个R10取代的C1-C12烷基时，R4为氢；且当为双键，R1为OR2，R4为氢，-L-R5为乙基时，R2不为选自由以下组成的组的可水解的基团：酯、酰胺、碳酸酯基和氨基甲酸酯基。在一个实施方案中，降伊菠加因衍生物由式III表示：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中为单键或双键；R12为卤基、-OH、-SH、-NH2、-S(O)2N(R17)2、-RZ-L1-R18、-RZ-L1-R19、-RZ-L1-R20或-RZ-L1-CHR18R19，其中Rz为O、S或NR17；L1为亚烷基、亚芳基、-C(O)-亚烷基、-C(O)-亚芳基、-C(O)O-亚芳基、-C(O)O-亚烷基、-C(O)NR20-亚烷基、-C(O)NR20-亚芳基、-C(NR20)NR20-亚烷基或-C(NR20)NR20-亚芳基，其中L1被配置成使得-O-L1-R18为-OC(O)-亚烷基-R18、-OC(O)O-亚芳基-R18、-OC(O)O-亚烷基-R18、-OC(O)-亚芳基-R18、-OC(O)NR20-亚烷基-R18、-OC(O)NR20-亚芳基-R18、-OC(NR20)NR20-亚烷基-R18或-OC(NR20)NR20-亚芳基-R18，且其中亚烷基和亚芳基任选经1至2个R16取代；R13为氢、-S(O)2OR20、-S(O)2R20、-C(O)R15、-C(O)NR15R15、-C(O)OR15、任选经1至5个R16取代的C1-C12烷基、任选经1至5个R16取代的C1-C12烯基或任选经1至5个R16取代的芳基；R14为氢、卤基、-OR17、-CN、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、芳基或芳氧基，其中烷基、烷氧基、芳基和芳氧基任选经1至5个R16取代；各R15独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基、杂芳基和杂环，且其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环任选经1至5个R16取代；R16选自由以下组成的组：苯基、卤基、-OR17、-CN、-COR17、-CO2R17、-NR17R17、-NR17C(O)R17、-NR17SO2R17、-C(O)NR17R17、-C(O)NR17NR17R17、-SO2NR17R17和-C(O)NR17NR17C(O)R17；各R17独立地为氢或任选经1至3个卤基取代的C1-C12烷基；R18为氢、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2或-N(R20)C(O)R20；R19为氢、-N(R20)2、-C(O)N(R20)2、-C(NR20)N(R20)2、-C(NSO2R20)N(R20)2、-NR20C(O)N(R20)2、-NR20C(S)N(R20)2、-NR20C(NR20)N(R20)2、-NR20C(NSO2R20)N(R20)2或四唑；且各R20独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C12烷基和芳基；其限制条件是：当为双键且R13和R14为氢时，R12不为羟基；当为双键，R14为氢，R12为-O-L1-R18、-O-L1-R19、-O-L1-R20，且L1为亚烷基时，-O-L1-R18、-O-L1-R19、-O-L1-R20不为甲氧基；当双键，R14为氢，Rz为O，L1为-C(O)-亚烷基、-C(O)-亚芳基、-C(O)O-亚芳基、-C(O)O-亚烷基、-C(O)NR20-亚烷基或-C(O)NR20-亚芳基时，R18、R19或R20无一者为氢。在一个实施方案中，降伊菠加因衍生物由式IV表示：或药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，其中R21选自由以下组成的组：氢、选自由-C(O)R23、-C(O)NR24R25和-C(O)OR26组成的组的可水解基团，其中R23选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基和经取代的炔基，R24和R25独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，R26选自由组成的组：烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，其限制条件是R21不为糖类或寡糖；L2选自由以下组成的组：共价键和可裂解的键联基团；R22选自由以下组成的组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基，其限制条件是R不为糖类或寡糖；其限制条件是当L2为共价键且R22为氢时，R21选自由以下组成的组：-C(O)NR24R25和-C(O)OR26；且进一步，其限制条件是当R21为氢或-C(O)R23且L2为共价键时，R22不为氢。在一个实施方案中，降伊菠加因衍生物由式V表示：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：是指单键或双键，其限制条件是当为单键时，式V是指对应二氢化合物；R27为氢或SO2OR29；R28为氢或SO2OR29；R29为氢或C1-C6烷基；其限制条件是R27和R28中的至少一者不为氢。在一个实施方案中，降伊菠加因衍生物由式VI表示：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：是指单键或双键，其限制条件是当为单键时，式VI是指对映邻二氢化合物；R30为氢、单磷酸酯基、二磷酸酯基或三磷酸酯基；且R31为氢、单磷酸酯基、二磷酸酯基或三磷酸酯基；其限制条件是R30与R31都不为氢；其中R30和R31的单磷酸酯基、二磷酸酯基和三磷酸酯基中的一者或多者任选地经一个或多个C1-C6烷基酯酯化。如本文中利用的降伊菠加因可经降伊菠加因衍生物或降伊菠加因的盐或降伊菠加因衍生物或前述每一者的溶剂化物置换。在一优选实施方案中，本文中利用的化合物是降伊菠加因或其盐。在一个更优选的实施方案中，本文中利用的化合物是降伊菠加因。III.本发明的方法如熟练技工在阅读本公开后所显而易见，本发明提供了一种治疗如本文所述的可通过施用降伊菠加因治疗的疾病的方法，其包括向所述患者施用一定剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。烟碱成瘾如熟练技工在阅读本公开后所显而易见，本发明提供了一种治疗受试者的烟碱成瘾的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物、降伊菠加因前药或其每一者的药学上可接受的盐。本发明进一步提供了一种治疗、减弱或预防受试者的烟碱渴望的方法，其包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物、降伊菠加因前药或其每一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗受试者的烟碱成瘾的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐。受试者或患者可以是使用任何形式的烟碱，包括香烟、电子香烟或雾化器(“电子水烟”)、嚼用烟草、雪茄、鼻烟、烟管、水烟袋等的任何患者。在一些实施方案中，患者对烟碱成瘾。在一些实施方案中，患者身体上对烟碱成瘾。在一些实施方案中，患者心理上对烟碱成瘾。在一些实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至少于10μg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至约5μg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至约1μg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至约1μg。在又一实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约500ng至少于10μg。在又一实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1μg至少于10μg。在又一实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng、约100ng、约150ng、约200ng、约250ng、约300ng、约350ng、约400ng、约450ng、约500ng、约550ng、约600ng、约650ng、约700ng、约750ng、约800ng、约850ng、约900ng、约950ng、约1μg、约2μg、约3μg、约3μg、约4μg、约5μg、约6μg、约7μg、约8μg、约9μg、约10μg。化合物的治疗有效量可为这些范围任一者内的任何量，包括端点。在一些实施方案中，治疗有效量的降伊菠加因、衍生物、前药或其盐一天施用一次。在一些实施方案中，治疗有效量每天施用两次。在一些实施方案中，治疗有效量每天施用超过两次。在治疗有效量每天施用超过一次的情况下，每次施用总治疗有效量的一部分。举例来说，每天每公斤体重服用1μg降伊菠加因的90kg患者将服用90μg一天一次、45μg一天两次或30μg一天三次等。在一些实施方案中，降伊菠加因、衍生物、前药或其盐的治疗有效量需要时施用一次，例如当如本文所述，患者对烟碱具有渴望或预期对烟碱具有渴望时。在一些实施方案中，降伊菠加因或降伊菠加因衍生物舌下、肺内或鼻内施用。这些施用途径进一步详细地论述于以下标题为“剂量和施用途径”的子部分中。预防烟碱使用复发在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗、预防或减弱受试者的烟碱渴望的方法，其包括向有需要的患者施用预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供了一种预防受试者烟碱成瘾复发的方法，其包括向有需要的患者施用预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐。在一些情况下，尚未停止烟碱使用的患者仍然不能长期使用烟碱。举例来说，大部分飞机航班不再允许抽烟，且也已经禁止雾化器和电子香烟。不可使用烟碱或烟碱使用困难的其它场所和情况包括电影院、其它娱乐地点(包括电影院、歌剧、音乐会)以及甚至工作场所，特别是医院和学校，其中可能在任何地方都不允许抽烟。在一些实施方案中，在患者预期不能使用烟碱的时间段前和/或在其期间施用预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐，其中降伊菠加因、衍生物或盐预防、中断或减弱对烟碱的渴望。在一些实施方案中，烟碱渴望减弱、中断或预防至少2、3、4、5、6、7、8、10、15或24小时。在一些实施方案中，降伊菠加因根据患者需要投与。在一些实施方案中，降伊菠加因可以在烟碱渴望出现前施用。举例来说，患者可以例如在喝酒前，在出现紧张情况前，或当面对烟碱使用的另一触发物时，服用一定剂量的降伊菠加因以防渴望。在一些实施方案中，患者在出现烟碱渴望后，例如在渴望期间服用一定剂量的降伊菠加因，以降低或消除渴望。在一些实施方案中，降伊菠加因的剂量足够低，使得患者可以在出现渴望前服用一剂，且如果他/她感到或期望另一渴望，那么此后在同一天服用另一剂。在一个实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约50ng至少于10μg。在另一个实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约50ng至约5μg。在另一个实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约50ng至约1μg。在又一实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约500ng至少于10μg。在又一实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约1μg至少于10μg。化合物的预防有效量可为这些范围任一者内的任何量，包括端点。在一些实施方案中，预防有效量的降伊菠加因、衍生物、前药或其盐一天施用一次。在一些实施方案中，预防有效量每天施用两次。在一些实施方案中，预防有效量每天施用超过两次。在预防有效量的降伊菠加因每天施用超过一次的情况下，每次施用总预防有效量的一部分。举例来说，每天每公斤体重服用1μg降伊菠加因的90kg患者将服用90μg一天一次、45μg一天两次或30μg一天三次等。在一些实施方案中，降伊菠加因或降伊菠加因衍生物舌下、肺内或鼻内施用。这些施用途径进一步详细地论述于以下标题为“剂量和施用途径”的子部分中。类阿片或类阿片样药物成瘾在一方面，本发明涉及治疗成瘾患者的类阿片或类阿片样药物的急性戒断，其包括施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一方面，本发明涉及一种治疗成瘾患者的类阿片或类阿片样药物滥用的方法，其包括向患者施用提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一方面，本发明涉及一种减弱因类阿片或类阿片样药物成瘾而容易出现戒断症状的任何患者中的此类症状的方法，其包括向患者施用提供约80ng/mL至约100ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，戒断症状为急性戒断的症状。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约50ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约40ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约30ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约20ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约10ms。在一个实施方案中，QT间期延长等于或少于针对美沙酮治疗患者所观测到的延长。在一方面，本发明涉及一种减弱因类阿片或类阿片样药物成瘾而容易出现戒断症状的任何患者中的此类症状的方法，其包括向患者施用提供约60ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，戒断症状为急性戒断的症状。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约180ng/mL，或约60ng/mL至约180ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约150ng/mL，或约60ng/mL至约150ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约100ng/mL，或约60ng/mL至约100ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约80ng/mL至约150ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约80ng/mL至约100ng/mL。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约1000ng*hr/mL与约6000ng*hr/mL之间的血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约1200ng*hr/mL与约5800ng*hr/mL之间的血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约1200ng*hr/mL与约5500ng*hr/mL之间的血清浓度。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供少于约250ng/mL的最大血清浓度(Cmax)。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约40ng/mL与约250ng/mL之间的Cmax。在一优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约60ng/mL与约200ng/mL之间的Cmax。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约100ng/mL与约180ng/mL之间的Cmax。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1mg至约4mg。合计剂量为组合剂量，例如在24小时内施用的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的总量，其中较小的量每天施用超过一次。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约4mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约2mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.5mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.7mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约2mg至约4mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约2mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约2mg。范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约4mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约2mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.9mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.8mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.7mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.6mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.5mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.4mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.2mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.1mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约70mg与约150mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约75mg与约150mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约80mg与约140mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约90mg与约140mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约90mg与约130mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约100mg与约130mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约110mg与约130mg之间。在另一个实施方案中，提供每剂约120mg的单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物。应了解术语“单位剂量”意指无论一次性给与还是在一段时间内连续给与，都足够提供治疗结果的剂量。在一些实施方案中，患者施用初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，接着一个或多个额外剂量。在一个实施方案中，此类给药方案提供约50ng/mL至约180ng/mL的降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量在一段时间内维持约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的初始剂量为约60mg至约120mg。在一个实施方案中，初始剂量为约75mg。在一个实施方案中，初始剂量为约80mg。在一个实施方案中，初始剂量为约85mg。在一个实施方案中，初始剂量为约90mg。在一个实施方案中，初始剂量为约95mg。在一个实施方案中，初始剂量为约100mg。在一个实施方案中，初始剂量为约105mg。在一个实施方案中，初始剂量为约110mg。在一个实施方案中，初始剂量为约115mg。在一个实施方案中，初始剂量为约120mg。在一些实施方案中，一个或多个额外剂量低于初始剂量。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量为5mg至50mg。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量可包含或可不包含相同量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约5mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约10mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约15mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约20mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约25mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约30mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约35mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约40mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约45mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约50mg。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量周期性施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每4小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每6小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量施每8小时用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每10小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每12小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每18小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每24小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每36小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每48小时施用。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的治疗剂量在一段时间内为渐减剂量，在此期间患者解毒，举例来说，不经历显著急性戒断症状。不受理论束缚，相信渐减将允许降伊菠加因的完全治疗作用且QT间期延长较少。渐减涉及随时间施用一个或多个随后较低剂量的降伊菠加因。举例来说，在一些实施方案中，第一渐减剂量为第一或原始剂量的50％至95％。在一些实施方案中，所述第二渐减剂量为第一或原始剂量的40％至90％。在一些实施方案中，第三渐减剂量为第一或原始剂量的30％至85％。在一些实施方案中，第四渐减剂量为第一或原始剂量的20％至80％。在一些实施方案中，第五渐减剂量为第一或原始剂量的10％至75％。在一些实施方案中，第一渐减剂量在第一剂量的降伊菠加因后给出。在一些实施方案中，第一渐减剂量在所述第二、第三或随后剂量的降伊菠加因后给出。第一渐减剂量可在前一次剂量的降伊菠加因后任何时候施用。第一渐减剂量可给与一次，例如，接着随后进一步渐减剂量，或其可给与多次，具有或不具有随后进一步渐减剂量(例如第二、第三、第四等渐减剂量)，其同样可例如给与一次或超过多次施用。在一些实施方案中，第一渐减剂量在前一次剂量的降伊菠加因后约1小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时或更长时间施用。类似地，如果给与第二、第三、第四等渐减剂量，那么可以在前一次剂量的降伊菠加因后约1小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时或更长时间给与。在一些实施方案中，给与一个渐减剂量以实现所需较低治疗剂量。在一些实施方案中，给与两个渐减剂量以实现所需较低治疗剂量。在一些实施方案中，给与三个渐减剂量以实现所需较低治疗剂量。在一些实施方案中，给与四个或更多个渐减剂量以实现所需较低治疗剂量。可容易由合格临床医师确定渐减剂量、渐减剂量次数等等。在一些实施方案中，患者周期性施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如每日施用一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，施用每日一次，或每隔一天一次、每隔两天一次、一周三次、一周两次或一周一次。施用剂量和频率取决于施用途径、剂量、患者的年龄和体重、患者的病状，不限于此。合格的临床医师可容易地确定适于本技术的剂量和频率。适于根据本文所提供的方法施用的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的溶剂化物或盐可适合于多种传递模式，包括(不限于)口服、经皮、舌下、经颊、肺内或鼻内传递。也可以使用适于内部、肺部、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、皮内和皮下途径的组合物。可能的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、散剂、气溶胶、栓剂、不经肠和口服液体，包括悬浮液、溶液和乳液。也可以使用持续释放剂型。可以使用本领域中标准的方法制备所有剂型(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版,A.Oslo编辑,EastonPa.1980)。在一优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物经口施用，其宜呈片剂、囊片、舌下、液体或胶囊形式提供。在某些实施方案中，提供呈降伊菠加因盐酸盐形式的降伊菠加因，剂量报导为游离碱降伊菠加因的量。在一些实施方案中，降伊菠加因盐酸盐呈仅仅含有降伊菠加因盐酸盐且无赋形剂的硬明胶胶囊提供。患者可能对任何类阿片或阿片剂或类阿片样药物成瘾。在一优选实施方案中，类阿片或类阿片样药物选自由以下组成的组：海洛因、可卡因、阿片剂、美沙酮、吗啡、可待因、氧可酮、氢可酮和甲基安非他明。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为海洛因。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为美沙酮。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为吗啡。在一方面，本发明涉及用维持量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗或减弱成瘾患者中类阿片或类阿片样药物的后急性戒断。在一些方面，本发明涉及一种预防在经治疗以改善类阿片或类阿片样药物滥用的成瘾患者中所述滥用复发的方法，所述方法包括向所述患者周期性施用维持剂量的降伊菠加因。在一些实施方案中，患者用维持剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物长期(例如一年或更长时间)治疗。在一些实施方案中，针对急性戒断，患者用如上所述的治疗剂量的降伊菠加因治疗，且接着在预期急性戒断症状减退后降伊菠加因施用的量降低至维持水平。急性戒断症状一般在药物成瘾停止后头48小时至72小时内最显著，不过急性戒断可持续长达一周或更长时间。在一些实施方案中，患者施用高(治疗)剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着施用较低(维持)剂量以预防类阿片或类阿片样药物使用复发。在一些实施方案中，患者施用治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着随时间施用降低(渐减)量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物直至到达维持剂量。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的维持剂量为治疗剂量的70％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的60％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的50％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的40％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的30％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的20％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的10％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约70％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约60％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约50％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约40％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约30％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约20％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约10％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持Cmax为降伊菠加因的治疗Cmax的约70％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持Cmax为降伊菠加因的治疗Cmax的约60％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持Cmax为降伊菠加因的治疗Cmax的约50％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持Cmax为降伊菠加因的治疗Cmax的约40％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持Cmax为降伊菠加因的治疗Cmax的约30％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持Cmax为降伊菠加因的治疗Cmax的约20％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持Cmax为降伊菠加因的治疗Cmax的约10％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持AUC/24小时为降伊菠加因的治疗AUC/24小时的约70％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持AUC/24小时为降伊菠加因的治疗AUC/24小时的约60％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持AUC/24小时为降伊菠加因的治疗AUC/24小时的约50％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持AUC/24小时为降伊菠加因的治疗AUC/24小时的约40％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持AUC/24小时为降伊菠加因的治疗AUC/24小时的约30％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持AUC/24小时为降伊菠加因的治疗AUC/24小时的约20％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持AUC/24小时为降伊菠加因的治疗AUC/24小时的约10％。在一个实施方案中，治疗剂量随时间渐减直至到达所需维持剂量。举例来说，在一些实施方案中，第一渐减剂量为治疗剂量的50％至95％。在一些实施方案中，所述第二渐减剂量为治疗剂量的40％至90％。在一些实施方案中，第三渐减剂量为治疗剂量的30％至85％。在一些实施方案中，第四渐减剂量为治疗剂量的20％至80％。在一些实施方案中，第五渐减剂量为治疗剂量的10％至75％。在一些实施方案中，给与一个渐减剂量以实现维持剂量。在一些实施方案中，给与两个渐减剂量以实现维持剂量。在一些实施方案中，给与三个渐减剂量以实现维持剂量。在一些实施方案中，给与四个或更多个渐减剂量以实现维持剂量。可容易由合格临床医师确定渐减剂量、渐减剂量次数等等。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约30ms。在一优选实施方案中，QT间期不延长超过约20ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约10ms。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约10mg与约100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约20mg与约100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约30mg与约100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约40mg与约100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约50mg与约100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约60mg与约100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约60mg与约90mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约60mg与约80mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约60mg与约70mg之间。在一些实施方案中，患者周期性施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如每日施用一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，每日施用一次，或每隔一天一次、每隔两天一次、一周三次、一周两次或一周一次。施用剂量和频率取决于施用途径、组合物内含物、患者的年龄和体重、患者的病状，不限于此。合格的临床医师可容易地确定适于本技术的剂量和频率。适于根据本文所提供的方法施用的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可适合于多种传递模式，包括(不限于)口服、经皮、舌下、经颊、肺内或鼻内传递。也可以使用适于内部、肺部、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、皮内和皮下途径的组合物。可能的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、散剂、气溶胶、栓剂、不经肠和口服液体，包括悬浮液、溶液和乳液。也可以使用持续释放剂型。可以使用本领域中标准的方法制备所有剂型(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版,A.Oslo编辑,EastonPa.1980)。在一优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物经口施用，其宜呈片剂、囊片、舌下、液体或胶囊形式提供。在某些实施方案中，提供呈降伊菠加因盐酸盐形式的降伊菠加因，剂量报导为游离碱降伊菠加因的量。在一些实施方案中，降伊菠加因盐酸盐呈仅仅含有降伊菠加因盐酸盐且无赋形剂的硬明胶胶囊提供。患者可能对任何类阿片或阿片剂或类阿片样药物成瘾。在一优选实施方案中，类阿片或类阿片样药物选自由以下组成的组：海洛因、可卡因、阿片剂、美沙酮、吗啡、可待因、氢可酮、氧可酮和甲基安非他明。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为海洛因。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为美沙酮。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为吗啡。酒精依赖在一方面，本发明涉及治疗酒精依赖患者中酒精急性戒断，其包括施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一方面，本发明涉及一种治疗酒精依赖患者中酒精滥用的方法，其包括向患者施用提供约50ng/mL至约850ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一方面，本发明涉及一种减弱容易因酒精依赖而出现戒断症状的任何患者的此类症状的方法，其包括向患者施用提供约60ng/mL至约400ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，戒断症状为急性戒断的症状。在一方面，本发明涉及一种减弱容易因酒精依赖而出现戒断症状的任何患者的此类症状的方法，其包括向患者施用提供约50ng/mL至约400ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，戒断症状为急性戒断的症状。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约800ng/mL或约60ng/mL至约800ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约700ng/mL或约60ng/mL至约700ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约600ng/mL，或约60ng/mL至约600ng/mL。在一优选实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约500ng/mL，或约60ng/mL至约500ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约400ng/mL，或约60ng/mL至约400ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约300ng/mL，或约60ng/mL至约300ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约200ng/mL，或约60ng/mL至约200ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为约50ng/mL至约100ng/mL，或约60ng/mL至约100ng/mL。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重超过约1mg至约8mg。合计剂量为组合剂量，例如在24小时内施用的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的总量，其中较小的量每天施用超过一次。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约7mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约6mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约5mg。在一优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约4mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约2mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.5mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.7mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约2mg至约4mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量每公斤体重为约2mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约2mg。范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约8mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约7mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约6mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约5mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约4mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约2mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.7mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.5mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1mg。在一方面，本发明涉及通过施用维持量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗或减弱成瘾患者中酒精依赖的后急性戒断和/或戒断症状。在一些方面，本发明涉及一种预防经治疗以改善酒精滥用和/或使用的成瘾患者中所述滥用复发的方法，所述方法包括向所述患者周期性施用维持剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一些实施方案中，患者长期(例如一个月、三个月、六个月、一年或更长时间)用维持剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物治疗。在一些实施方案中，针对急性戒断，患者用如上所述的治疗剂量的降伊菠加因治疗，且接着在预期急性戒断症状减退后降伊菠加因的量降低至维持水平。急性戒断症状一般在停止酒精使用后第一周最显著，不过急性戒断可持续长达六周或更长时间。在一些实施方案中，患者施用高(治疗)剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着施用较低(维持)剂量以防止药物使用复发。在一些实施方案中，患者施用治疗剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物一段时间以改善最显著的戒断症状，且接着施用随时间降低(渐减)量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，直至到达维持剂量。药物成瘾在一方面，本发明涉及治疗成瘾患者中成瘾物质的急性戒断，其包括施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一方面，本发明涉及一种治疗成瘾患者的物质滥用的方法，其包括向患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够抑制或改善所述滥用，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一方面，本发明涉及一种减弱容易因物质成瘾而出现戒断症状的人类患者中此类症状的方法，其包括向患者施用提供80ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，戒断症状为急性戒断的症状。在一方面，本发明涉及一种减弱容易因物质成瘾而出现戒断症状的人类患者中此类症状的方法，其包括向患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，戒断症状为急性戒断的症状。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至180ng/mL，或60ng/mL至180ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至150ng/mL，或60ng/mL至150ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至100ng/mL，或60ng/mL至100ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为80ng/mL至150ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为80ng/mL至100ng/mL。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。患者可能对任何成瘾药物或物质成瘾。在一优选实施方案中，药物选自由以下组成的组：苯并二氮卓、大麻素和合成大麻素、刺激剂、巴比妥酸盐、γ-羟基丁酸酯(GHB)、氯胺酮、PCP、美沙芬(DXM)、麦角酰二乙胺(LSD)、墨斯卡灵、促蛋白合成类固醇和其每一者的衍生物。在一方面，本发明涉及用维持量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗或减弱成瘾患者中成瘾物质的后急性戒断和/或戒断症状。在一些方面，本发明涉及一种预防经治疗以改善药物滥用的成瘾患者中所述滥用复发的方法，所述方法包括向所述患者周期性施用维持剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。疼痛如熟练技工在阅读本公开后所显而易见，本发明提供一种通过改善和/或抑制所述患者的疼痛，治疗患者的疼痛的方法，其包括向患者施用一定剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一方面，本发明涉及治疗承受疼痛的患者的疼痛，其包括施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一方面，本发明涉及一种治疗承受疼痛的患者的疼痛的方法，其包括向患者施用提供20ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够抑制或改善所述疼痛，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够抑制或改善所述疼痛，同时在所述治疗期间维持少于约20ms的QT间期延长。在一方面，本发明涉及一种减弱人类患者的疼痛的方法，其包括向患者施用提供20ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一方面，本发明涉及一种减弱在容易出现疼痛的人类患者中此类症状的方法，其包括向患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一方面，本发明涉及一种减弱在容易出现疼痛的人类患者中此类症状的方法，其包括向患者施用提供80ng/mL至100ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至180ng/mL，或20ng/mL至180ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至150ng/mL，或20ng/mL至150ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至100ng/mL，或20ng/mL至100ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为80ng/mL至100ng/mL。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐和/或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重0.1mg至4mg。合计剂量为组合剂量，例如在24小时内施用的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的总量，其中较小的量每天施用超过一次。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为0.1mg至3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.1mg至2mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.1mg至1.5mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.1mg至1mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.5mg至3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.5mg至2mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.5mg至1.5mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.5mg至1.3mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.5mg至1.2mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.5mg至1.1mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.5mg至1mg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重0.7mg至1.5mg。范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约3mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约2mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.5mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.4mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为约1.3mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.2mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1.1mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约0.9mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约0.8mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约0.7mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约0.6mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约0.5mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约0.4mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约0.3mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约0.2mg。在一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约0.1mg。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在60mg与150mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在70mg与150mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在80mg与140mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在90mg与140mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在90mg与130mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在100mg与130mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在110mg与130mg之间。在另一个实施方案中，提供每剂约120mg的单位剂量的降伊菠加因或其盐或溶剂化物。应了解术语“单位剂量”意指无论一次性给与还是在一段时间内连续给与，都足够提供治疗结果的剂量。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在10mg与100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在50mg与100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在60mg与100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在60mg与90mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在60mg与80mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在60mg与70mg之间。治疗偏头痛在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗受试者的偏头痛和/或其症状的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述方法进一步包括施用至少一种已知治疗或预防偏头痛和/或其症状的药剂。在一优选实施方案中，用降伊菠加因和/或所述药剂治疗不会造成QT间期延长超过约50ms。在整个说明书中论述降伊菠加因的情况下，应了解此类药剂可以任选地结合降伊菠加因或衍生物(例如在其前、其后或与其同时)施用。受试者或患者可为展现偏头痛和/或其症状的任何患者。在一优选实施方案中，患者遭受复发性偏头痛。在一个实施方案中，患者患有慢性偏头痛。慢性偏头痛的特征为每月超过15天头痛(紧张和/或偏头痛)，持续至少3个月，其中每月至少8天偏头痛(无先兆)(或成功治疗预期症状)。在一方面，本发明涉及一种治疗患者的偏头痛和/或其症状的方法，其包括向患者施用提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述浓度足够治疗所述偏头痛和/或症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够治疗患者，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够治疗患者，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够治疗患者，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约50ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约40ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约30ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约20ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约10ms。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约1000ng·hr/mL与约6000ng·hr/mL之间的血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约1200ng·hr/mL与约5800ng·hr/mL之间的血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约1200ng·hr/mL与约5500ng·hr/mL之间的血清浓度。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供少于约250ng/mL的最大血清浓度(Cmax)。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约40ng/mL与约250ng/mL之间的Cmax。在一优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约60ng/mL与约200ng/mL之间的Cmax。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量提供约100ng/mL与约180ng/mL之间的Cmax。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1mg至约4mg。合计剂量为组合剂量，例如在24小时内施用的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的总量，其中较小的量每天施用超过一次。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约4mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.3mg至约2mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.5mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约1.7mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约2mg至约4mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约2mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量为每公斤体重约2mg。范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约70mg与约150mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约75mg与约150mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约80mg与约140mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约90mg与约140mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约90mg与约130mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约100mg与约130mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在约110mg与约130mg之间。在一些实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至约10μg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至约5μg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至约1μg。在另一个实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng至约1μg。在又一实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约500ng至少于10μg。在又一实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约1μg至少于10μg。在又一实施方案中，化合物的治疗有效量为每天每公斤体重约50ng、约100ng、约150ng、约200ng、约250ng、约300ng、约350ng、约400ng、约450ng、约500ng、约550ng、约600ng、约650ng、约700ng、约750ng、约800ng、约850ng、约900ng、约950ng、约1μg、约2μg、约3μg、约3μg、约4μg、约5μg、约6μg、约7μg、约8μg、约9μg或约10μg。化合物的治疗有效量可为这些范围任一者内的任何量，包括端点。在一些实施方案中，治疗有效量的降伊菠加因、衍生物、前药或其盐一天施用一次。在一些实施方案中，治疗有效量每天施用两次。在一些实施方案中，治疗有效量每天施用超过两次。在治疗有效量每天施用超过一次的情况下，每次施用总治疗有效量的一部分。举例来说，每天每公斤体重服用1μg降伊菠加因的90kg患者将服用90μg一天一次、45μg一天两次或30μg一天三次等。在一些实施方案中，必要时，例如当患者具有偏头痛或其症状或预期具有偏头痛(例如预期或经历触发物、具有症状或前驱症状阶段等))时，施用治疗有效量的降伊菠加因、衍生物、前药或其盐。在一些实施方案中，患者周期性施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如每日施用一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，每日施用一次，或每隔一天一次、每隔两天一次、一周三次、一周两次或一周一次。施用剂量和频率取决于施用途径、组合物内含物、患者的年龄和体重、患者的病状，不限于此。合格的临床医师可容易地确定适于本技术的剂量和频率。在一些实施方案中，降伊菠加因或降伊菠加因衍生物舌下、肺内、经颊或鼻内施用。这些施用途径进一步详细地论述于以下标题为“剂量和施用途径”的子部分中。预防偏头痛在一些实施方案中，本发明提供了一种预防或减弱受试者的偏头痛和/或其症状的方法，其包括向有需要的患者施用预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供了一种预防或减弱受试者的偏头痛和/或其症状的方法，其包括向有需要的患者施用预防有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其每一者的药学上可接受的盐以及已知预防偏头痛和/或其症状的药剂。在整个说明书中论述降伊菠加因的情况下，应了解此类药剂可以任选地结合降伊菠加因或衍生物(例如在其前、其后或基本上与其同时)施用。在一些实施方案中，降伊菠加因根据患者需要投与。在一些实施方案中，降伊菠加因可以在偏头痛和/或其症状出现前施用。举例来说，患者可服用一定剂量的降伊菠加因以防症状(例如在偏头痛触发物后、与其同时或预料到偏头痛触发物；当经历一种或多种前驱症状时等)。在一些实施方案中，预防有效量的降伊菠加因可以定期施用(例如每隔一天、每周等)以预防偏头痛。在一个实施方案中，化合物的预防有效量至多是治疗量的约90％。在一个实施方案中，化合物的预防有效量至多是治疗量的约80％。在一个实施方案中，化合物的预防有效量至多是治疗量的约70％。在一个实施方案中，化合物的预防有效量至多是治疗量的约60％。在一个实施方案中，化合物的预防有效量至多是治疗量的约50％。在一个实施方案中，化合物的预防有效量至多是治疗量的约40％。在一个实施方案中，化合物的预防有效量至多是治疗量的约30％。在一个实施方案中，化合物的预防有效量至多是治疗量的约20％。在一个实施方案中，化合物的预防有效量至多是治疗量的约10％。在一个实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约50ng至少于10μg。在另一个实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约50ng至约5μg。在另一个实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约50ng至约1μg。在又一实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约500ng至少于10μg。在又一实施方案中，化合物的预防有效量为每天每公斤体重约1μg至少于10μg。化合物的预防有效量可为这些范围任一者内的任何量，包括端点。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约30ms。在一优选实施方案中，QT间期不延长超过约20ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约10ms。在一些实施方案中，预防有效量的降伊菠加因、衍生物、前药或其盐一天施用一次。在一些实施方案中，预防有效量每天施用两次。在一些实施方案中，预防有效量每天施用超过两次。在预防有效量的降伊菠加因每天施用超过一次的情况下，每次施用总预防有效量的一部分。举例来说，每天每公斤体重服用1μg降伊菠加因的90kg患者将服用90μg一天一次、45μg一天两次或30μg一天三次等。在一些实施方案中，患者周期性施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如每日施用一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，每日施用一次，或每隔一天一次、每隔两天一次、一周三次、一周两次或一周一次。施用剂量和频率取决于施用途径、组合物内含物、患者的年龄和体重、患者的病状，不限于此。合格的临床医师可容易地确定适于本技术的剂量和频率。在一些实施方案中，降伊菠加因或降伊菠加因衍生物经口、舌下、肺内、经颊或鼻内施用。这些施用途径进一步详细地论述于以下标题为“剂量和施用途径”的子部分中。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约10％至约80％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约70％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约60％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约50％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约40％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约30％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约20％。在一些实施方案中，降伊菠加因的维持平均血清水平为降伊菠加因的治疗平均血清水平的约10％。降低止痛剂耐受性在本发明的一个方面，患者用成瘾类阿片止痛剂治疗以减轻患者疼痛。疼痛可以是任何类型和来自任何来源。在一个实施方案中，治疗患者的急性疼痛。在一个实施方案中，治疗患者的慢性疼痛。在一个实施方案中，治疗患者的伤害感受性疼痛。在一个实施方案中，治疗患者的神经性疼痛。在一些实施方案中，疼痛由手术、糖尿病、三叉神经痛、纤维肌痛、癌症、中枢疼痛综合症、组织损伤、物理损伤等引起。在一些实施方案中，疼痛来源未知或不清楚。在一方面，本发明涉及一种调节进行类阿片止痛剂疗法的患者中对类阿片止痛剂的耐受性的方法，所述方法包括中断或与所述类阿片止痛剂同时施用提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述浓度足够使患者重新对作为止痛剂的类阿片敏感，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至180ng/mL，或60ng/mL至180ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至150ng/mL，或60ng/mL至150ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至100ng/mL，或60ng/mL至100ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为80ng/mL至100ng/mL。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在10mg与100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在20mg与100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在30mg与100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在40mg与100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在50mg与100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在60mg与100mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在60mg与90mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在60mg与80mg之间。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的剂量或合计剂量在60mg与70mg之间。患者可以接受用于治疗疼痛的任何成瘾类阿片止痛剂。在一优选实施方案中，类阿片止痛剂选自由以下组成的组：芬太尼、氢可酮、二氢吗啡酮、吗啡、氧可酮、丁丙诺啡、可待因、海洛因、替巴因、丁丙诺啡、美沙酮、哌替啶、曲马多、他喷他多、利富吩、舒芬太尼、镇痛新、氧吗啡酮和其每一者的衍生物。抑郁症如熟练技工在阅读本公开后所显而易见，本发明提供一种治疗有需要的患者的抑郁症和/或PTSD的方法，其包括向患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一优选实施方案中，患者不对可卡因或阿片剂成瘾。降伊菠加因衍生物包括(但不限于)以上“本发明的组合物”部分中描述的化合物。抑郁症和PTSD的以下描述是为了促进对本发明的化合物和组合物的效用的理解而提供。以下给出的抑郁症和PTSD的定义为AmericanPsychiatricAssociation,1994a或AmericanPsychiatricAssociation,1987中列出的定义。关于这些病症的额外信息可见于此参考文献，以及以下引用的其它参考文献，所有参考文献都在此以引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，预期本发明的化合物将有效治疗已基于以下任一测试的执行，被诊断为患有抑郁症的患者的抑郁症：汉密尔顿抑郁评级量表(HDRS)、汉密尔顿抑郁情绪项目、临床总体印象(CGI)-疾病严重程度。进一步预期本发明的化合物将有效改善在这些测试中测量的某些因素，例如HDRS子因素评分，包括抑制情绪项目、睡眠障碍因素和焦虑因素以及CGI-疾病严重程度评级。还预期本发明的化合物将有效预防重度抑郁症事件复发。在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗罹患重度抑郁症的患者的方法，其包括向所述患者施用有效治疗个体重度抑郁症的治疗有效量的本文中利用的任一化合物。本发明还提供了一种治疗罹患心境恶劣障碍、双相I或II障碍、精神分裂症、具有抑郁情绪的认知病症、人格障碍、失眠、睡眠过度、嗜眠病、昼夜节律睡眠障碍、恶梦障碍、夜惊症或梦游症的患者的方法。预期本文中利用的化合物可以有效地治疗已基于以下任一测试的执行，被诊断为患有PTSD的患者的PTSD：临床医师执行的PTSD量表部分2(CAPS)、患者评级的事件影响量表(IES)。进一步预期本文所述的化合物将有效诱导CAPS、IES、CGI-疾病严重程度或CGI–总体改善测试的改善。还预期本文所述的化合物将有效预防PTSD复发。本发明提供了一种治疗受试者的创伤后应激障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本文中利用的任一化合物以治疗受试者的创伤后应激障碍。本发明的一方面提供一种治疗有需要的患者的抑郁症和/或PTSD的方法，所述方法包括向患者施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中降伊菠加因或降伊菠加因衍生物的量足够治疗患者的抑郁症和/或PTSD。在一优选实施方案中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的抑郁症和/或创伤后应激障碍的方法，其包括向患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中患者不对可卡因或阿片剂成瘾，且进一步地，其中治疗有效量提供50至800ng/ml之间的平均降伊菠加因血清水平。在一些实施方案中，所述剂量提供的平均降伊菠加因血清水平少于约50ng/mL。在一个实施方案中，治疗有效量在每公斤体重0.5mg至4mg之间。在一个实施方案中，治疗有效量在每公斤体重50ng至少于100μg之间。在一个实施方案中，治疗抑郁症。在一个实施方案中，治疗创伤后应激障碍。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物通过舌下、鼻内或肺内传递施用。在一些实施方案中，组合物经由舌下、鼻内或肺内传递施用。在一方面，本发明提供施用药物组合物，其包含药学有效量的降伊菠加因和药学上可接受的赋形剂，其中降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重50ng至少于100μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重50ng至50μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重50ng至10μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重50ng至1μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，组合物每天施用一次。在一些方面，组合物每天施用两次或多次。在一些实施方案中，组合物一天施用少于一次，例如两天一次、三天一次、四天一次、一周一次等。在一些实施方案中，组合物经由口服、经皮、内部、肺部、直肠、经鼻、阴道、经舌、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、皮内或皮下传递施用。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重0.5mg至4mg。合计剂量为组合剂量，例如在24小时内施用的降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的总量，其中较小的量每天施用超过一次。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重1mg至4mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1mg至3mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重1mg至2mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重1.5mg至3mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重1.7mg至3mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重2mg至4mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重2mg至3mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约2mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约4mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约3mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约2mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.7mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.5mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1.3mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1mg。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重少于约1mg。在本发明的某些优选实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以提供50ng/mL至180ng/mL或60ng/mL至180ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度的量施用。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至150ng/mL，或60ng/mL至150ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至100ng/mL，或60ng/mL至100ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为80ng/mL至100ng/mL。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一些实施方案中，患者周期性施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，例如每日施用一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，每日施用一次，或每隔一天一次、每隔两天一次、一周三次、一周两次或一周一次。施用剂量和频率取决于施用途径、组合物内含物、患者的年龄和体重、患者的病状，不限于此。合格的临床医师可容易地确定适于本技术的剂量和频率。在一方面，本发明涉及一种减弱人类患者的抑郁症和/或PTSD的症状的方法，其包括向患者施用提供50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约50ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约40ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约30ms。在一优选实施方案中，QT间期不延长超过约20ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约10ms。降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物也可以结合例如以下的通常用于药物制剂的任一媒介物和赋形剂一起使用：滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性溶剂、油类、石蜡衍生物、二醇等。着色剂和调味剂也可以添加至制剂，特别经口投与的制剂。溶液可以使用水或生理学上相容的有机溶剂制备，所述有机溶剂例如乙醇、1,2-丙二醇、聚二醇、二甲亚砜、脂肪醇、甘油三酸酯、甘油偏酯等等。含有降伊菠加因的不经肠组合物可以使用常规技术制备，其可以包括无菌等渗盐水、水、1,3-丁二醇、乙醇、1,2-丙二醇、与水混合的聚二醇、林格氏溶液等等。焦虑症等如熟练技工在阅读本公开后所显而易见，本发明提供一种治疗有需要的患者的焦虑症、冲动控制障碍、愤怒/暴力相关病症或调节食物摄入的方法，其包括向患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一优选实施方案中，患者不对可卡因或阿片剂成瘾。降伊菠加因衍生物包括(但不限于)以上“本发明的组合物”部分中描述的化合物。焦虑症和冲动控制障碍的以下描述是为了促进对本发明的化合物和组合物的效用的理解而提供。与暴力和/或愤怒相关的病症包括在这些描述中。以下给出的焦虑症和冲动控制障碍的定义为AmericanPsychiatricAssociation,2013、AmericanPsychiatricAssociation,1994a或AmericanPsychiatricAssociation,1987中列出的定义。关于这些病症的额外信息可见于此参考文献，以及以下引用的其它参考文献，所有参考文献都在此以引用的方式并入本文中。焦虑症包括惊恐性障碍、有或无惊恐性障碍历史的旷野恐怖症、特殊恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍和泛焦虑症。预期本发明的化合物将有效治疗已经被诊断为患有此类病症的患者的这些病症。本发明提供了一种治疗罹患焦虑的患者的方法，其包括向所述患者施用有效治疗受试者的焦虑的量的本文所述的任一化合物。预期本文所述的化合物将有效治疗已基于适当测试的执行，被诊断为患有强迫性症的患者的强迫观念和强迫动作，所述测试可包括(但不限于)以下任一者：耶鲁布朗-强迫症量表(YBOCS)(用于成人)、美国国家心理卫生研究所总体OCD量表(NIMHGOCS)、CGI-疾病严重程度量表。进一步预期本文所述的化合物将有效诱导在这些测试中测量的某些因素的改善，例如YBOCS总分减少若干点。还预期本文所述的化合物将有效预防强迫症复发。本发明提供了一种治疗患有强迫症的患者的强迫观念和强迫动作的方法，其包括向所述患者施用有效治疗受试者的强迫观念和强迫动作的治疗有效量的本文中利用的任一化合物。预期本文所述的化合物将有效治疗已基于惊恐发作出现频率或借助于CGI-疾病严重程度量表，被诊断为患有惊恐性障碍的患者的惊恐性障碍。进一步预期本文所述的化合物将有效诱导在这些评估中测量的某些因素的改善，例如惊恐发作的频率降低或消除、CGI-疾病严重程度量表的改善或1(改善非常多)、2(改善很多)或3(最低程度改善)的CGI–总体改善评分。还预期本文所述的化合物将有效预防惊恐性障碍复发。本发明提供了一种治疗受试者的有或无旷野恐怖症的惊恐性障碍症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本文中利用的任一化合物以治疗受试者的惊恐性障碍。预期本文所述的化合物可有效治疗已基于以下任一测试的执行，被诊断为患有社交焦虑障碍的患者的社交焦虑障碍：利博维茨社交焦虑量表(LiebowitzSocialAnxietyScale，LSAS)、CGI-疾病严重程度量表、汉密尔顿焦虑评级量表(HAM-A)、汉密尔顿抑郁评级量表(HAM-D)、DSM-IV的轴V社会和职业功能评估量表、轴II(ICD-10)世界卫生组织残疾评估、附件2(DAS-2)、希恩残疾量表(SheehanDisabilityScales)、施奈尔残疾概况、世界卫生组织生活质量-100(WHOQOL-100)或如Bobes,1998中所描述的其它测试，所述测试以引用的方式并入本文中。进一步预期本文所述的化合物将有效诱导通过这些测试测量的改善，例如利博维茨社交焦虑量表(LSAS)中自基线的变化或1(改善非常多)、2(改善很多)或3(最低程度改善)的CGI-总体改善评分。还预期本文所述的化合物将有效预防社交焦虑障碍复发。本发明提供了一种治疗患者的社交焦虑障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本文利用的的任一化合物以治疗受试者的社交焦虑障碍。预期本文中利用的化合物可以有效治疗已基于DSM-IV或DSM-5中描述的诊断标准，被诊断为患有泛焦虑症的患者的此病症。进一步预期本文中利用的化合物将有效减少此病症的症状，例如以下：过度担心和焦虑、难以控制担心、不安或感到紧张或坐立不安、容易疲劳、难以专心或大脑变成空白、易怒、肌肉紧张或睡眠障碍。还预期本文所述的化合物将有效预防泛焦虑症复发。本发明提供了一种治疗受试者的泛焦虑症的方法，其包括向所述患者施用有效治疗受试者的泛焦虑症的量的本文所述的任一化合物。冲动控制障碍包括病理性赌博(PG)、盗窃癖、拔毛发癖(TTM)、间歇性爆发性障碍(IED)和放火癖。冲动控制障碍还可以包括病理性抠抓皮肤(PSP)、强迫性性行为(CSB)、强迫购买(CB)、行为障碍、反社会人格障碍、对立违抗性障碍、边缘型人格障碍、注意力不足/过动症(ADHD，其包括注意力不足病症ADD)、精神分裂症、情绪障碍、性欲错乱和网瘾。冲动控制障碍的症状包括：尽管后果有害但重复参与行为、对行为的控制减弱、迫切要求/冲动参加行为以及在参与所述行为的同时感到快乐。预期本文中利用的化合物可以有效治疗已基于DSM-IV或DSM-5中描述的诊断标准，被诊断为患有至少一种冲动控制障碍的患者的冲动控制障碍。进一步预期本文中利用的化合物将有效减少此病症的症状，包括冲动性或缺乏自我控制。还预期本文所述的化合物将有效预防冲动控制障碍复发。预期本文中利用的化合物可以有效治疗已基于DSM-IV或DSM-5中描述的诊断标准，被诊断为患有ADHD或ADD的患者的所述病症。进一步预期本文中利用的化合物将有效减少此病症的症状，包括冲动性或缺乏自我控制。还预期本文所述的化合物将有效预防ADD或ADHD复发。预期本文中利用的化合物可以有效治疗已基于DSM-IV或DSM-5中描述的诊断标准，被诊断为患有精神分裂症的患者的所述病症。精神分裂症的特征为错觉、幻觉、混乱的言语和行为以及引起社会或职业功能障碍的其它症状。进一步预期本文中利用的化合物将有效减少此病症的症状。还预期本文所述的化合物将有效预防精神分裂症复发。预期本文所述的化合物将有效治疗已基于患者展现包括无自杀意图的故意组织损伤(例如切割、烧伤、自体中毒或自残)在内的症状而被诊断为患有非自杀性自身损伤病症的患者的此病症。进一步预期本文所述的化合物将有效诱导这些因素中的某些因素的改善，例如自我损伤的频率降低或消除。还预期本文所述的化合物将有效预防非自杀性自我损伤病症复发。本发明提供了一种治疗受试者的非自杀性自我损伤病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本文中利用的任一化合物以治疗受试者的非自杀性自我损伤病症。预期本文所述的化合物将有效治疗已基于患者倾向假装有病、患病或心理创伤以使自己获得注意力、同情或保障而被诊断为患有孟乔森综合征(Münchausensyndrome)的患者的此病症。症状可以包括频繁住院治疗、对若干疾病的认识、频繁要求药物治疗(例如止痛药)、愿意进行大规模手术、在住院治疗期间几乎无来访者以及夸张或编撰关于多个医疗问题的故事。进一步预期本文所述的化合物将有效诱导这些因素中的某些因素的改善，例如一种或多种症状的频率降低或消除。还预期本文所述的化合物将有效预防孟乔森综合征复发。孟乔森综合征还包括代理人的孟乔森综合征，其中护理者夸张、编撰或诱发其护理的某人的疾病。本发明提供了一种治疗受试者的孟乔森综合征的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本文中利用的任一化合物以治疗受试者的孟乔森综合征。预期本文所述的化合物将有效治疗已基于以下而被诊断为患有分裂性情绪失调症的患者的此病症：总体上与刺激物或情况不成比例的严重和复发性脾气突发，以及大部分时间持续易怒/生气情绪。进一步预期本文所述的化合物将有效诱导这些因素中的某些因素的改善，例如情绪突发的频率降低或消除和/或情绪改善。还预期本文所述的化合物将有效预防分裂性情绪失调症复发。本发明提供了一种治疗受试者的分裂性情绪失调症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本文中利用的任一化合物以治疗受试者的分裂性情绪失调症。预期本文中利用的化合物可以有效降低倾向于愤怒和/或暴力中一者或两者的个体的愤怒和/或暴力的频率、强度和持续时间。虽然除与其它病症(例如如上所述)相关以外的愤怒和暴力病症在DSMIV或DSM5中未概述，但许多健康专家认识到此类病症与显著的功能障碍有关。愤怒管理训练和其它社会心理治疗常常用于尝试治疗这些个体。预期本文中利用的化合物可以在有需要的患者中有效调节食物摄入和/或降低食物渴望。在一些实施方案中，患者过重。在一些实施方案中，患者肥胖。在一些实施方案中，患者展现与过重/肥胖症相关的共病，例如冠状动脉性心脏病、高血压、中风、2型糖尿病、异常水平的血脂、代谢综合症、癌症、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、生殖问题和/或胆结石。在一优选实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者的焦虑症、冲动控制障碍、OCD和/或愤怒/暴力相关病症或调节食物摄入和/或食物渴望的方法，其包括向患者施用治疗有效量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中患者不对可卡因或阿片剂成瘾，且进一步地，其中治疗有效量提供约50至约180ng/ml之间的平均降伊菠加因血清水平。在一些实施方案中，由所述剂量提供的平均降伊菠加因血清水平少于约50ng/mL。在一个实施方案中，治疗有效量在每公斤体重约1mg至约4mg之间。在一个实施方案中，治疗有效量在每公斤体重约50ng至约100μg之间。在一个实施方案中，治疗焦虑症。在一个实施方案中，治疗OCD。在一个实施方案中，治疗冲动控制障碍。在一个实施方案中，治疗愤怒相关病症。在一个实施方案中，治疗暴力相关病症。在一个实施方案中，减少或消除愤怒症状。在一个实施方案中，减少或消除暴力爆发。在一个实施方案中，调节食物摄入。在一个实施方案中，减弱食物渴望。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物通过舌下、鼻内或肺内传递施用。剂量和施用途径在一些实施方案中，组合物经由舌下、鼻内或肺内传递施用。在一方面，本发明提供施用药物组合物，其包含药学有效量的降伊菠加因和药学上可接受的赋形剂，其中降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重约50ng至约100μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重约50ng至约50μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重约50ng至约10μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，降伊菠加因的治疗有效量为传递每天每公斤体重约50ng至约1μg降伊菠加因的合计量的量。在一些方面，组合物每天施用一次。在一些方面，组合物每天施用两次或多次。在一些实施方案中，组合物一天施用少于一次，例如两天一次、每三天一次、每四天一次、一周一次等。在一些实施方案中，组合物经由口服、经颊、经皮、内部、肺部、直肠、经鼻、阴道、经舌、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、皮内或皮下传递施用。在一个实施方案中，化合物的剂量或合计剂量为每天每公斤体重约1mg至约4mg。合计剂量为组合剂量，例如在24小时内施用的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的总量，其中较小的量每天施用超过一次。在一些实施方案中，患者周期性施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，例如每日施用一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，每日施用一次，或每隔一天一次、每隔两天一次、一周三次、一周两次或一周一次。施用剂量和频率取决于施用途径、组合物内含物、患者的年龄和体重、患者的病状，不限于此。合格的临床医师可容易地确定适于本技术的剂量和频率。在另一个实施方案中，提供单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物，其为每剂约50mg至约200mg。在一个实施方案中，单位剂量为每剂约50至约120mg。在一个实施方案中，单位剂量为每剂约120mg。应了解术语“单位剂量”意指无论一次性给与还是在一段时间内连续给与，都足够提供治疗结果的剂量。在一方面，本发明涉及一种减弱人类患者中焦虑症、冲动控制障碍或愤怒和/或暴力相关病症的症状的方法，其包括向患者施用提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一方面，本发明涉及一种减弱人类患者中食物渴望的方法，其包括向患者施用提供约50ng/mL至约400ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够减弱所述渴望，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述渴望，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述渴望，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述渴望，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约50ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约40ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约30ms。在一优选实施方案中，QT间期不延长超过约20ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约10ms。降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物也可以结合例如以下的通常用于药物制剂的任一媒介物和赋形剂一起使用：滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性溶剂、油类、石蜡衍生物、二醇等。着色剂和调味剂也可以添加至制剂，特别经口投与的制剂。溶液可以使用水或生理学上相容的有机溶剂制备，所述有机溶剂例如乙醇、1,2-丙二醇、聚二醇、二甲亚砜、脂肪醇、甘油三酸酯、甘油偏酯等等。含有降伊菠加因的不经肠组合物可以使用常规技术制备，其可以包括无菌等渗盐水、水、1,3-丁二醇、乙醇、1,2-丙二醇、与水混合的聚二醇、林格氏溶液等等。持续治疗如熟练技工在阅读本公开后所显而易见，本发明的一方面提供了一种治疗患者的病状的方法，此类病状可用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗，所述方法包括向患者施用初始单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，接着至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得平均治疗血清浓度由初始单位剂量实现且由至少一个额外剂量维持。在一方面，本发明涉及一种治疗患者的可用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的病状，同时在所述患者中维持可接受的QT间期延长的方法，所述方法包括：a)向患者施用初始单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述单位剂量提供50ng/mL至180ng/mL的治疗平均血清浓度，所述血清浓度赋予最小QT间期延长；以及b)通过周期性施用至少一个额外剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物维持所述血清浓度，使得在治疗期间所述至少一个额外剂量维持50ng/mL至180ng/mL的平均血清浓度，其中所述额外剂量根据治疗所述病状需要而继续。在一方面，在所述治疗期间血清浓度提供少于约500ms的最大QT间期。在一些实施方案中，在治疗期间血清浓度提供少于约470ms的最大QT间期。优选地，在治疗期间血清浓度提供少于约450ms的最大QT间期。在一个实施方案中，在治疗期间血清浓度提供少于约420ms的最大QT间期。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约50ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约40ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约30ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约20ms。在一个实施方案中，QT间期不延长超过约10ms。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至180ng/mL，或60ng/mL至180ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至150ng/mL，或60ng/mL至150ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为50ng/mL至100ng/mL，或60ng/mL至100ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为80ng/mL至150ng/mL。在一个实施方案中，降伊菠加因的平均血清浓度为80ng/mL至100ng/mL。在本发明的一些方面，较低血清浓度可对既定病状具有治疗性。在一个实施方案中，治疗血清浓度在1ng/mL与10ng/mL之间。借助于非限制性实例，相信治疗烟碱成瘾的治疗血清浓度低于治疗类阿片成瘾的治疗血清浓度。以上范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的初始单位剂量为50mg至120mg。在一个实施方案中，初始剂量为约50mg。在一个实施方案中，初始剂量为约55mg。在一个实施方案中，初始剂量为约60mg。在一个实施方案中，初始剂量为约65mg。在一个实施方案中，初始剂量为约70mg。在一个实施方案中，初始剂量为约75mg。在一个实施方案中，初始剂量为约80mg。在一个实施方案中，初始剂量为约85mg。在一个实施方案中，初始剂量为约90mg。在一个实施方案中，初始剂量为约95mg。在一个实施方案中，初始剂量为约100mg。在一个实施方案中，初始剂量为约105mg。在一个实施方案中，初始剂量为约110mg。在一个实施方案中，初始剂量为约115mg。在一个实施方案中，初始剂量为约120mg。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的初始单位剂量呈子剂量施用，使得合计剂量实现单位剂量。在一些实施方案中，初始单位剂量呈子剂量施用，所述子单位剂量连续施用直至实现单位剂量水平，其中子单位剂量合计提供初始单位剂量且进一步提供治疗平均血清浓度。在一些实施方案中，合计剂量提供80ng/mL至150ng/mL的治疗血清浓度。在一些实施方案中，子剂量每15分钟至6小时施用直至实现单位剂量。在一些实施方案中，子剂量每15分钟、每30分钟、每1小时、每2小时、每3小时、每4小时、每5小时或每6小时施用直至单位剂量实现。以上范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一些实施方案中，一个或多个额外剂量低于初始剂量。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量为5mg至75mg。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量可包含或可不包含相同量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约5mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约10mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约15mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约20mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约25mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约30mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约35mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约40mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约45mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约50mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约55mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约60mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约65mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约70mg。在一个实施方案中，至少一个额外剂量为约75mg。以上范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量周期性施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每4小时至每48小时施用。在一优选实施方案中，一个或多个额外剂量每6小时至每24小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每4小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每6小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每8小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每10小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每12小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每18小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每24小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每36小时施用。在一个实施方案中，一个或多个额外剂量每48小时施用。以上范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一些实施方案中，在一段时间内降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的治疗剂量为渐减剂量，在此期间患者解毒，举例来说，不经历显著急性戒断症状。不受理论束缚，相信渐减将允许降伊菠加因的完全治疗作用且QT间期延长较少。渐减涉及随时间施用一个或多个随后较低剂量的降伊菠加因。举例来说，在一些实施方案中，第一渐减剂量为初始或至少一个额外剂量的50％至95％。在一些实施方案中，所述第二渐减剂量为初始或至少一个额外剂量的40％至90％。在一些实施方案中，第三渐减剂量为初始或至少一个额外剂量的30％至85％。在一些实施方案中，第四渐减剂量为初始或至少一个额外剂量的20％至80％。在一些实施方案中，第五渐减剂量为初始或至少一个额外剂量的10％至75％。在一些实施方案中，第一渐减剂量在第一剂量的降伊菠加因后给出。在一些实施方案中，第一渐减剂量在所述第二、第三或随后剂量的降伊菠加因后给出。第一渐减剂量可在前一次剂量的降伊菠加因后任何时候施用。第一渐减剂量可给与一次，例如接着随后进一步渐减剂量，或其可给与多次，具有或不具有随后进一步渐减剂量(例如第二、第三、第四等渐减剂量)，其同样可例如给与一次或超过多次施用。在一些实施方案中，第一渐减剂量在前一次剂量的降伊菠加因后1小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时或更多时间施用。类似地，如果给与第二、第三、第四等渐减剂量，那么可以在前一次剂量的降伊菠加因后1小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时或更长时间给与。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始12至96小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始12小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始18小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始24小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始30小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始36小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始42小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始48小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始54小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始60小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始66小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始72小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始78小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始84小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始90小时渐减。在一些实施方案中，剂量在初始剂量后起始96小时渐减。在一些实施方案中，至少一个额外剂量在初始单位剂量后4小时至24小时施用。在一些实施方案中，所述额外剂量在前一次剂量后4小时至24小时施用。在一些实施方案中，剂量每4小时至24小时施用。在一些实施方案中，剂量根据需要施用。施用剂量和频率取决于施用途径、剂量、患者的年龄和体重、患者的病状，不限于此。合格的临床医师可容易地确定适于本技术的剂量和频率。在一些实施方案中，剂量在改变时间点施用。也就是说，每个剂量无须以与先前剂量相同的时间间隔施用。在一些实施方案中，额外剂量在治疗开始时更频繁地施用，且在一定时间段后较不频繁地施用。举例来说且不限于，戒断症状在成瘾药物最后一剂后头72小时内最严重。降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的溶剂化物或盐可以例如在头72小时内每4小时至12小时施用，且此后较不频繁地(例如12小时至24小时)施用。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用不定的时段(例如数月或若干年，长达患者的寿命)。在一些实施方案中，患者长期(例如一年或更长时间)用维持剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物治疗。在一些实施方案中，患者首先针对病状的急性症状，用如上所述的治疗剂量的降伊菠加因治疗，且接着例如在预期急性症状减退后降伊菠加因的量降低至维持水平。此尤其与治疗药物成瘾相关，因为急性戒断症状一般在在药物成瘾停止后头48至72小时内最显著，不过急性戒断可持续长达一周或更长时间。患者预先筛选及监测可能需要在用降伊菠加因治疗之前对患者进行预先筛选和/或在降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或药物学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗期间对患者进行监测，以确保QT间期不会被延长超过某一个值。举例来说，超过约500ms的QT间期可能视为对单个患者有危险。在高水平的降伊菠加因治疗下，可能有必要进行预筛和/或监测。在一优选实施方案中，在临床环境中监测接受治疗剂量的降伊菠加因的患者。为了确保QT间期不会被延长到不可接受的程度，可能有必要进行监测。“临床环境”是指住院环境(例如住院诊所、医院、康复机构)或进行频繁、有规律的监测的门诊环境(例如每天拜访以接受剂量和监测的门诊环境)。监测包括监测QT间期。监测QT间期的方法为本领域内熟知的，例如通过ECG监测。在一个实施方案中，不在临床环境中监测接受维持剂量的降伊菠加因的患者。在一个实施方案中，定期监测接受维持剂量的降伊菠加因的患者，例如每天、每周、每月或偶尔监测。在一方面中，本发明涉及一种治疗、预防或减弱进行预先筛选以评估患者对QT间期延长的预期耐受性的患者中本文所述的疾病或病症或疾病或病症的症状的方法，向患者施用提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述浓度足以抑制或改善所述滥用或症状，同时在所述治疗期间维持小于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，所述浓度足以减轻所述滥用或症状，同时在治疗期间维持小于约470ms的QT间期。优选地，所述浓度足以减轻所述滥用或症状，同时在治疗期间维持小于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，所述浓度足以减轻所述滥用或症状，同时在治疗期间维持小于约420ms的QT间期。在一个实施方案中，患者的预先筛选包括确定降伊菠加因治疗将不会导致最大QT间期超过约500ms。在一个实施方案中，患者的预先筛选包括确定降伊菠加因治疗将不会导致最大QT间期超过约470ms。在一个实施方案中，预先筛选包括确定降伊菠加因治疗将不会导致最大QT间期超过约450ms。在一个实施方案中，预先筛选包括确定降伊菠加因治疗将不会导致最大QT间期超过约420ms。在一个实施方案中，预先筛选包括确定患者的治疗前QT间期。由于涉及患者的预先筛选或预先选择，故可基于如由熟练临床医生所确定的任何准则来选择患者。借助于非限制性实例，此类准则可包括治疗前QT间期、预先存在的心脏病、心脏病的风险、年龄、性别、总体健康等。以下为不允许降伊菠加因治疗或限制施用给患者的降伊菠加因的剂量的选择准则的实例：治疗之前的高QT间期(例如，使得患者在治疗期间存在QT间期超过约500ms的风险)；先天性长QT综合征；心动过缓；低钾血症或低镁血症；近期急性心肌梗塞；无补偿心脏衰竭；以及服用增加QT间期的其它药物。在一些实施方案中，所述方法可包括选择缺少此类准则中的一个多个的患者和/或向所述患者施用/提供降伊菠加因。在一个实施方案中，本发明涉及对患者进行预先筛选，以确定所述患者是否具有QT间期延长超过安全水平的风险。在一个实施方案中，具有QT间期延长超过安全水平的风险的患者不施用降伊菠加因。在一个实施方案中，具有QT间期延长超过安全水平的风险的患者施用有限剂量的降伊菠加因。在一个实施方案中，本发明涉及监测施用治疗剂量的降伊菠加因的患者。在一个实施方案中，如果患者产生严重的不良副作用，那么降低降伊菠加因的剂量。在一个实施方案中，如果患者产生严重的不良副作用，那么终止降伊菠加因治疗。在一个实施方案中，不良副作用为QT间期延长超过安全水平。安全延长水平的确定在合格的临床医生的技能之内。在一方面，本发明涉及一种治疗患者的焦虑症、冲动控制障碍或愤怒/暴力相关病症和/或治疗或减弱其症状的方法，其包括选择展现焦虑症、冲动控制障碍或愤怒/暴力相关病症的症状的进行预先筛选以评估患者对QT间期延长的预期耐受性的患者，向患者施用提供约50ng/mL至约850ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够抑制或改善所述病症或症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。在一些实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约470ms的QT间期。优选地，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约450ms的QT间期。在一个实施方案中，浓度足够减弱所述症状，同时在治疗期间维持少于约420ms的QT间期。在一方面，本发明涉及一种在患者中调节食物摄入和/或治疗或减弱食物渴望的方法，其包括选择进行预先筛选以评估患者对QT间期延长的预期耐受性的超重或肥胖患者，向患者施用提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度的剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述浓度足够抑制或改善所述病症或症状，同时在所述治疗期间维持少于约500ms的QT间期。多部分试剂盒本发明的一个方面涉及一种多部分试剂盒，其用于治疗可用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的患者的病状，其中所述试剂盒包括包含降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的组合物以及用于对有需要的患者施用所述组合物的构件。用于对患者进行施用的构件可包括例如以下中的任一个或其组合：包含降伊菠加因或降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药学上可接受的制剂(例如药丸、经皮贴片、可注射物等，不限于此)以及任选地一种用于分配和/或施用制剂的构件(例如注射器、针头、包含所述组合物的静脉输液袋、包含所述组合物的小瓶、包含所述组合物的吸入器等，不限于此)。在一个实施方案中，多部分试剂盒进一步包括用于给药和/或施用所述组合物的说明书。在一些方面中，本发明涉及一种用于施用降伊菠加因的多部分试剂盒，所述试剂盒包括多个传递媒介物，其中每一传递媒介物均含有个别量的降伊菠加因，并且进一步地其中每一传递媒介物都是通过其中所提供的降伊菠加因的量来识别；并且任选地进一步在可读介质中包括给药治疗时间表。在一些实施方案中，提供给药治疗时间表，其包括实现每一平均血清水平所需的降伊菠加因的量。在一些实施方案中，多部分试剂盒包括给药治疗时间表，所述给药治疗时间表为主治临床医生提供根据患者的性别、患者的体型以及临床医生想要实现的血清水平选择降伊菠加因的给药方案的能力。在一些实施方案中，给药治疗时间表进一步根据患者的重量(或体型)和性别提供与患者血容量相对应的信息。在一个实施方案中，存储介质可包括随附小册子或试剂盒中的单位剂型随附的类似的书面信息。在一个实施方案中，存储介质可包括电子、光学或其它数据存储，例如非易失性存储器，其例如用于存储此类信息的数字编码的机器可读表示。如本文中所用，术语“传递媒介物”是指可用于对患者施用降伊菠加因的任何制剂。非限制性、示例性传递媒介物包括囊片、丸剂、胶囊、片剂、散剂、液体或可用来施用药物的任何其它形式。传递媒介物可意在通过口服、吸入、注射或任何其它手段进行施用。如本文中所用，术语“可读介质”是指例如人类或机器可读的数据表示。人类可读格式的非限制性实例包括小册子、插页或其它书面形式。机器可读格式的非限制性实例包括提供(即，存储和/或传输)呈机器(例如，计算机、平板电脑以及/或者智能手机)可读形式的信息的任何机械装置。举例来说，机器可读介质包括只读存储器(ROM)；随机存取存储器(RAM)；磁盘存储介质；光学存储介质；以及闪速存储装置。在一个实施方案，机器可读介质为CD-ROM。在一个实施方案中，机器可读介质为USB驱动器。在一个实施方案中，机器可读介质为快速响应码(QR码)或其它矩阵条形码。在一些方面中，机器可读介质包括含有关于单位剂型的降伊菠加因的给药时间表的信息以及任选地其它药物信息的软件。在一些实施方案中，所述软件可为交互式的，使得主治临床医生或其它医学专业人员可以输入患者信息。在一个非限制性实例中，医学专业人员可以输入所要治疗的患者的重量和性别，并且软件程序提供根据所输入的信息推荐的给药方案。降伊菠加因的推荐传递的量和时间安排将属于产生如本文所提供的血清浓度的剂量内。在一些实施方案中，多部分试剂盒包括各种给药选择中的多个传递媒介物。举例来说，多部分试剂盒可包括呈多个剂量的丸剂或片剂，例如每个丸剂120mg、90mg、60mg、30mg、20mg、10mg和/或5mg的降伊菠加因。对每一丸剂进行标记，使得医学专业人员和/或患者可容易区分不同剂量。标记可以是基于丸剂上的印刷或压花、丸剂的形状、丸剂的颜色、丸剂在试剂盒内的单独标记隔室中的位置以及/或者丸剂的任何其它突出特征。在一些实施方案中，试剂盒内的所有传递媒介物都用于一个患者。在一些实施方案中，试剂盒内的传递媒介物用于多个患者。本发明的一方面是有关于用于治疗、预防或减弱本文所述的疾病或病症或疾病或病症的症状的多部分试剂盒，其中所述试剂盒包括单位剂型的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物。单位剂型为患者提供约50ng/mL至约180ng/mL或约60ng/mL至约180ng/mL降伊菠加因的平均血清水平。单位剂型为患者提供约50ng/mL至约800ng/mL或约60ng/mL至约800ng/mL降伊菠加因的平均血清水平。在一个实施方案中，单位剂型为患者提供约50ng/mL至约400ng/mL或约60ng/mL至约400ng/mL降伊菠加因的平均血清水平。在一个实施方案中，单位剂型为患者提供80ng/mL至100ng/mL降伊菠加因的平均血清水平。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的单位剂量为20mg至120mg。在一个实施方案中，单位剂量为20mg。在一个实施方案中，单位剂量为30mg。在一个实施方案中，单位剂量为40mg。在一个实施方案中，单位剂量为50mg。在一个实施方案中，单位剂量为60mg。在一个实施方案中，单位剂量为70mg。在一个实施方案中，单位剂量为80mg。在一个实施方案中，单位剂量为90mg。在一个实施方案中，单位剂量为100mg。在一个实施方案中，单位剂量为110mg。在一个实施方案中，单位剂量为120mg。在一些实施方案中，单位剂型包括定期施用降伊菠加因或其前药的一个或多个剂量，例如每天一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，施用为每天一次或每两天一次、每三天一次、每周三次、每周两次或者每周一次。施用的剂量和频率取决于包括以下的准则：施用途径、组合物的含量、患者的年龄和体重、患者的状况、患者的性别(但不限于此)以及成瘾的严重程度。合格的临床医生可容易地确定提供适合于指定患者的剂量和频率的单位剂型。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其盐或溶剂化物的初始单位剂量和一个或多个额外剂量呈一个或多个剂量提供，周期性施用降伊菠加因或其前药，例如每日一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，每日施用一次，或每隔一天一次、每隔两天一次、一周三次、一周两次或一周一次。施用剂量和频率取决于包括施用途径、组合物内含物、患者的年龄和体重、患者的病状、患者性别(不限于此)以及成瘾严重程度在内的标准。合格的临床医师可容易地确定提供适于既定患者的剂量和频率的单位剂型。在一方面，本文提供一种多部分试剂盒，其包括两剂或更多剂降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述两剂或更多剂包含当施用于患者时足够维持50ng/mL至180ng/mL的血清浓度的的量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，一个剂量包含初始剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，当施用于患者时所述初始剂量足够实现治疗血清浓度；以及至少一个额外剂量，当施用于患者时所述额外剂量足够维持治疗血清浓度，其中治疗血清浓度在50ng/mL与180ng/mL之间。在另一个实施方案中，初始剂量为75mg至120mg。在另一个实施方案中，至少一个额外剂量为5mg至25mg。这些剂量范围可通过经皮、口服或肠胃外施用呈单位剂型的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物来实现。此类单位剂型宜以经皮贴片、片剂、囊片、液体或胶囊形式提供。在某些实施方案中，降伊菠加因是以降伊菠加因盐酸盐形式提供，其中剂量报导为游离碱降伊菠加因的量。在一些实施方案中，降伊菠加因盐酸盐以只含降伊菠加因盐酸盐而不含赋形剂的硬明胶胶囊形式提供。在一些实施方案中，降伊菠加因提供于用于静脉内施用的生理盐水中。制剂本发明进一步涉及其药学上可接受的制剂，其包含单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当施用于患者时降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度。在一优选实施方案中，当施用于患者时降伊菠加因的量足够提供约80ng/mL至约100ng/mL的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐的量为传递每天每公斤体重约50ng至约10μg降伊菠加因的合计量的量。在一些实施方案中，单位剂量的降伊菠加因以一个或多个剂量施用。本发明进一步涉及其药学上可接受的制剂，其包含单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当施用于患者时降伊菠加因的量足够提供和/或维持约50ng/mL至约180ng/mL的平均血清浓度。在一优选实施方案中，当施用于患者时降伊菠加因的量足够提供和/或维持80ng/mL至100ng/mL的平均血清浓度。在一些实施方案中，单位剂量的降伊菠加因以一个或多个剂量施用。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供50ng/mL至180ng/mL或60ng/mL至180ng/mL的降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供50ng/mL至150ng/mL或60ng/mL至150ng/mL的降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约120ng/mL或约60ng/mL至约120ng/mL的降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约100ng/mL或约60ng/mL至约100ng/mL的降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约120ng/mL或约60ng/mL至约120ng/mL的降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约100ng/mL或约60ng/mL至约100ng/mL的降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约80ng/mL至约100ng/mL的降伊菠加因的平均血清浓度。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的初始单位剂量为约50mg至约120mg。在一个实施方案中，单位剂量为约50mg。在一个实施方案中，单位剂量为约55mg。在一个实施方案中，单位剂量为60mg。在一个实施方案中，单位剂量为约65mg。在一个实施方案中，单位剂量为约70mg。在一个实施方案中，单位剂量为约75mg。在一个实施方案中，单位剂量为约80mg。在一个实施方案中，单位剂量为约85mg。在一个实施方案中，单位剂量为约90mg。在一个实施方案中，单位剂量为约95mg。在一个实施方案中，单位剂量为约100mg。在一个实施方案中，单位剂量为105mg。在一个实施方案中，单位剂量为约110mg。在一个实施方案中，单位剂量为约115mg。在一个实施方案中，单位剂量为约120mg。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的至少一个额外剂量为5mg至75mg。在一个实施方案中，单位剂量为5mg。在一个实施方案中，单位剂量为10mg。在一个实施方案中，单位剂量为15mg。在一个实施方案中，单位剂量为20mg。在一个实施方案中，单位剂量为25mg。在一个实施方案中，单位剂量为30mg。在一个实施方案中，单位剂量为35mg。在一个实施方案中，单位剂量为40mg。在一个实施方案中，单位剂量为45mg。在一个实施方案中，单位剂量为50mg。在一个实施方案中，单位剂量为55mg。在一个实施方案中，单位剂量为60mg。在一个实施方案中，单位剂量为65mg。在一个实施方案中，单位剂量为70mg。在一个实施方案中，单位剂量为75mg。在一些实施方案中，制剂包含如上所述的传递媒介物。在一个实施方案中，传递媒介物包含5mg至120mg降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，制剂为控制释放制剂。术语“控制释放制剂”包括持续释放以及时间释放制剂。控制释放制剂为本领域中众所周知的。这些包括允许持续、周期性、脉冲或延迟释放药物的赋形剂。控制释放制剂包括不限于药物嵌入基质中；肠溶衣；微囊封；凝胶剂和水凝胶；植入物；经皮贴片；以及允许药物控制释放的任何其它制剂。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约180ng/mL或约60ng/mL至约180ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约150ng/mL或约60ng/mL至约150ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约120ng/mL或约60ng/mL至约120ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约100ng/mL或约60ng/mL至约100ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约80ng/mL至约100ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一些实施方案中，降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的单位剂量为约20mg至约120mg。在一个实施方案中，单位剂量为约20mg。在一个实施方案中，单位剂量为约30mg。在一个实施方案中，单位剂量为约40mg。在一个实施方案中，单位剂量为约50mg。在一个实施方案中，单位剂量为约60mg。在一个实施方案中，单位剂量为约70mg。在一个实施方案中，单位剂量为约80mg。在一个实施方案中，单位剂量为约90mg。在一个实施方案中，单位剂量为约100mg。在一个实施方案中，单位剂量为约110mg。在一个实施方案中，单位剂量为约120mg。本发明进一步涉及其药学上可接受的制剂，其包含单位剂量的降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中当施用于患者时降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约850ng/mL的平均血清浓度。在一优选实施方案中，当施用于患者时降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约400ng/mL的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约800ng/mL或约60ng/mL至约800ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约700ng/mL或约60ng/mL至约700ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约600ng/mL或约60ng/mL至约600ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一优选实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约500ng/mL或约60ng/mL至约500ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约400ng/mL或约60ng/mL至约400ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约300ng/mL或约60ng/mL至约300ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约200ng/mL或约60ng/mL至约200ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊菠加因的量足够提供约50ng/mL至约100ng/mL或约60ng/mL至约100ng/mL降伊菠加因的平均血清浓度。所述范围包括两个端值以及其间的任何子范围。在一些实施方案中，制剂被设计成周期性施用降伊菠加因、降伊菠加因衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如每天一次、两次、三次、四次或者五次。在一些实施方案中，每天施用一次或每两天一次、每三天一次、每周三次、每周两次或者每周一次。施用的剂量和频率取决于施用途径、组合物的含量、患者的年龄和体重、患者的状况，但不限于此。合格的临床医生可容易地确定适合于本发明技术的剂量和频率。在一些实施方案中，被设计成根据本文所提供的方法施用的制剂可适合于各种传递模式，包括但不限于口服、经皮、舌下、经颊、肺内或鼻内传递。还可以使用适合于内部、肺、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮内以及皮下途径的制剂。可能的制剂包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、气溶胶、栓剂、肠胃外注射物以及口服液(包括悬浮液、溶液以及乳液)。还可以使用缓释剂型。所有制剂都可以使用本领域内的标准方法来制备(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版,A.Oslo编,EastonPa.1980)。在一优选实施方案中，制剂被设计成口服施用，其宜以片剂、囊片、舌下药物、液体或胶囊形式提供。在某些实施方案中，降伊菠加因以降伊菠加因盐酸盐形式提供，其中剂量报导为游离碱降伊菠加因的量。在一些实施方案中，降伊菠加因盐酸盐以只含降伊菠加因盐酸盐而不含赋形剂的硬明胶胶囊形式提供。降伊菠加因或降伊菠加因衍生物也可以结合例如以下的通常用于药物制剂的任一媒介物和赋形剂一起使用：滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性溶剂、油类、石蜡衍生物、二醇等。着色剂和调味剂也可以添加至制剂，特别经口投与的制剂。溶液可以使用水或生理学上相容的有机溶剂制备，所述有机溶剂例如乙醇、1,2-丙二醇、聚二醇、二甲亚砜、脂肪醇、甘油三酸酯、甘油偏酯等等。含有降伊菠加因的不经肠组合物可以使用常规技术制备，其可以包括无菌等渗盐水、水、1,3-丁二醇、乙醇、1,2-丙二醇、与水混合的聚二醇、林格氏溶液等等。本文中利用的组合物可以被调配用于气溶胶施用，特别是呼吸道和包括肺内或鼻内施用。化合物一般将具有小的粒度，例如约为5微米或更少。此类粒度可以通过本领域中已知的方式，例如通过微粉化获得。活性成分可以呈具有适合推进剂的加压包装提供，所述推进剂例如氟氯化碳(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它适合气体。气溶胶也宜含有界面活化剂，例如卵磷脂。药物剂量可以通过定量阀控制。或者，活性成分可以呈干粉形式提供，例如化合物于例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷等适合的粉末基质中的粉末混合物。在一些实施方案中，粉末载剂将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以呈单位剂量形式呈现于例如胶囊或滤筒、明胶或泡壳包装中，粉末可以从其中借助于吸入器施用。本文中利用的组合物可以被调配用于舌下施用，例如呈舌下片剂。舌下片剂设计成能极迅速地溶解。除药物外，这些锭剂的制剂还含有有限量的可溶性赋形剂、通常乳糖和粉末状蔗糖，但有时含有右旋糖和甘露糖醇。已经发现降伊菠加因对于至少一些患者来说具有苦味。因此，用于口服使用(包括舌下、吸入和其它口服制剂)的组合物可以利用屏蔽口味技术调配。大量屏蔽苦味药物的味道的方式为本领域中已知，包括添加糖、调料、甜味剂或涂料；使用脂蛋白、微泡和/或脂质体；粒化；微囊化；味蕾麻木；多重乳液；粘度改变；形成前药或盐；包合复合物或分子复合物；离子交换树脂和固态分散液。可以使用屏蔽本发明化合物的苦味的任何方法。实施例以下实施例旨在进一步说明本公开的某些实施方案，并不旨在限制其范围。实施例1.降伊菠加因在人类中的药代动力学和药效动力学36名年龄在18-55岁之间的健康、未使用药物的男性志愿者被招收并完成该研究。这是一项递增、单剂量、安慰剂对照、随机双盲的平行组研究。平均(SD)年龄为22.0(3.3)岁，平均(SD)高度为1.82(0.08)m，并且平均(SD)重量为78.0(9.2)kg。26名受试者为高加索人(Caucasian)，3名为亚洲人，1名为毛利人(Maori)，1名为太平洋岛民(PacificIslander)，并且5名为其它人种。这项研究的协议由下南部地区道德委员会(LowerSouthRegionalEthicsCommittee)(LRS/12/06/015)批准，且该研究在澳大利亚新西兰临床试验注册中心(AustralianNewZealandClinicalTrialRegistry)(ACTRN12612000821897)注册。所有受试者都在招收之前提供了署名的知情同意书，并根据病史审查、身体检查、安全性实验室测试、生命体征以及ECG被评估为适合参与。在每个剂量水平内，根据计算机生成的随机编码，让6名参与者随机接受降伊菠加因，且让3名接受安慰剂。给药以最低降伊菠加因剂量开始，并且后续组在整个组的安全性、耐受性以及盲法药代动力学经过审查且剂量递增由独立的数据安全监测委员会(DataSafetyMonitoringBoard)批准后接受下一个最高剂量。在至少10小时的过夜禁食后，用240ml的水以胶囊形式施用盲法研究药物。参与者不接受任何食物，直到剂量后至少5小时。从药物施用前12小时直到剂量后72小时，参与者被限制在研究场所，并进行后续门诊评估直到剂量后216小时。在给药前且然后在给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12、14、18、24、30、36、48、60、72、96、120、168以及216小时获取血液用于药代动力学评估。对样品进行离心，并且将血浆存储在-70℃下直到被分析。对于30和60mg组，在施用研究药物后获得成批的24小时尿液收集物。将等分试样冷冻在-20℃下直到被分析。从给药前2小时直到给药后6小时且其后在给药后12、24、48以及72小时使用GECarescapeB650监测系统连续收集脉搏血氧测定和二氧化碳描记数据。在120、168以及216小时收集额外的血氧测定数据。通过瞳孔测量法评估瞳孔缩小。在给药前且在给药后2、4、6、12、24、48、72、96、120、168以及216小时，在标准化光强度(<5lux)下，使用NeuropticsPLR-200瞳孔计，测量暗适应瞳孔直径三次。在3mg和10mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS法测定血浆降伊菠加因浓度。样品制备包括用叔丁基甲基醚双重萃取碱化血浆样品，在氮气流下干燥样品以及用含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈:B.P.水(5:95,v/v)使样品复原。通过150×2.0mmLuna5μmC18柱分离化合物，并用三重四级API4000或5000质谱仪使用正离子模式的电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊菠加因-d4作为内标物。降伊菠加因的前体-产物离子跃迁值为m/z297.6->122.3，而内标物降伊菠加因-d4则为m/z301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊菠加因与内标物降伊菠加因-d4的峰面积比对未知浓度的伊菠加因进行校正和测量。定量下限(LLOQ)为0.025ng/ml降伊菠加因。校正曲线是介于0.025与25.600ng/ml降伊菠加因之间。流动相A为含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈:B.P.水(5:95，v/v)，且流动相B为含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈:B.P.水(95:5，v/v)。总运行时间为6分钟。二元流动：初始浓度为8％流动相B；在8％流动相B下保持0.5分钟，且历时1.5分钟线性升高到90％流动相B；在90％流动相B下保持1分钟，且然后历时0.01分钟降回到8％流动相B。使系统平衡3分钟。总运行时间为6分钟。日内和日间分析精确度<9％，并且日内和日间分析准确度<9％。在30mg和60mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS法测定血浆降伊菠加因浓度。样品制备包括用乙腈脱除血浆样品中的蛋白质以及用0.1％(v/v)甲酸稀释样品。通过150×2.0mmLuna5μmC18柱分离化合物，并且用三重四级API4000或5000质谱仪使用正离子模式的电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊菠加因-d4作为内标物。降伊菠加因的前体-产物离子跃迁值为m/z297.6->122.3，而内标物降伊菠加因-d4则为m/z301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊菠加因与内标物降伊菠加因-d4的峰面积比对未知浓度的伊菠加因进行校正和测量。LLOQ为0.50ng/ml降伊菠加因。校正曲线是介于0.50与256.00ng/ml降伊菠加因之间。流动相与方法A相同，并且二元流动也与方法A相同。日内和日间分析精确度<9％，并且日内和日间分析准确度<9％。在30mg和60mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS法测定血浆降伊菠加因葡糖苷酸浓度。样品制备包括用乙腈脱除血浆样品中的蛋白质，在氮气流下干燥样品以及用含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈:B.P.水(5:95，v/v)使样品复水。通过150×2.0mmLuna5μmC18柱分离化合物，且用三重四级API4000或5000质谱仪使用正离子模式的电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊菠加因-d4作为内标物。降伊菠加因葡糖苷酸的前体-产物离子跃迁值为m/z472.8->297.3，而内标物降伊菠加因-d4则为m/z301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊菠加因葡糖苷酸与内标物降伊菠加因-d4的峰面积比对未知浓度的伊菠加因葡糖苷酸进行校正和测量。LLOQ为0.050ng/ml降伊菠加因葡糖苷酸。校正曲线是介于0.050与6.400ng/ml降伊菠加因葡糖苷酸之间。流动相与方法A相同。二元流动：初始浓度为6％流动相B；在6％流动相B下保持0.5分钟，且历时2分钟线性升高到90％流动相B；在90％流动相B下保持1分钟，且然后历时0.01分钟降回到6％流动相B。使系统平衡3.5分钟。总运行时间为7分钟。日内和日间分析精确度<11％，并且日内和日间分析准确度<10％。在30mg和60mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS法测定尿液降伊菠加因和降伊菠加因葡糖苷酸浓度。样品制备包括用乙腈脱除尿液样品中的蛋白质以及用0.1％(v/v)甲酸稀释样品。通过150×2.0mmLuna5μmC18柱分离化合物，并且用三重四级API4000或5000质谱仪使用正离子模式的电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊菠加因-d4作为内标物。降伊菠加因的前体-产物离子跃迁值为m/z297.6->122.3，降伊菠加因葡糖酸苷为m/z472.8->297.3，而内标物降伊菠加因-d4则为m/z301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊菠加因和降伊菠加因葡糖苷酸与内标物降伊菠加因-d4的峰面积比对未知浓度的伊菠加因和其葡糖苷酸进行校正和测量。分析LLOQ对于降伊菠加因来说为20.0ng/ml，对于降伊菠加因葡糖苷酸来说为2.0ng/ml。校正曲线是介于20.0与5120.0ng/ml降伊菠加因之间以及2.0与512.0ng/ml降伊菠加因葡糖苷酸之间。流动相如方法A中所说明，并且二元流动如方法C中所说明。日内和日间分析精确度<13％，并且日内和日间分析准确度<12％。使用高于定量极限的降伊菠加因和降伊菠加因葡糖苷酸浓度使用非模型依赖性方法来计算药代动力学参数。最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度的时间(Tmax)为观测值。使用线性回归将血浆浓度-时间曲线图的分布后阶段中的血浆浓度数据与公式lnC＝lnCo-t.Kel拟合，其中Co为外推末期的零时间截距且Kel为终末消除速率常数。使用公式t1/2＝0.693/Kel确定半衰期(t1/2)。使用梯形法则计算在分布后阶段中从零时间到最后测定的浓度-时间点(tf)的浓度-时间曲线下面积(AUC)。由AUCt-∞＝Ctf/Kel计算从分布后阶段中的最后一个浓度-时间点(Ctf)到时间无穷大的曲线下面积。用于Ctf的浓度为在所述时间点高于LLOQ的最后一个测定值。通过将AUCtf和AUCt-∞相加获得总AUC0-∞。使用公式CL/F＝剂量/AUC0-∞×1000确定降伊菠加因表观清除率(CL/F)，并且使用公式Vd/F＝(CL/F)/Kel确定表观体积分布(Vd/F)。总尿液降伊菠加因为两种分析物的总和。测定每一剂量组的安全性实验室测试数据、ECG和药代动力学参数以及药效动力学变量的概况统计量(平均值、标准偏差以及变异系数)。使用计数和百分比来分析类别变量。使用线性回归评估AUC和Cmax的剂量比例性。使用双因素方差分析(two-factoranalysisofvariance，ANOVA)评估剂量随时间推移对药效动力学参数值的影响。在每个时间点，使用由ANOVA获得的最小二乘法估计值，使用SASProcMixed(6.0版SAS)来实施每个剂量组与安慰剂之间的成对比较(使用Tukey-Kramer调整)。结果药代动力学：降伊菠加因的平均血浆浓度-时间曲线图在图1中示出，且平均药代动力学参数在表1中示出。表1降伊菠加因被快速吸收，其中峰值浓度出现在口服给药后2-3小时。个别分布阶段浓度-时间曲线中的波动可表明肝肠再循环的可能性(参见图1插图中突出显示的个别4-8小时曲线)。Cmax与AUC二者均随剂量增加而线性增加(表1的上半部分)。对于降伊菠加因来说，在各剂量组中观测到28-50小时的平均半衰期估计值。分布体积是广泛的(在各剂量组中为1417-3086L)。30mg和60mg剂量组的平均血浆降伊菠加因葡糖苷酸浓度-时间曲线图在图2中示出，并且平均药代动力学参数在表1下半部分中示出。到0.75小时在所有受试者中检测降伊菠加因葡糖苷酸，其中峰值浓度出现在降伊菠加因给药后3-4小时。估计血浆降伊菠加因葡糖苷酸的平均半衰期为21-23小时。在两个剂量组中，降伊菠加因葡糖苷酸Cmax和AUC相对于降伊菠加因的比例为3-4％。对于30mg和60mg剂量组来说，总尿液降伊菠加因消除量分别为1.16mg和0.82mg，代表所施用剂量的3.9％和1.4％。将在空腹条件下来自单一剂量3mg降伊菠加因游离碱的降伊菠加因游离碱随着时间推移的受试者平均血清水平绘成曲线。在施用后1.9小时观测到5.2ng/ml平均Cmax，同时获得3.1ng/ml的平均AUC/24小时。将在空腹条件下来自单一剂量10mg降伊菠加因游离碱的降伊菠加因游离碱随着时间推移的受试者平均血清水平绘成曲线。在施用后2.9小时观测到14.5ng/ml平均Cmax，同时获得10.6ng/ml的平均AUC/24小时。将在空腹条件下来自单一剂量30mg降伊菠加因游离碱的降伊菠加因游离碱随着时间推移的受试者平均血清水平绘成曲线。在施用后1.75小时之间观测到55.9ng/ml平均Cmax，同时获得29.2ng/ml的平均AUC/24。将在空腹条件下来自单一剂量60mg降伊菠加因游离碱的降伊菠加因游离碱随着时间推移的受试者平均血清水平绘成曲线。在施用后1.75小时之间观测到116ng/ml平均Cmax，同时获得61ng/ml的平均AUC/24。将所有4组的降伊菠加因游离碱随着时间推移的受试者平均血清水平绘成曲线。确定提供在约5.2ng/ml至约1980ng/ml范围内的Cmax和约3.1ng/ml至约1100ng/ml的AUC/24小时所需的降伊菠加因游离碱的外推剂量。药效动力学：给与降伊菠加因的受试者中没有瞳孔收缩的证据。随时间推移没有检测到瞳孔直径的剂量组间差异。在针对基线差异进行调整后，通过ANOVA进行的每一剂量组与安慰剂的比较显示无统计显著差异(p>0.9)。在冷加压测试中，降伊菠加因治疗显示无镇痛作用。镇痛作用是根据手在冰水中的浸泡持续时间以及在手离开水浴后的视觉模拟评分(VAS)疼痛得分来评估。对于手浸泡持续时间来说，在针对基线差异进行调整后，通过ANOVA进行的每一剂量组与安慰剂的比较显示无统计显著差异(p>0.9)。类似地，对于VAS疼痛得分来说，在针对基线差异进行调整后，通过ANOVA进行的每一剂量组与安慰剂的比较显示无统计显著差异(p＝0.17)。实施例2.降伊菠加因在健康人类中的安全性和耐受性在实施例1的志愿者组中测试降伊菠加因的安全性和耐受性。在给药前、在给药后6、24、48、72以及216小时，根据Mitchell等人(JPain5:233-237,2004)的方法，在1℃水中实施冷加压测试。安全性评价包括临床监测、不良事件(AE)记录、安全性实验室测试、生命体征、在给药后-2h至6h的ECG遥测以及直到给药后216小时的12导程心电图(ECG)。结果7名参与者总计报告了13个不良事件(表2)。安慰剂组中的3名参与者报告了6个不良事件，3mg剂量组中的2名受试者报告了5个不良事件，并且10mg和30mg剂量组中的单个受试者分别报告了1个不良事件。最常见的不良事件为头痛(四例报告)和鼻衄(两例报告)。所有不良事件都具有轻度到中度强度，并且所有都在研究完成之前得到解决。所注意的生命体征或安全性实验室测试没有变化。具体来说，血氧测定或二氧化碳描记没有变化，或者呼吸速率有变化。在任何时间都没有QTcF值>500msec。一个给与10mg降伊菠加因的受试者在给药后24小时具有>60msec的QTcF单一增加。表2实施例3.类阿片成瘾人类中降伊菠加因的安全性、耐受性和功效本实施例将说明降伊菠加因可以在治疗剂量下施用，同时维持可接受的QT间期。虽然所采用的疗法是针对随机化的安慰剂控制的双盲试验中类阿片依赖性参与者，但结果表明可以建立降伊菠加因的治疗窗口。在随机化、安慰剂对照、双盲试验中在类阿片依赖性参与者中评价降伊菠加因在人类中的功效。患者已接受美沙酮治疗作为类阿片替代疗法，但是在降伊菠加因施用之前转变成吗啡治疗。这样做是为了避免负面的降伊菠加因-吗啡相互作用，在降伊菠加因与美沙酮之间未观测到所述相互作用。参见2014年3月14日提出的美国申请序列号14/214,157以及2014年3月21日提出的美国申请序列号14/346,655，其以引用的方式整体并入本文中。评估三组九(9)名受试者(每组中6名施用降伊菠加因和3名施用安慰剂)的耐受性、药代动力学和功效。组1接受单一剂量的60mg降伊菠加因或安慰剂。组2接受单一剂量的120mg降伊菠加因或安慰剂。组3接受单一剂量的180mg降伊菠加因或安慰剂。在持续吗啡剂量后2小时施用治疗，且确定重新开始吗啡(类阿片替代治疗，OST)的时间。在任何参与者中很少观测到降伊菠加因副作用，包括无幻觉效应。表3展示不可归因于类阿片戒断的每一治疗的报告有害事件。头痛在安慰剂和60mg降伊菠加因处理组中频繁，但在120mg和180mg剂量组中减弱。表3：治疗引发的有害事件概述图3表明每组在施用降伊菠加因后随着时间推移的平均血清降伊菠加因浓度(60mg，菱形；120mg，正方形；或180mg，三角形)。进一步结果详述于2014年7月10日提出且标题为“药物成瘾的急性和长期治疗的方法(METHODSFORACUTEANDLONG-TERMTREATMENTOFDRUGADDICTION)”的美国临时专利申请No.62/023,100，其以引用的方式整体并入本文中。结果每组的药代动力学结果在表4中给出。降伊菠加因的最大血清浓度(Cmax)以剂量依赖性方式增加。所有三组中至Cmax的时间(Tmax)类似。血清降伊菠加因的平均半衰期类似于健康患者中观测到的半衰期。表4：阶段IB研究中来自患者的药代动力学结果图4指示用安慰剂(圆形)、60mg降伊菠加因(正方形)、120mg降伊菠加因(三角形)和180mg降伊菠加因(倒三角形)处理的患者的重新开始吗啡的时间(OST)。接受单一120mg剂量降伊菠加因的患者展现超过20小时的平均重新开始类阿片的时间。接受单一180mg剂量降伊菠加因的患者展现类似于安慰剂的平均重新开始类阿片的时间。此证明增加降伊菠加因的剂量至180mg引起重新开始OST的时间比接受120mg降伊菠加因的患者中观测到的重新开始OST的时间短。在用180mg处理后重新开始OST的时间仍然长于未处理的患者(7小时，未展示)或施用60mg降伊菠加因的患者。在施用降伊菠加因(或安慰剂)直至重新开始OST之间的时间段内，基于临床阿片剂戒断量表(COWS)、主观阿片剂戒断量表(SOWS)和客观阿片剂戒断量表(OOWS)评分系统评估患者。这些量表概述于日内瓦的世界卫生组织(2009)的社会心理辅助药物治疗阿片剂依赖指南(GuidelinesforthePsychosociallyAssistedPharmacologicalTreatmentofOpioidDependence)附录10中，其以引用的方式整体并入本文中。量表基于临床、主观和客观标志，测量戒断症状的强度。图5展示每组在重新开始OST时的COWS评分。箱包括代表25％-75％四分位的数值。菱形＝中位数；箱中横条＝平均值；须＝中四分位的标准偏差内的数值。不存在异常值。每组间和每组内变化剧烈的COWS评分表明患者重新开始阿片剂，与戒断强度无关。此也反映在重新开始OST时的SOWS和OOWS评分上。图6A展示在给药后头六个小时内且在重新开始OST之前的总COWS评分的平均变化。图6B展示从基线起，COWS总分改变的平均AUC(0-6小时)。图7A展示在给药后头六个小时内且在重新开始OST之前的总OOWS评分的平均变化。图7B展示从基线起，OOWS总分改变的平均AUC(0-6小时)。图8A展示在给药后头六个小时内且在重新开始OST之前的总SOWS评分的平均变化。图8B展示从基线起，SOWS总分改变的平均AUC(0-6小时)。这些数据表明在停止OST后戒断症状随着时间推移变坏，且施用安慰剂的患者一般在此时期内经历更坏的戒断症状。无论使用的量表如何，接受120mg降伊菠加因的患者一般经历比其它患者更少的戒断症状。施用安慰剂的患者一般经历比施用降伊菠加因的患者更多的戒断症状。在整个研究中的常规时间点评估患者的QT间期。图9A展示在施用降伊菠加因(或安慰剂)后头24小时内QT间期的平均变化(ΔQTcl，即QT间期延长)。图9B展示降伊菠加因浓度与QT间期变化之间的估计相关性。QT间期延长存在剂量依赖性增加，其与降伊菠加因的血清浓度相关。基于以上数据，相信单一推注剂量的降伊菠加因的治疗窗口的下限是50mg且上限少于180mg。具体地说，体内治疗血清浓度似乎在约50ng/mL与约180ng/mL之间。**认为此可以去除，现在为最新结果且涵盖在以上“其它”实施例3中。实施例4.人类中降伊菠加因的多次给药在随机化的安慰剂对照的双盲试验中在类阿片依赖性参与者中评估人类中降伊菠加因多次给药的功效。患者接受美沙酮处理作为类阿片替代疗法，但在施用降伊菠加因前转变成吗啡处理。如表5中所指示，每6小时至12小时，患者用80mg初始单位剂量的降伊菠加因处理，接着用15mg至20mg降伊菠加因处理。表5患者用80mg初始单位剂量的降伊菠加因处理，在其第一剂量后2小时和4小时呈40mg、接着20mg的子剂量施用。如表6中所指示，每6小时至12小时，初始单位剂量后面为15mg至20mg的降伊菠加因。表6实施例5.人类中降伊菠加因对调节类阿片耐受性的功效将针对慢性背痛进行类阿片止痛剂疗法的59岁女性患者用降伊菠加因盐酸盐以约2mg/kg的剂量治疗，同时用类阿片治疗。在降伊菠加因治疗后，确定与以前降伊菠加因治疗背痛至相同水平所需的类阿片的量。实施例6.史泊格-多利大鼠中降伊菠加因对烟碱依赖性的作用动物在本研究中使用十四只来自Harlan的青年雄性史泊格-多利大鼠(300-325g)。大鼠进行导管手术和烟碱自我施用的训练。到达后，分配大鼠独特的鉴别数目(尾巴标记)。将动物安放在用滤纸覆盖网格架的悬挂的聚碳酸酯鼠笼中，每笼2-3只，并使其适应长达7天。在开始研究前检查所有大鼠，处理，且称重，以保证足够的健康和适合。在研究过程中，维持12/12光/暗周期。室温为20-23℃，相对湿度维持在30％-70％。在整个研究时期内水随意取用。手术后(14只烟碱训练大鼠中)，所有大鼠都单独安放且在整个研究时期内仍然单独安放。测试化合物使降伊菠加因(12.5、25和50mg/kg，转变成游离碱剂量，校正因子为1.12)溶于总需要体积35％的含0.5％Tween80的5％右旋糖中。搅拌悬浮液至少30分钟。添加1.5％甲基纤维素至总体积的65％，且再次搅拌悬浮液至少30分钟。结果，12.5mg/kg和25mg/kg剂量为透明溶液，且50mg/kg为略微混浊的悬浮液。含0.5％Tween80的5％右旋糖(总体积的35％)与1.5％甲基纤维素溶液(总体积的65％)的混合物用作化合物媒介物处理。在测试前2小时，以5ml/kg的剂量体积经口施用媒介物和降伊菠加因。使伐仑克林(1.7mg/kg)溶于生理盐水(0.9％NaCl)中，且在测试前30分钟腹膜内施用。伐仑克林的剂量体积为1ml/kg。伐仑克林的制剂(1.7mg/kg)为透明溶液。烟碱自我施用测试设备：静脉内药物自我施用和测试在装备有抽风机的隔音箱内的实验腔室(MedAssociates，VT)中进行。每个腔室都含有两个反应杠杆，反应杠杆位于腔室的一个壁上。刺激光位于每个杠杆上方，且房屋光位于相对壁的顶部。安装在每个腔室上方的输注泵经由连接至单通道流体旋转接头的Tygon管道传递药物溶液，所述流体旋转接头安装在操作腔室上方的平衡臂上。液体旋转接头的输出附接至静脉内导管的外部末端。食物训练和手术：在静脉内导管插入术前，使动物养成利用杠杆压缩获得食物的习惯。获得杠杆压缩反应后，大鼠装备静脉内导管。一周以后，作为回报，通过压缩先前食物配对的杠杆，使大鼠自我施用烟碱溶液(在0.8秒时期内以配比3(FR3)，0.03mg于0.1ml中)，来传递药物溶液。在目前研究中，需要4周操作训练以获得稳定的烟碱输注(定义为不少于6次输注且在连续3日期间1小时训练中赚得的平均激励物数目变化少于20％)。自我施用程序：首先根据FR3、暂停20秒的激励时程训练动物对烟碱(每次输注0.03mg/kg)反应。完成训练和建立稳定的基线后，评估降伊菠加因的作用。仅仅当动物展现在基线水平下的反应(即不少于6次输注且在最后连续3日非药物测试期间1小时训练中赚得的平均激励物数目变化少于20％)时施用降伊菠加因或参考化合物伐仑克林(一种烟碱乙酰胆碱受体部分激动剂)。在周三和周五进行化合物测试，采用周二和周四的自我施用行为的基线水平。研究设计和数据分析其中每个大鼠接受所有处理的受试者内设计应用拉丁方格测试列表。实验者不清楚的六个处理为：1.生理盐水2.伐仑克林1.7mg/kg3.媒介物(35％含0.5％Tween-80的5％右旋糖和65％1.5％甲基纤维素)4.降伊菠加因12.5mg/kg5.降伊菠加因25mg/kg6.降伊菠加因50mg/kg经由重复测量ANOVA，接着费雪LSD事后比较(FisherLSDposthoccomparison)(适当时)，分析在测试阶段期间获得的烟碱输注数据。还针对非特定的行为作用，用重复测量ANOVA分析非主动的杠杆压缩的百分比。如果P<0.05，那么认为作用是显著的。数据表示为平均值与平均值的标准误差(s.e.m.)。从所述分析去除在平均值+/-(2×标准偏差)外的统计异常值。在此标准下，在不同的测量中排除0-2个异常值。结果降伊菠加因和伐仑克林对烟碱输注的作用展示于图10A中。重复测量ANOVA发现治疗的显著主要作用[F(5,58)＝29.708，P<0.001]。事后比较表明25mg/kg与50mg/kg的伐仑克林和降伊菠加因都显著抑制烟碱输注(P<0.001)。还发现12.5mg/kg剂量的烟碱输注的降低趋势(P<0.10)。数据表示平均值+s.e.m.。在烟碱自我施用期间降伊菠加因和伐仑克林对非主动的杠杆压缩的作用展示于图10B中。重复测量ANOVA未发现治疗的显著主要作用。[F(5,54)＝0.356，P>0.05]，这些结果表明测试化合物对为输注烟碱而压缩杠杆的作用未因非特定的非主动的杠杆压缩受损。实施例7：人类中低剂量的降伊菠加因对停止抽烟的作用女性经常吸烟者鼻内吸收纳克量的降伊菠加因盐酸盐。在若干小时的时间内，抽烟的任何渴望停止且仅仅在后来再重新开始。在此时期内患者无任何烟碱或抽烟渴望。实施例8：人类中降伊菠加因对洒精戒断的作用在随机化的安慰剂对照的双盲试验中，六名患者经口施用单一剂量的2mg/kg降伊菠加因，且三名患者接受安慰剂。所有患者依赖于洒精。在上一次洒精使用后至少2小时，施用治疗。如通过自我评价(例如问卷)和临床观测确定，与接受安慰剂的患者比较，接受降伊菠加因的患者展现洒精戒断的症状更少和/或更不严重。实施例9：降伊菠加因在治疗物质依赖性中的功效在随机化的安慰剂对照的双盲试验中在物质依赖性参与者中评估降伊菠加因的功效。患者施用60mg或120mg化合物且测量QT间期。实施例10：人类中降伊菠加因对治疗疼痛的作用将具有慢性背痛的57岁女性患者用降伊菠加因盐酸盐以约2mg/kg的剂量治疗。如通过自我评价和临床评估所确定，其疼痛减弱。实施例11：人类中降伊菠加因对慢性偏头痛的作用将具有不可归因于类阿片戒断的复发性偏头痛的25岁女性患者用降伊菠加因盐酸盐以约1.5mg/kg的剂量治疗。在若干小时时间内，如通过自我评价和临床评估所确定，其偏头痛症状减弱。实施例12.大鼠的强迫游泳测试(FST)动物:所有实验中都使用雄性史泊格-多利大鼠(TaconicFarms,N.Y.)。大鼠每笼安放5只，且维持12:12小时光-暗周期。在行为测试前，大鼠每天处理1分钟，持续4天。药物施用：随机分配动物，接受媒介物(2.5％EtOH/2.5％Tween-80)、丙咪嗪(阳性对照；60mg/kg)或测试化合物的单一腹膜内施用60分钟，接着开始5分钟测试期。使用1cc结核菌素注射器，利用26个3/8规格针(Becton-Dickinson，VWRScientific，Bridgeport,N.J.)给与所有注射液。注射液体积为1ml/kg。实验设计：此研究中使用的程序采用31cm的水深。此测试中较大的深度防止大鼠通过用足触摸滚筒的底部来支撑自己。通过将大鼠放在含有23-25℃水的个别普列克斯玻璃滚筒(46cm高和20cm直径)中，进行游泳阶段。始终在9:00与17:00小时之间，进行游泳测试，且包括初始15分钟条件性测试，24小时后进行5分钟测试。在5分钟测试期前60分钟，执行药物处理。所有游泳阶段后，将大鼠从滚筒移出，用纸巾弄干，并放入加热笼中15分钟，且回到其家笼。所有测试阶段都使用彩色摄像机录像，并记录用于随后评分。行为评分：在5分钟测试期间，通过不清楚处理条件的单一个体，以5秒时间间隔对大鼠的行为进行评级。评分行为是：1.不动-大鼠保持漂浮在水中，不挣扎，仅仅做那些保持其头部露出水面所需的运动；2.攀爬-大鼠主动活动，其前爪进出水，通常抵着壁；3.游泳-大鼠进行主动游泳运动，超过仅仅维持其头部露出水面所需的运动，例如在滚筒中到处移动；以及4.潜水-大鼠整个身体淹没。数据分析：强迫游泳测试数据(不动、游泳、攀爬、潜水)进行随机化的单向ANOVA和事后检验，使用纽曼-科伊尔斯检验(Newman-Keulstest)进行。数据使用GraphPadPrism(2.01版)(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,Calif.)分析。实施例13.小鼠的强迫游泳测试(FST)动物：所有实验中都使用DBA/2小鼠(TaconicFarms,N.Y.)。动物安放于受控环境中，每笼5只，且维持12:12小时光-暗周期。在实验前，每天处理动物1分钟，持续4天。此程序包括使用1.5英寸饲管的模拟管饲法。药物施用：在游泳测试前1小时，随机分配动物，通过口服管饲法，接受媒介物(5％EtOH/5％Tween-80)、测试化合物或丙咪嗪(60mg/kg)。实验设计：小鼠中强迫游泳测试的程序类似于以上针对大鼠所述的程序，改变如下。用于测试的滚筒为1升烧杯(10.5cm直径和15cm高)，用23-25℃水填充至800ml(10cm深)。在13:00与17:00小时之间，每只小鼠仅仅进行一个5分钟游泳测试。在5分钟测试期前30-60分钟，进行药物处理。所有游泳阶段后，将小鼠从滚筒移出，用纸巾弄干，并放入加热笼中15分钟。所有测试阶段都使用索尼彩色摄像机(Sonycolorvideocamera)和记录仪录像，用于随后评分。行为评分：在测试第2-5分钟期间的行为在电视监视器上播放且由调查员评分。记录不动(动物漂浮，仅仅进行保持漂浮的最低程度的运动)和活动(游泳和超过保持漂浮所需的运动的运动)所花费的总时间。数据分析：强迫游泳测试数据(展现不动、活动的时间；秒)进行随机化的单向ANOVA和事后检验，使用纽曼-科伊尔斯检验进行。数据使用GraphPadPrism(2.01版)分析(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,Calif.)。实施例14：大鼠中单次剂量毒性本研究的目标是确定史泊格-多利大鼠中单次口服(管饲法)施用后降伊菠加因盐酸盐的毒性和毒代动力学概况。单一剂量为100、300和800mg/kg(由于最大剂量制剂浓度的限制，用400mg/kg的剂量实现，相隔3小时+/-30分钟)。使用五只雄性大鼠/组。所有雄性大鼠中，800mg/kg组中存在死亡，大约施用第二剂400mg/kg后2-3小时。在死亡前出现活动减退、发声、咬合运动、呼吸/姿势变化、流涎、刺激物敏感性、颤振、抽搐和阴茎勃起。在给与300mg/kg的3/5大鼠中，在处理当天，出现活动减退、发声、流涎、刺激物敏感、丧失四肢功能和躺在笼底板上，且持续，直至第2天。以100mg/kg处理的低剂量大鼠未展示任何处理相关的征象。确定无明显损害作用水平(NOAEL)为100mg/kg。实施例15：犬中单次剂量毒性在犬中急性口服毒性/TK研究中，在5(n＝2)或10(n＝2)mg/kg的剂量下未出现死亡。惊厥和其它CNS相关的临床征象，包括抽搐、流涎、发声、不协调和活动减退，在10mg/kg的剂量下出现，在给药后20分钟开始且持续，直至给药后3小时40分钟。5mg/kg剂量视为NOAEL，因为仅仅在此剂量下出现一只犬中采食量瞬时减少。实施例16：食蟹猕猴中单次剂量毒性此研究的目标是确定单次口服(管饲法)施用至食蟹猕猴后降伊菠加因的毒性和毒代动力学概况。每个剂量后面为7天洗脱期。给药错开45分钟。研究第15天，一只动物施用80mg/kg且另一只动物施用160mg/kg。测试物品如下表7中施用：表7.食蟹猕猴中毒性和毒代动力学研究研究日的处理剂量水平(mg/kg)动物数目1202雄性8402雄性1580和1602雄性在所述研究上监测的参数包括：死亡率、临床征象和体重。收集血液样品以评估TK。对于多达且包括160mg/kg的剂量，未注意到死亡率或处理相关的临床征象。基于在研究期间监测的参数，测得单次剂量最大耐受剂量(MTD)超过160mg/kg。实施例17：大鼠中十四天重复剂量毒性和毒代动力学此研究旨在评估降伊菠加因盐酸盐在根据以下表8，口服(管饲法)施用于大鼠14天后的毒性概况：表8.大鼠中毒性和毒代动力学研究雄性和雌性史泊格-多利大鼠通过单一口服管饲法每日施用0、25、50或100mg/kg降伊菠加因盐酸盐，持续14天，10只/性别/组。0(对照)和100mg/kg组中保留额外5只大鼠/性别/组，用于28天恢复期，在此期间不施用药物。在研究第1天和第14天，对六只大鼠/性别/组(3只大鼠/性别对照)类似地给药和取样，以分析血液中降伊菠加因盐酸盐浓度。观测大鼠的死亡率、临床征象、体重、采食量、眼科学(给药前、第2周期间和恢复结束时)、血液学、血凝固、临床化学、尿分析、总体尸检、器官重量和组织病理学(完整组织图，加通过针对GFAP和钙结合蛋白染色进行的脑和脊髓的5个切片的免疫细胞化学)。对死亡率(无一只出现)、临床征象、眼底检查法、血液学、血凝固参数、临床化学、尿分析、总体尸检或组织病理学无测试物品相关的作用。高剂量(100mg/kg)组中采食量和体重略微降低(采食量：雄性和雌性中-4.7％；体重：雄性中-5.5％和雌性中-2.6％)。中等和高剂量组中肝重量略微增加，与组织病理学改变无关且视为偶然的。在针对GFAP或钙结合蛋白染色的切片中未见到脑中与处理相关的差异。认为此研究中NOAEL剂量为100mg/kg，研究中测试的最高剂量。实施例18：犬中十四天重复剂量毒性和毒代动力学此研究的目标是确定降伊菠加因盐酸盐在根据以下表9，口服(管饲法)施用于犬14天后的毒性概况：表19.犬中毒性和毒代动力学研究降伊菠加因盐酸盐通过单一口服管饲法以每天0、0.5、1.0和5.0mg/kg的剂量每日施用于4只雄性犬和4只雌性犬的组，历时14天。额外一组4只雄性犬和4只雌性犬接受媒介物对照或者每天5.0mg/kg，历时14天，且在停止给药后再保持28天以评估从任何潜在的药物诱发的改变的恢复。研究按照GLP准则进行且包括临床征象、体重、临床病理学参数、眼科检查、ECG记录和血浆分析的综合检查，以在研究期间以适当的时间间隔在生物分析学上测量药物水平。在给药阶段结束和恢复阶段结束时，所有犬都进行完整的死后检查，包括主要器官的肉眼检查和大范围组织清单的组织检查。从大脑、小脑、脑干和脊髓中获得脑的额外切片，且在组织学上检查以评估对脑组织病理学的潜在作用。另外，用针对GFAP的免疫组织化学染色剂检查这些切片以证实神经胶质过多症，且用针对钙结合蛋白的免疫组织化学染色剂检查以对小脑浦肯雅细胞进行更全面的检查。在给药或恢复阶段期间，未在来自任何处理组的任何犬中观测到临床观测、体重、临床病理学参数、眼科检查、ECG记录或尸检时肉眼损害方面的副作用证据。在研究第1天和第14天血浆药物水平测量的结果展示于下表中。在给药后0.5小时与0.9小时之间到达降伊菠加因盐酸盐最大血浆浓度(Cmax)，接着在长达24小时时期内血浆浓度逐渐降低，除了在第4组的雄性犬和雌性犬中，此组中在第1天与第14天给药后24小时仍然侦测到显著水平的降伊菠加因。此研究中鉴别的唯一标靶组织是每天接受5mg/kg的犬的泪腺。泪腺改变的特征是腺泡细胞轻度至中度萎缩和退化，伴随棕色/黄色颜料轻度至中度累积和单核细胞浸润。此剂量组中患病犬的引流下颌淋巴结中存在相关的单核浸润。尽管在眼科检查时此高剂量组中若干犬中出现分离眼睛异常，但这些眼睛征象与出现泪腺改变之间没有明显的关联性，表明这些形态变化未引起腺体足以导致眼睛外部结构物理变化的功能异常。这些高剂量犬中没有与药物处理相关的局部刺激明显证据。在包括用常规组织病理学或用免疫组织化学评估的脑大规模切片在内的任何其它组织中，未观测到药物诱发的作用的证据。恢复组中动物的检查展示此泪腺改变的再次产生的明显证据。虽然在28天停止药物后腺体的腺泡细胞仍然明显有轻微萎缩，但未观测到继续和正在进行退化或细胞浸润的证据。基于每天5mg/kg的泪腺改变，此研究中NOAEL是每天1mg/kg。结果概述于表10和11中。表10.第1天和第14天雄性犬中降伊菠加因的平均血浆毒代动力学参数表11.第1天和第14天雌性犬中降伊菠加因的平均血浆毒代动力学参数实施例19.降伊菠加因对人类抑郁症的作用将罹患与任何非法物质的使用无关的抑郁症的55岁男性患者用降伊菠加因盐酸盐以每天约1mg/kg的剂量治疗四周时间。在治疗期期间，确定抑郁症状变化和/或以下测试中的一者或多者的变化：HDRS、汉密尔顿抑制情绪项目和CGI-疾病严重程度。实施例20.社交相互作用测试(SIT)动物：将雄性白化史泊格-多利大鼠(TaconicFarms,N.Y.)成对安放在12小时光暗周期(在0700小时开灯)，食物和水自由取用。使大鼠适应动物护理设施5天，且在测试前单独安放5天。每天处理动物5分钟。在测试当天，给与彼此不熟悉的体重匹配的成对大鼠(±5％)一致处理，且回到其家笼。将动物随机分成5个处理组，每组5对，且给与以下腹膜内处理之一：测试化合物(1、2或4mg/kg)、媒介物(1ml/kg)或利眠宁(5mg/kg)。在测试前1小时进行给药。随后大鼠放入白色有机玻璃测试盒或场地(54×37×26cm)中，底板分割成24个相等的正方形，历时15分钟。空气调节器用以产生背景噪声且保持房间在大约74℉。使用JVC录像摄像机(型号GR-SZ1，ElmwoodPark,N.J.)与TDK(HGultimate牌)或者索尼30分钟盒式录像带将所有阶段录像。所有阶段都在13:00与16:30小时之间进行。使用秒表(Sportsline型号226，1/100秒分辨力)对主动社交相互作用评分，主动社交相互作用被定义为刷拭、用鼻吸气、咬、拳击、摔跤、跟随和上下爬行。对用后脚站起(动物完全用后肢抬起其身体)、刷拭(舔、咬、抓身体)和摸面(即手在脸上重复移动)的事件的数目以及跨过的正方形数目评分。不对被动社交相互作用(动物躺在旁边或彼此之上)评分。随后通过不清楚每对处理的观测者评估所有行为。在每个测试结束时，用润湿纸巾充分擦拭盒子。数据分析：社交相互作用数据(相互作用、用后腿站起的时间和跨过的正方形)进行随机化的单向ANOVA，且使用史都登-纽曼-科伊尔斯检验(Student-Newman-Keulstest)进行事后检验。数据进行正态检验(夏皮罗-威尔克检验(Student-Newman-Keulstest))。数据使用GBSTAT程式6.5版(DynamicsMicrosystems,Inc.,SilverSpring,Md.,1997)分析。实施例21：降伊菠加因对采食量的作用维持食物的反应大鼠中降伊菠加因和伐仑克林对采食量的作用展示于图10A中。重复测量ANOVA发现治疗的显著主要作用[F(5,33)＝16.905，P<0.001]。事后比较表明与媒介物处理比较，降伊菠加因(25和50mg/kg)显著降低采食量(分别P<0.05和P<0.001)。降伊菠加因(12.5mg/kg)和伐仑克林(1.7mg/kg)对此测量无显著作用。维持食物的反应大鼠中降伊菠加因和伐仑克林对非主动的杠杆反应的作用展示于图10B中。重复测量ANOVA发现处理的显著主要作用[F(5,31)＝7.583，P<0.001]，此主要作用仅仅由高剂量降伊菠加因(50mg/kg)促成，如事后比较中所示(与媒介物处理比较P<0.001)。此结果表明对于食物测试中高频杠杆压缩，高剂量的降伊菠加因(50mg/kg)可能引起一些行为障碍。在12.5mg/kg下，降伊菠加因未显示对采食量的作用。在25mg/kg下，降伊菠加因使食物摄入降低10％(P<0.05)。在50mg/kg下，降伊菠加因使食物摄入降低25％(P<0.001)。一般说来，在采食量测试期间在所有处理下，非主动的杠杆反应百分比极低。实施例22：大鼠中单次剂量毒性此研究的目标是确定史泊格-多利大鼠中单次口服(管饲法)施用后降伊菠加因盐酸盐的毒性和毒代动力学概况。单一剂量为100、300和800mg/kg(由于最大剂量制剂浓度的限制，用400mg/kg的剂量实现，相隔3小时+/-30分钟)。使用五只雄性大鼠/组。所有雄性大鼠中，800mg/kg组中存在死亡，大约施用第二剂400mg/kg后2-3小时。在死亡前出现活动减退、发声、咬合运动、呼吸/姿势变化、流涎、刺激物敏感性、颤振、抽搐和阴茎勃起。在给与300mg/kg的3/5大鼠中，在处理当天，出现活动减退、发声、流涎、刺激物敏感、丧失四肢功能和躺在笼底板上，且持续，直至第2天。以100mg/kg处理的低剂量大鼠未展示任何与处理相关的征象。确定NOAEL是100mg/kg。实施例23.降伊菠加因对人类焦虑病症的作用将罹患与任何非法物质的使用无关的泛焦虑症的45岁男性患者用降伊菠加因盐酸盐以每天约1mg/kg的剂量治疗四周时间。通过患者自我报告至少一种以下症状的减弱，确定泛焦虑水平：不安或感觉紧张或坐立不安、容易疲劳、难以专心或大脑变成空白、易怒、肌肉紧张和睡眠障碍。实施例24.以焦虑相关终点表示的降伊菠加因对斑马鱼中烟碱戒断的作用动物此研究中使用总共60只成年野生型短鳍斑马鱼(约50:50雄性:雌性比率)。将鱼安放在每40L水罐20-30只鱼的组中。水槽充满过滤水并维持在25℃下。根据斑马鱼护理标准，通过安装在天花板的荧光灯，根据12小时周期(开：6.00小时，关：18.00小时)，提供照明(1000-1100lx)。用于此研究的所有鱼实验上未进行处理，且喂食TetraminTropicalFlakes(TetraUSA,Blacksburg,VA)，一天两次。在行为测试后，将动物用缓冲至pH＝7.0的500mg/L三卡因(Tricaine)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)处死。此研究中动物实验完全遵照国家和机构准则和规定。测试化合物基于关于其它类似化合物的有效剂量的先导实验和文献报告，选择1mg/L剂量的降伊菠加因(DMX1)。先导实验揭露1mg/L的降伊菠加因的次最大功效，此剂量为不会促进容易与其它方案中相关功效终点混淆的任何运动作用的剂量。基于使用各类其它神经活性化合物的实验和先导性研究的结果，选择标准的20分钟前处理时间。此暴露时间也足够激起斑马鱼对多种药物的生理(例如皮质醇和c-fos)反应。此研究中药物暴露通过在测试前将个别斑马鱼浸在1L塑料烧杯中20分钟来进行。在每次暴露后，定期改变溶液，以确保每条鱼暴露于一致浓度的降伊菠加因。对照鱼暴露于不含降伊菠加因的水，历时相同的处理时间，如上所述。测试和程序设备：使用水调至保藏室温度(25℃)的水槽，在11:00与15:00小时之间进行行为测试。本研究使用新颖水槽测试(NTT)方案。NTT代表成年斑马鱼最常用的神经表型分析测试之一。为了避免成套测试或处理作用，每次对独立的个别的未处理的鱼进行每个分析一次。在测试前，鱼预先个别在1L塑料烧杯中暴露于药物处理或者不含药物的水20分钟。在测试期间，通过不清楚处理的两个经过训练的观测者记录斑马鱼行为，所述观测者人工评分不同的行为终点(所有实验中评定者间和评定者内可靠性>0.85)，随后通过EthovisionXT8.5软件(NoldusIT,Wageningen,Netherlands)自动分析所产生的迹线。用于评估斑马鱼焦虑和运动力的NTT是1.5L梯形水槽(15cm高×28cm顶×23cm底×7cm宽；AquaticHabitats,Apopka,FL)，最大程度地充满水且通过标记外壁的线，分成两个相等的实际水平部分。鱼个别地预先暴露于水(水对照)、慢性烟碱(1mg/L)、慢性烟碱重复戒断(WD)和重复戒断加降伊菠加因(1mg/L)20分钟，且在标准5分钟NTT中测试。行为分析：通过经过训练的观测者，对到达水槽顶部的等待时间、在顶部所花的时间、转移至顶部的次数以及冷冻回合的次数和持续时间评分，来记录斑马鱼行为。冷冻定义为除鳃和眼睛外，超过2s，总体上不存在运动。试验还使用USB网络摄像机(2.0兆象素，Gigaware，UK)记录至电脑，且随后通过EthovisionXT8.5，评估移动的距离(m)、速度(m/s)和弯曲终点，进行分析。在人工观察期间，录像由自聚焦2.0MPUSB网络摄像机以MPEG1格式记录，USB网络摄像机放在水槽前面25cm处且附接至膝上型计算机，每一试验的最大进样速率为30fps。记录的录像用EthovisionXT8.5软件分析。针对每个场地校准所有环境，且校准轴被放置成表示每个水槽中心的原点(0,0)。通过两名不清楚处理的经过训练的观测者，基于一致同意，独立地评估输出的迹线，以说明斑马鱼游泳的空间图案。研究设计和数据分析：通过浸水，本研究将成年斑马鱼个别地(每组15只动物)暴露于水对照、慢性烟碱、重复烟碱戒断和急性烟碱戒断+1mg/L降伊菠加因(20分钟)，接着在NTT中测试5分钟，然后处死鱼。使用GraphPadPrism分析来自人工和自动终点的原始数据以产生人工和计算机产生的终点的图解和描述统计学。对数据组进行达戈斯蒂诺和皮尔森多式混合正态性K2测试(D’Agostino&PearsonomnibusnormalityK2test)。当对照组通过正态性测试时，通过班尼特检验(Bennett’stest)或邦费罗尼全部逐对比较检验(Boniferroniallpaired-wisecomparisonstest)(ANOVA)分析数据组。当数据不遵循高斯分布或不适于先前描述的统计方法时，进行亚分组和/或评级，以差异方式处理数据从而允许进行亚组和/或绝对比较。公认的显著性值是P<0.05且在适用的情况下，表示较高显著性。为了说明，通过参数统计分析的数据表示为平均值±SEM，而非参数数据表示为分布点或绝对亚组。结果降伊菠加因对斑马鱼行为的作用展示于图11图A-G和图12图A-G中。慢性烟碱(ChrNic)和烟碱戒断(NicWD)组中斑马鱼展示至顶部的等待时间增加，而戒断+1mg/L降伊菠加因(NicWD-DMX1)组中斑马鱼展示统计上显著的降低。图11，图A。慢性烟碱(ChrNic)和烟碱戒断(NicWD)组中斑马鱼还展示至顶部的转移减少，而戒断+1mg/L降伊菠加因(NicWD-DMX1)组中斑马鱼展示统计上显著的增加。图11，图B。另外，慢性烟碱(ChrNic)和烟碱戒断(NicWD)组中斑马鱼展现正常习惯模式，而戒断+1mg/L降伊菠加因(NicWD-DMX1)组中斑马鱼在5分钟到达等于对照组的数值。图11，图C。与慢性烟碱(ChrNic)和烟碱戒断(NicWD)组相比，戒断+1mg/L降伊菠加因(NicWD-DMX1)组中斑马鱼展示统计上显著的花费在水槽顶部的持续时间增加。图11，图D。此外，与对照、慢性烟碱(ChrNic)和烟碱戒断(NicWD)组相比，戒断+1mg/L降伊菠加因(NicWD-DMX1)组中斑马鱼展现统计上显著的花费在水槽顶部的持续时间和平均进入持续时间增加。图11，图E和F。用降伊菠加因处理的鱼在其每次前进至顶部中平均花费更多时间，表明降伊菠加因可能如同抗焦虑药一样的作用。与对照、慢性烟碱(ChrNic)和烟碱戒断(NicWD)组相比，用降伊菠加因处理的鱼还展现增加的平均进入持续时间。图11，图G。测量在水槽中前进的总距离且烟碱戒断组中斑马鱼展现增加的焦虑样反应，通过用降伊菠加因处理，得到校正(图12，图A)。还通过降伊菠加因处理校正斑马鱼的平均速度(图12，图B)。在任一测试组中未观测到斑马鱼方向的绝对变化存在差异(图12，图C)。另外，接受降伊菠加因处理的斑马鱼展现旋转速度略微增加，超过慢性烟碱与烟碱戒断组(图12，图D)。另一方面，未看到在任一组之间方向的相对变化或每个移动的距离运动方向的绝对变化有变化(图12，图E和F)。在烟碱戒断组中观测到的每个移动的距离的运动方向的绝对变化减少通过用降伊菠加因处理得到校正(图12，图G)。这些结果表明降伊菠加因处理类似抗焦虑药的抗戒断作用。还通过记录冷冻回合频率和冷冻持续时间测试焦虑/恐惧反应。图13。冷冻回合更多和冷冻持续时间更长表明焦虑和/或恐惧升高。归因于烟碱戒断，降伊菠加因处理(NicWD+Cpd1mg/L)相对于对照水平重新建立高的回合(图A)和冷冻持续时间(图B和C)。还检测降伊菠加因处理对运动性的作用。图14。标记“不活动”用以表示运动程度与空间位移无关的事件的频率(不活动的持续时间)。标记“活动”反映总体运动活性。标记“高度活动”反映了加速游泳的回合(>60％个别平均值)。在烟碱戒断斑马鱼中观测到不活动、活动和高度活动事件大量下降，而降伊菠加因处理的斑马鱼展现高度移动事件的数目增加。(图14，图A)。另外，烟碱戒断特别降低鱼的活动性和增加不活动性。慢性烟碱处理的鱼展示活动性的中度增加和不活动持续时间的中度下降，而降伊菠加因处理的鱼展示活动性和不活动性终点与对照同等的值，且展示高度活动活性略微增加(图14，图B)。讨论如通过与对照相比，较短的进入顶部的等待时间和降伊菠加因处理的鱼在测试的其更厌恶的顶部(对比更‘具保护性’的底部)隔室中花费更长的时间所评估，人工NTT终点的分析表明降伊菠加因在1mg/L下统计上显著的类似于抗焦虑药的作用(图11，图A和D)。在烟碱戒断鱼中在1mg/L降伊菠加因下自上而下转移的次数(顶部进入)也不同，表明探测随着此剂量总体活化。(图11，图B)。慢性烟碱和尤其烟碱戒断鱼中冷冻回合的频率和持续时间增加。烟碱戒断鱼中1mg/L的降伊菠加因逆转此作用且重新建立水平至对照鱼组的水平。(图13)。如通过所有人工参数中游泳活性的每分钟分布所评估，所有鱼都展示正常习惯反应，大体上证实了在所应用的测试条件(其是标准的且符合其它公布的NTT研究)中缺乏行为异常。计算机产生的NTT终点的分析揭露1mg/L降伊菠加因下不变的运动活性(通过前进的距离和速度测量)的一致模式，但在WD组中活性降低。(图12，图A及B)。所有组中朝向(运动方向性指数)和平均弯曲(直线性指数)类似。(图12，图E和F)。使用高度活动事件的频率自动地测量此研究中不稳定运动。虽然这些终点一般是较高焦虑状态的特征，但当到达改变知觉的特征性状态(例如幻觉药物)时可以看到。在此实验中，慢性烟碱和烟碱戒断处理未看到改变。(图14)。在烟碱戒断状态下在降伊菠加因处理的鱼中观测到高度活动持续时间和频率的增加(因子约2)。降伊菠加因未引起旋转行为(注意转角也不变)，旋转行为在急性给与的抗谷氨酸药下是常见的。终点反映了总运动活性和焦虑处理的运动活动性(活动频率)和活动持续时间展示慢性烟碱、烟碱戒断和降伊菠加因处理的显著作用。(图14)。观测到烟碱戒断的运动减低作用(如活动终点的持续时间和频率以及移动的距离和速度终点方面所示)。(图14)。观测到慢性烟碱的中度高运动作用(如文献中)。(图14)。在烟碱处理的鱼中1mg/L降伊菠加因重新建立活动性(活动和不活动)持续时间和频率至对照值，表明降伊菠加因能够拯救烟碱戒断状态的运动作用。(图14)。结论降伊菠加因处理可以逆转烟碱戒断的作用，特别烟碱戒断所诱发的焦虑症与运动减低。与重复烟碱戒断斑马鱼模型中的对照相比，1mg/L剂量的急性降伊菠加因引起稳固的类似于抗焦虑药的行为，无任何明显的机能亢进/活动减退。慢性烟碱和尤其重复WD在斑马鱼中引起焦虑样和运动作用，符合斑马鱼和啮齿动物文献。重复烟碱戒断的焦虑样和运动作用完全被1mg/L剂量的降伊菠加因逆转。基于这些结果，可以在1mg/L的潜在剂量下预期其它行为范例中与烟碱滥用，以及其它药物滥用相关模型有关的降伊菠加因的有益活性。实施例25.以焦虑相关终点表示的降伊菠加因在斑马鱼中的作用动物此研究中使用总共60只成年野生型短鳍斑马鱼(约50:50雄性:雌性比率)。将鱼安放在每40L水槽20-30只鱼的组中。水槽充满过滤水并维持在25℃下。根据斑马鱼护理标准，通过安装在天花板的荧光灯，根据12小时周期(开：6.00小时，关：18.00小时)，提供照明(1000-1100lx)。用于此研究的所有鱼实验上未进行处理，且喂食TetraminTropicalFlakes(TetraUSA,Blacksburg,VA)，一天两次。在行为测试后，将动物用缓冲至pH＝7.0的500mg/L三卡因(Tricaine)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)处死。此研究中动物实验完全遵照国家和机构准则和规定。测试化合物在1、5和10mg/mL下进行的先导实验揭露1mg/L的降伊菠加因的次最大功效，此剂量为不会促进容易与其它方案中相关功效终点混淆的任何运动作用的剂量，而5和10mg/L剂量引起所选的游泳运动活动水平降低。因而，选择1mg/L剂量的降伊菠加因(DMX1或Cpd)。基于使用各类其它神经活性化合物的实验和先导性研究的结果，选择标准的20分钟前处理时间。此暴露时间也足够激起斑马鱼对多种药物的生理(例如皮质醇和c-fos)反应。此研究中降伊菠加因暴露通过在测试前将个别斑马鱼浸在1L塑料烧杯中20分钟来进行。在每次暴露后，定期改变溶液，以确保每条鱼暴露于一致浓度的降伊菠加因。对照鱼暴露于不含降伊菠加因的水，历时相同的处理时间，如上所述。测试和程序设备：使用水调至保藏室温度(25℃)的水槽，在11:00与15:00小时之间进行行为测试。本研究使用新颖水槽测试(NTT)方案。NTT代表成年斑马鱼最常用的神经表型分析测试之一。为了避免成套测试或处理作用，每次对独立的个别的未处理的鱼进行每个分析一次。在测试前，鱼预先个别在1L塑料烧杯中暴露于降伊菠加因处理或者不含降伊菠加因的水20分钟。在测试期间，通过不清楚处理的两个经过训练的观测者记录斑马鱼行为，所述观测者人工评分不同的行为终点(所有实验中评定者间和评定者内可靠性>0.85)，随后通过EthovisionXT8.5软件(NoldusIT,Wageningen,Netherlands)自动分析所产生的迹线。用于评估斑马鱼焦虑和运动力的NTT是1.5L梯形水槽(15cm高×28cm顶×23cm底×7cm宽；AquaticHabitats,Apopka,FL)，最大程度地充满水且通过标记外壁的线，分成两个相等的实际水平部分。鱼个别地预先暴露于水(水对照)或降伊菠加因(1、5和10mg/L)20分钟，且在标准5分钟NTT中测试。行为分析：通过经过训练的观测者，对到达水槽顶部的等待时间、在顶部所花的时间、转移至顶部的次数以及冷冻回合的次数和持续时间评分，来记录斑马鱼行为。冷冻定义为除鳃和眼睛外，超过2s，总体上不存在运动。试验还使用USB网络摄像机(2.0兆象素，Gigaware，UK)记录至电脑，且随后通过EthovisionXT8.5，评估移动的距离(m)、速度(m/s)和弯曲终点，进行分析。在人工观察期间，录像由自聚焦2.0MPUSB网络摄像机以MPEG1格式记录，USB网络摄像机放在水槽前面25cm处且附接至膝上型计算机，每一试验的最大进样速率为30fps。记录的录像用EthovisionXT8.5软件分析。针对每个场地校准所有环境，且校准轴被放置成表示每个水槽中心的原点(0,0)。每条鱼的跟踪数据作为原始数据输出至独立的电子数据表中。通过两名不清楚处理的经过训练的观测者，基于一致同意，独立地评估输出的迹线，以说明斑马鱼游泳的空间模式。研究设计和数据分析：通过浸水，本研究将成年斑马鱼个别地(每组15只动物)暴露于水对照和3剂急性降伊菠加因(1、5和10mg/L)(20分钟)，接着在NTT中测试5分钟，然后处死鱼。使用GraphPadPrism分析来自人工和自动终点的原始数据以产生人工和电脑产生的终点的图解和描述统计学。对数据组进行达戈斯蒂诺和皮尔森多式混合正态性K2测试。当对照组通过正态性测试时，通过班尼特检验或邦费罗尼全部逐对比较检验(ANOVA)分析数据组。当数据不遵循高斯分布或不适于先前描述的统计方法时，进行亚分组和/或评级，以差异方式处理数据从而允许亚组和/或绝对比较。公认的显著性值是P<0.05且在适用的情况下，表示较高显著性。为了说明，通过参数统计分析的数据表示为平均值±SEM，而非参数数据表示为分布点或绝对亚组。结果降伊菠加因对斑马鱼行为的作用展示于图16，图A-G和图17，图A-G中。每个降伊菠加因处理的组(1、5和10mg/L)中斑马鱼展示至水槽上半部的等待时间统计上显著的下降。图16，图A。另一方面，处理组中无一者展示与对照组相比，向水槽上半部的转移的统计上显著的变化(图16，图B和C)，而每个处理组中斑马鱼展示在水槽所界定的顶部中花费的持续时间的统计上显著的增加(图16，图D和E)。用降伊菠加因处理的斑马鱼每次前进至顶部所花费的时间更多，且5和10mg/L处理组中2-3条鱼在水槽顶部中花费了其全部时间(图16，图F)。降伊菠加因处理的斑马鱼中平均进入持续时间在第一分钟中较高，接着在剩余2至5分钟期间减少至稳定水平(图16，图G)。测量在水槽中前进的总距离和速度，且降伊菠加因处理的组中斑马鱼展现中度但不显著的移动距离(图17，图A)和速度(图17，图B)下降。另外，降伊菠加因处理的斑马鱼的高度转角事件存在降低趋势(图17，图C)，且转动/旋转速度下降，此在10mg/L剂量范围下是显著的(图17，图D)。当观测到身体方向的相对变化时，在对照组与降伊菠加因处理的组之间观测到行为不变(图17，图E)。在5和10mg/L降伊菠加因处理组中观测到总转动速率和模式(弯曲)统计上显著下降(图17，图F)，但未观测到弯曲平均值的差异(图17，图G)。还通过记录冷冻回合频率和冷冻持续时间测试焦虑/恐惧反应。图18。冷冻回合更多和冻结持续时间更长表明焦虑和/或恐惧升高。冷冻回合频率(每5分钟的冷冻回合数目)或冷冻持续时间没有差异(图18，图A及B)。还检测降伊菠加因处理对运动性的作用。图19。标记“不活动”用以表示其中运动程度与空间位移无关的事件的程度频率(不活动的持续时间)。标记“活动”反映总体运动活性。标记“高度活动”反映加速游泳的回合(>60％个别平均值)。对比每组中低频(LF)斑马鱼，可见具有高频(HF)绝对属性的亚组(HF/LF阈值在35％下)。未观测到每个亚组的平均数值的差异。另外，降伊菠加因处理下存在剂量相关的HF高活动性事件消失和剂量相关的LF不活动事件的消失。HF不活动和HF活动事件总体上重新分配(图19，图A)。每组中观测到的亚组定义为中度(M)持续时间对比高度(H)持续时间运动活性，且每组每个子类别的平均值无差异(图19，图B)。活动类别似乎未受影响。每个类别(不活动、活动、高度活动)的中度(M)对比高度(H)持续时间(阈值50秒)的剖联分析表明剂量相关的高不活动类别的增加和剂量相关的中等高活动类别的降低。讨论如通过与对照相比，较短的进入顶部的等待时间(图16，图A)和降伊菠加因处理的鱼在测试的其更厌恶的顶部(对比更‘具保护性’的底部)隔室中花费更长的时间(图16，图D和E)所评估，人工NTT终点的分析表明降伊菠加因在1、5和10mg/L下统计上显著的类似于抗焦虑药的作用。另外，如研究者在实验期间独立地注意到，药物处理的斑马鱼似乎更容易被网捉住，此间接地支持这些组中焦虑降低(数据未示)。在1mg/L降伊菠加因处理组下自上而下转移的次数(顶部进入)没有不同，表明在此剂量下缺乏运动损伤(即反映了穿越水层的能力不变)(图16图，B和C)。对于两个较高的剂量，两个剂量往往将顶部转移的次数从10(对照)稍微降低至约7(图16，图B)。在此研究期间冷冻回合的频率和持续时间未受影响，且保持在大体低水平下(图18，图A及B)。一般来说，此情况对于斑马鱼NTT研究来说并非罕见，且反映了使用的斑马鱼组的特定行为特征和基线概况。如通过所有人工参数中游泳活性的每分钟分布所评估，所有鱼都展示正常习惯反应，大体上证实了在所应用的测试条件(其是标准的且符合其它公布的NTT研究)中缺乏行为异常。计算机产生的NTT终点的分析揭露1mg/L降伊菠加因下不变的运动活性(通过前进的距离和速度测量)的一致模式。与对照组相比，5和10mg/L下降伊菠加因稍微减少了前进的总距离(不显著)(图17，图A及B)。所有组中朝向(运动方向性指数)和平均弯曲(直线性指数)类似，而降伊菠加因降低总弯曲的显著剂量依赖性作用可归因于降低的焦虑和/或归因于在NTT顶部中相对缓慢的更直接的‘冷静’游泳，如抗焦虑的血清素化合物通常所发生(图17，图E-G)。通过测量高活动事件的频率自动地评估此研究中不稳定运动(图19，图A和B)。虽然这些终点一般是较高焦虑状态的特征，但当到达改变知觉的特征性状态(例如幻觉药物)时可以看到。作为天然斑马鱼焦虑样唤醒行为的一部分，和/或在特定的幻觉药物处理期间，鱼通常进行多重旋转/转动。降伊菠加因未引起旋转行为(注意转角也不变)，旋转行为在急性给与的抗谷氨酸药下是常见的。相反地，降伊菠加因引起转动次数/旋转速度的统计上显著的剂量依赖性下降，其可以表明抗焦虑作用，和/或例如NMDA功能的直接或间接刺激。终点反映了总运动活性和焦虑处理的运动移动性(活动频率)和活动持续时间展示降伊菠加因处理的统计上显著的作用(图19图A和B)。在这些终点方面观测亚组且将绝对属性分配给亚组。观测到有利于不活动持续时间类别的高活动性持续时间游泳类别的特定重新分配，中度活动性没有改变。因为‘活动性’(反映了正常游泳)保持不变，所以降伊菠加因的作用似乎不与总体运动减低相关。然而，不活动性/高活动性的重新分配表明降伊菠加因降低高速加速游泳事件(焦虑的鱼在不稳定的‘高压’游泳期间典型的)，此可与观测到的抗焦虑作用一致。此外，药物处理下存在剂量相关的HF(高频)高活动性事件消失和剂量相关的LF(低频)不活动事件消失，其中总体上HF不活动和HF活动事件重新分配(图19，图B)。从鱼的特定亚组(群体的50％)产生最新方差，其展示与另外50％相比中度的总事件计数，其中总计数的高评分与高频率的不活动事件相关。10mg/L下，鱼展示最低的‘高活动性’高持续时间偶然性(再次，其在更焦虑的对照斑马鱼组中是最高的)。旋转参数观测到类似的趋势，尤其对于10mg/L组来说降低。结论在1mg/L下降伊菠加因处理在斑马鱼中引起稳固的抗焦虑样行为，没有任何明显的机能亢进/活动减退或旋转行为。在测试的条件下，较高剂量的降伊菠加因不再对焦虑水平的相关和灵敏指数(顶部中的时间、顶部中的等待时间)有效，表明在该领域内降伊菠加因半功效<1mg/L。5和10mg/mL的降伊菠加因继续引起抗焦虑样作用，而其在体内的行为概况是高速度游泳持续时间减少，转变成‘冷静’/较慢顶部游泳活性。当前第1页1 2 3