大肠埃希氏杆菌感染的噬菌体疗法的制作方法

背景技术：
：噬菌体是表现出侵染并杀死细菌的能力的小病毒，同时它们不影响来自于其他生物体的细胞。噬菌体最初由WilliamTwort在几乎一个世纪之前描述，并其后不久被Félixd’Herelle独立地发现，迄今为止已发现并在形态学上描述了超过6000种不同噬菌体，包括细菌和古菌的病毒。这些病毒绝大多数有尾，而少部分是多面体、丝状或多形性的。它们可以按照它们的形态、遗传内含物(DNA还是RNA)、特异性宿主、生活地点(海洋病毒还是其他栖息地)和生命周期进行分类。作为细菌细胞的细胞内寄生物，噬菌体在细菌宿主内表现出不同的生命周期：裂解性、溶原性、假溶原性和慢性感染(Weinbauer，2004；Drulis-Kawa，2012)。裂解性噬菌体作为它们的生命周期的正常部分引起宿主细菌细胞的裂解。溶原性噬菌体(也被称为温和噬菌体)可以利用裂解性生命周期复制并引起宿主细菌裂解，或者它们也可以将其DNA并入到宿主细菌DNA中并变成非感染性前噬菌体。不论噬菌体的生命周期是何种类型，第一步是附着于细菌细胞壁的受体，然后噬菌体才可能进入细菌。这个特异性过程影响可能的噬菌体-细菌相互作用的范围。噬菌体通常作为研究工具用于在实验室实验中改造细菌。由于它们的靶宿主细胞特异性，考虑了将噬菌体用作疗法以治疗急性和慢性感染，特别是在皮肤病学、眼科学、泌尿科学、口腔病学、儿科学、耳鼻喉科学或外科学中。然而，这种噬菌体治疗细菌感染的治疗性用途的概念，从一开始就极富争议，并且未被公众或医学界广泛接受。早期研究由于缺少适合的对照并且结果不一致而广受批评。缺乏可重复性和在各种发表的研究中获得的许多冲突的结果，使美国医学联合会药学与化学理事会(CouncilonPharmacyandChemistryoftheAmericanMedicalAssociation)得出裂解滤液的治疗价值在极大程度上是矛盾的、不足以令人信服的结论，并推荐进行进一步研究以确认它声称的益处。自从在1940年代引入抗生素以来，很少有人注意治疗学的这个领域，特别是在西方世界。但是抗生素的粗放使用在全世界引起抗生素抗性细菌的广泛出现和传播，造成越来越多的严重问题。因此，克服治疗主要的多药物抗性微生物的有限的剩余治疗选项，已变成主要的治疗挑战。此外，许多致病性微生物驻留在生物膜内，所述生物膜在设计新的抗微生物药剂时引起额外问题。就此而言，作为生物膜而不是以单细胞(“浮游”)形式生长的细菌倾向于对抗微生物剂特别有抗性，并且宿主免疫系统特别难以提供适合的应答。属于埃希氏杆菌属(Escherichia)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的大肠埃希氏杆菌是一种革兰氏阴性短杆状细菌，在人类或动物微生物菌群中显示出高的多样性和出现频率。已揭示，尽管大多数大肠埃希氏杆菌菌株是非致病性的，但它们可以引起机会性感染。此外，某些大肠埃希氏杆菌菌株是高致病性的，并可在哺乳动物包括人类中引起多种多样的疾病和脓毒症。几份报告将肠杆菌大肠埃希氏杆菌与所有年龄组的患者中最常见的感染之一、即皮肤和软组织感染(SSTI)相关联。在一些中度或重度病例中，这些感染需要住院治疗和肠胃外疗法。尤其是，已发现大肠埃希氏杆菌是新生儿脐炎(Fraser等，2006)、位于下肢或上肢的蜂窝组织炎(Brzozowski等，1997；Corredoira等，1994)、坏死性筋膜炎(Afifi等，2008；Krebs等，2001)、手术部位感染(Tourmousoglou等，2008)、烧伤后感染(Rodgers等，2000)等的病原体。一项为期7年并涵盖3个大陆(欧洲、拉丁美洲和北美洲)的监测SSTI的研究显示大肠埃希氏杆菌是重要的病原体，因为它是分离到的流行性第三高的物种。因此，大肠埃希氏杆菌应该得到特异性和定向疗法的治疗，特别是考虑到近年来致病性大肠埃希氏杆菌菌株的抗生素敏感性的显著降低、它们的多样性以及它们在微生物菌群中的显著存在。此外，大肠埃希氏杆菌细菌能够形成生物膜，这有助于增加它们对抗生素的抗性。这种生物膜可能包含被分泌的细胞外基质支持并包围的超过一种类型的细菌，并帮助细菌定殖于各种不同表面。生物膜允许细菌附着于表面并达到否则不可承受的群体密度，提供不仅对抗生素而且对许多环境胁迫包括毒素如重金属、漂白剂和其他清洁剂的增加的抗性。已知生物膜中的细菌对抗生素的抗性可以比以浮游形式生长的同一细菌菌株的抗性高100到1000倍。这种增加的抗性意味着在实验室试验中明显对抗生素敏感的细菌在临床背景中可能对疗法有抗性。即使一些细菌被清除，但生物膜可以提供抗性储库，允许抗生素一旦不再存在后快速定殖。因此，显然生物膜在许多人类疾病中是重要因素。化学治疗不适合用于对抗生物膜，因为这恰恰是它们进化以对抗的情况。物理磨蚀确实提供了破坏生物膜的一种手段。不幸的是，生物膜支持细菌性发病所在的许多表面，即骨骼、关节、植入的医疗装置等，不太适合严酷磨蚀。例如，创伤或烧伤的表面极为敏感和柔弱。即使在磨蚀既适合也被常规使用之处，生物膜的清除也是有限的。牙齿表面上的牙菌斑是生物膜并通过日常刷牙被部分清除。然而，细菌维持在未刷洗表面上(例如牙齿之间的缝隙中)，并且可以快速且有效地重新定殖在被清除的表面上。由此可以清楚看出，现有的清除生物膜的方法功效有限。快速适应能力和形成生物膜的能力是将大肠埃希氏杆菌鉴定为机会致病菌的主要原因。它们已获取医院致病菌的地位，并且可以从获取自伤口、痰液、膀胱、尿道、阴道、耳、眼和呼吸道的临床样品分离。在这些临床大肠埃希氏杆菌菌株中出现对最强有力的新抗生素的抗性，甚至在治疗期间出现，使与大肠埃希氏杆菌医院致病菌的战斗成为极大难题。此外，已报道受试者的病理或生理状况受到受试者菌群中微生物平衡的影响。因此，通过消灭大肠埃希氏杆菌群体来改良微生物菌群或改良所述平衡或恢复所述平衡，也是改善受试者状况的有价值的方法。因此，对于可用于消灭即使是组织在细菌生物膜中的大肠埃希氏杆菌菌株，适合于在人类或动物疗法中使用以及适合于对材料消毒的新的抗细菌剂或组合物，存在着极大需求。发明概述本发明人已分离并表征了对大肠埃希氏杆菌(Escherichiacoli)(E.coli)表现出特异性裂解活性的新噬菌体，其可作为活性药剂用于制药或兽医制剂，特别是用于治疗大肠埃希氏杆菌细菌感染或用于改良受试者中的微生物平衡。本发明的新噬菌体表现出强裂解活性、高选择性，并且可以组合以诱导非常大范围的大肠埃希氏杆菌细胞的受控破坏。本发明的一个目的是提供抗细菌组合物，其包含至少一种、优选地至少两种对大肠埃希氏杆菌菌株具有裂解活性的噬菌体，所述噬菌体选自基因组包含SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体。本发明的另一个目的涉及一种对大肠埃希氏杆菌菌株具有裂解活性的噬菌体，所述噬菌体的基因组包含选自SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性、优选地至少97％同一性的序列。在特定实施方式中，本发明的噬菌体对多药物抗性菌株、特别是对抗生素抗性致病性大肠埃希氏杆菌例如优选为产广谱β-内酰胺酶(ESBL)菌株或产维罗毒素大肠埃希氏杆菌(VTEC)菌株，表现出裂解活性。本发明的另一个目的涉及选自基因组分别包含SEQIDNO：1至15的核苷酸序列的BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226,或BP1229的噬菌体及其变体，其中所述变体保留所述噬菌体的表型特征，并且其中所述噬菌体及其变体具有针对大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性。本发明的另一个目的在于包含至少一种如上所定义的噬菌体的组合物。在特定实施方式中，本发明的组合物包含至少两种不同的如上所定义的噬菌体，优选地至少三种、甚至更优选地至少四种不同的如上所定义的噬菌体。本发明的一种特定组合物包含所有噬菌体BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和BP1229的组合。另一方面，本发明涉及一种对致病性大肠埃希氏杆菌菌株具有裂解活性的噬菌体，其中所述噬菌体特异性针对大肠埃希氏杆菌、对抗生素抗性大肠埃希氏杆菌菌株具有活性并具有低于15的生产性裂解效应。本发明还涉及本发明的噬菌体中包含的分离的核酸序列，以及由所述分离的核酸编码的分离的多肽。本发明的另一个目的是包含如上所定义的多肽的组合物。本发明的另一个目的是包含如上所定义的核酸的组合物。本发明的组合物通常还包含可药用或可兽医用赋形剂或载体。它们可能是液体、半液体、固体或冷冻干燥的。本发明的另一个目的涉及如上所定义的噬菌体、核酸、多肽或组合物，其用于在哺乳动物中治疗感染，改良哺乳动物中的微生物菌群，对材料消毒，和/或杀死大肠埃希氏杆菌细菌或损害细菌生物膜的完整性。本发明还涉及一种或几种裂解性噬菌体的用途，其用于通过改良受试者中的微生物菌群来改善所述受试者的状况。所述微生物菌群可以通过校正、改变或恢复所述菌群中微生物的适当平衡来改良。本发明还涉及一种用于在哺乳动物中治疗感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药至少一种如上所定义的噬菌体、核酸、多肽或组合物。本发明还涉及一种用于对怀疑被大肠埃希氏杆菌细菌污染的表面或材料进行处理的方法，所述方法包括向所述表面或材料施加至少一种如上所定义的噬菌体、核酸、多肽或组合物。所述表面或材料可以是例如任何装置、容器或实验室材料、衣物等的表面。本发明的另一个目的涉及一种用于预测或确定噬菌体疗法在受试者中的功效的方法，其中所述方法包括在体外确定一种或多种本发明的噬菌体对来自于所述受试者的样品的大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性的步骤，一种或多种本发明的噬菌体对来自于所述样品的至少一种大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性指示有效的治疗。所述方法还任选地包括用对来自于所述受试者的样品的大肠埃希氏杆菌菌株具有裂解活性的至少一种噬菌体治疗所述受试者的步骤。另一方面，本发明提供了一种选择受试者或确定受试者是否易于从噬菌体疗法获益的方法，其中所述方法包括在体外确定一种或多种本发明的噬菌体对来自于所述受试者的样品的大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性的步骤，一种或多种本发明的所述噬菌体对至少一种大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性指示响应受试者。本发明可用于任何哺乳动物中，优选用于人类中，或用于处理任何材料，包括实验室材料或医疗装置。附图简述图1：在各种不同MOI下本发明的噬菌体对大肠埃希氏杆菌菌株的组合的体外效率。图2：在各种不同剂量下本发明的噬菌体对大肠埃希氏杆菌菌株的组合的体内功效。图3：本发明的噬菌体对SH113大肠埃希氏杆菌菌株介导的感染的体内功效。ΦIV：静脉内治疗；ΦIP：腹膜内治疗；ΦSC：皮下治疗；TempInf.：感染的未治疗对照；TemGenta.：感染的庆大霉素治疗的对照。图4：本发明的噬菌体对SH113大肠埃希氏杆菌菌株介导的感染的体内功效：剂量效应。Φconc.：完全浓度(108pfu/ml)；Φ1/10：稀释10倍的浓度；Φ1/100：稀释100倍的浓度；Φ1/1000：稀释1000倍的浓度；Teminfect.：感染的抗生素治疗的对照。发明详述本发明涉及新的噬菌体、其组分、包含所述噬菌体的组合物、它们的制造及其作为抗细菌剂的用途，特别是用于在哺乳动物中治疗感染和通过改良受试者中的微生物菌群来改善所述受试者的状况。定义为了便于理解本发明，下面对许多术语进行定义。当在本文中使用时，术语“噬菌体”是指有功能的噬菌体粒子，其包含包装在蛋白质包膜或衣壳中的核酸基因组。该术语也指称噬菌体的部分包括例如头部，或提供基本上相同的功能活性的噬菌体组分的组装体。术语“表型特征”更优选地是指噬菌体的形态和/或宿主范围。用于确定噬菌体表型的方法本身在过去是公知的，并且包括例如确定细菌宿主范围和/或针对由某些细菌菌株产生的生物膜的活性。当在本发明中使用时，术语“裂解活性”是指噬菌体引起细菌细胞裂解的性能。噬菌体的裂解活性可以按照本身在本领域中已知的技术在大肠埃希氏杆菌菌株上试验(也参见实验部分)。术语参比噬菌体的“变体”是指与所述参比噬菌体相比在基因组序列和/或由其编码的多肽中具有变异，同时保留与参比噬菌体相同的表型特征的噬菌体。变体通常包含例如遗传物质的沉默突变、保守突变、少量缺失和/或少量复制，并保留参比噬菌体的表型特征。在优选实施方式中，本发明的变体保留依赖于本发明的噬菌体的基因组的任何可观察的特征或特性、即所述噬菌体的表型特征，和/或针对大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性。与参比噬菌体的基因组相比，优选的变体具有少于5％的核酸变异，甚至更优选地少于4％，更优选地少于2％。可替选地或组合地，与参比噬菌体的多肽相比，变体在编码的多肽序列中优选地具有少于5％的氨基酸变异。对于核酸序列来说，术语“％同一性”是指所述序列之间的同一性或同源性水平，并且可以通过本身在本领域中已知的技术来确定。通常，两个核酸序列之间的％同一性利用计算机程序来确定，例如在GCG程序包中提供的GAP(ProgramManualfortheWisconsinPackage,Version8,August1996,GeneticsComputerGroup,575ScienceDrive,Madison,Wisconsin,USA53711)(Needleman,S.B.和Wunsch,C.D.,(1970),JournalofMolecularBiology,48,443-453)。使用被调整到例如DNA序列的设置(具体来说：GAP生成罚分为5.0，GAP扩展罚分为0.3)，可以使用可作为GCG程序包的一部分获得的Pileup比对软件将核酸分子彼此对齐。术语核酸的“片段”通常是指具有所述核酸的至少10个连续核苷酸，更优选地具有所述核酸的至少15、20、25、30、35、40、50或更多个连续核苷酸的片段。术语多肽的“片段”通常是指具有所述多肽的至少5个连续氨基酸，更优选地具有所述多肽的至少10、15、20、30、40、50或更多个连续氨基酸的片段。术语“ESBL大肠埃希氏杆菌菌株”是指抗生素抗性大肠埃希氏杆菌，更具体来说是指产广谱β-内酰胺酶的大肠埃希氏杆菌菌株。术语“VTEC”是指另一种类型的抗生素抗性大肠埃希氏杆菌菌株，更具体来说是指产维罗毒素的大肠埃希氏杆菌菌株。对于噬菌体来说，术语“特异的”或“特异性”是指所述噬菌体能够感染的宿主类型。特异性通常由噬菌体的尾部纤维介导，所述尾部纤维参与与细胞上表达的受体的相互作用。对大肠埃希氏杆菌“特异的”噬菌体更优选地是指可以感染一种或几种大肠埃希氏杆菌菌株并且在生理条件下不能感染非大肠埃希氏杆菌细菌的噬菌体。当在本文中使用时，术语“多肽”是指任何尺寸的多肽，包括例如5至20个氨基酸的小肽、更长的多肽、蛋白质或其片段。术语“PLE”或“生产性裂解效应”是指给定噬菌体的释放量与生产性裂解时间之间的比率。释放量和生产性裂解时间是定义噬菌体-宿主相互作用的参数，并且分别对应于由一个细菌被一个噬菌体感染所产生的噬菌体粒子的平均得率和游离噬菌体裂解细菌细胞所花费的时间。在本说明书的情形中，术语“分离的噬菌体”应该被认为意指从它天然存在的原始环境中取出的材料。对于噬菌体来说，该术语具体是指例如被培养、纯化和/或与它天然所在的环境分开地培养的噬菌体。对于核酸或多肽来说，术语“分离的”是指例如与其天然环境的至少一些组分例如蛋白质、脂类和/或核酸分离开的核酸分子或多肽。当在本文中使用时，术语“可药用或可兽医用”是指与在哺乳动物受试者中的使用相容的任何材料(例如载体、赋形剂或介质)。这些材料包括对生物体无害或不引起任何显著的特异性或非特异性免疫反应或不废止活性化合物的生物活性的生理上可接受的溶液或介质。为了将组合物配制成液体制剂，可以使用盐水、无菌水、Ringer溶液、缓冲生理盐水、白蛋白输注溶液、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物作为可药用或可兽医用赋形剂或载体。如有必要，可以添加其他常规添加剂例如增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂、抗氧化剂和抑菌剂。此外，可以另外向组合物添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，以制备可注射制剂例如水性溶液、悬液和乳液，口服制剂例如丸剂、胶囊、颗粒剂或片剂，或粉末制剂。当在本文中使用时，“PFU”是指噬斑形成单位，正如在本领域中明确定义的。裂解性噬菌体裂解宿主细胞，在培养板上产生清空区(或噬斑)。理论上，每个噬斑由一个噬菌体形成，并且噬斑数目乘以稀释倍数等于试验制备物中噬菌体的总数。术语“治疗”或“疗法”是指疾病的治愈性治疗和/或预防性治疗两者。治愈性治疗被定义为引起疾病痊愈的治疗，或缓和、改善和/或消除、减轻和/或稳定疾病的症状或它直接或间接地引起的痛苦的治疗。预防性治疗包含引起疾病预防的治疗和减小和/或延迟疾病的发生率或它出现的风险的治疗两者。术语“哺乳动物”包括人类受试者以及非人类哺乳动物例如宠物(例如狗、猫)、马、反刍动物、绵羊、山羊、猪等。当在本文中使用时，术语“生物膜”是指在各种不同表面上生长的非均相细菌形成物；优选为嵌埋在附着于固体生物或非生物表面上的胞外多糖基质中生长的细菌群落。当在本文中使用时，术语“损害”是指完整性的任何改变。损害细菌生物膜被理解为生物膜被噬菌体的侵入，生物膜相关细菌的感染或其裂解，和/或生物膜的部分或全部清除(即通过停止定殖和/或破坏生物膜)。当在本文中使用时，术语“样品”是指任何含有细胞的样品。这些样品的实例包括流体例如血液、血浆、唾液或尿液，以及活组织检查、器官、组织或细胞样品。样品可能在使用前经过处理。当在本文中使用时，术语“受试者”或“患者”是指动物，优选为哺乳动物，甚至更优选为人类，包括成年人和儿童。然而，术语“受试者”也涵盖非人类动物，尤其是哺乳动物例如狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊和非人类灵长动物等。当在本文中使用时，术语治疗的“功效”或对噬菌体疗法的“响应”是指与治疗前大肠埃希氏杆菌菌株的数目相比在噬菌体治疗后引起受试者中大肠埃希氏杆菌菌株的数目减少的治疗。“良好响应”受试者是指当用噬菌体疗法治疗时显示出或将会显示出临床上显著的恢复的受试者。术语噬菌体的“混合物”或组合物是指两种或更多种不同噬菌体的组合。混合物/组合物中的噬菌体优选被配制在一起，即在同一容器或包装中，尽管它们也可以作为部件的套装使用，将噬菌体(或一些噬菌体)分开地配制或包装在所述部件中并在使用或给药时组合。实施方式描述本发明涉及新的噬菌体疗法。更具体来说，本发明涉及对大肠埃希氏杆菌菌株具有高特异性的新噬菌体、它们的制造、其组分、包含它们的组合物及其在噬菌体疗法中的用途。噬菌体：第一方面，本发明公开了特异性针对大肠埃希氏杆菌菌株并且单独或组合地表现出引人注目的宿主范围谱的裂解活性的新噬菌体的分离和表征。这些噬菌体从环境样品选择、分离并表征。正如指明的，所述噬菌体单个地和组合地具有对抗大肠埃希氏杆菌菌株的活性。它们明显有效地对抗致病性大肠埃希氏杆菌菌株例如抗生素抗性大肠埃希氏杆菌菌株。此外，本发明的噬菌体具有低于15、更优选地低于10、更优选地在0.1至10之间的显著的生产性裂解效应(“PLE”)。此外，本发明的噬菌体特异性针对大肠埃希氏杆菌菌株，即它们不引起非大肠埃希氏杆菌细菌的裂解。正如将会进一步说明的，本发明显示，这些噬菌体可以组合且配制成适合用作制药或兽医药剂的状态，以表现出针对受控范围的大肠埃希氏杆菌菌株的定向且非常强的抗细菌效应。更具体来说，已选择并表征了下列噬菌体。它们相应的核酸序列也被注明。表1SEQID号噬菌体SEQIDNO：1BP539SEQIDNO：2BP700SEQIDNO：3BP753SEQIDNO：4BP814SEQIDNO：5BP953SEQIDNO：6BP954SEQIDNO：7BP970SEQIDNO：8BP1002SEQIDNO：9BP1151SEQIDNO：10BP1155SEQIDNO：11BP1168SEQIDNO：12BP1176SEQIDNO：13BP1197SEQIDNO：14BP1226SEQIDNO：15BP1229已在广泛的大量大肠埃希氏杆菌菌株上确定了这些噬菌体的裂解情况。正如在下面的表中所公开的，这些噬菌体因它们的效力和组合潜力而被选择。在该表中，展现了噬菌体对参比和病原体抗性菌株的裂解效果，以证实高裂解潜力。表2带有阴影的框是产生大肠埃希氏杆菌菌株的实例。正如可以从表2看到的，所述噬菌体个体具有非常强的裂解能力，并且可以产生这些噬菌体的能够杀死所有被试验的大肠埃希氏杆菌菌株的组合(或混合物)，由此产生广谱抗细菌组合物。作为示例，所有本发明的15种噬菌体的混合物能够有效地杀死表2中列出的所有细菌。此外，已在许多非大肠埃希氏杆菌菌株上试验了所述噬菌体的特异性。更具体来说，实验部分证实了本发明的噬菌体对选自铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinebacterbaumanii)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、阿氏肠杆菌(Enterobacterasburiae)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)、奇异变形杆菌(Porteusmirabilis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococusaureus)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophila)和/或粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)的细菌没有裂解效应。因此，本发明的特定目的在于一种对大肠埃希氏杆菌菌株具有裂解活性的噬菌体，并且所述噬菌体的基因组包含选自SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或与其具有至少97％的同一性、优选地至少98％或99％的同一性的序列。因此，本发明的特定目的在于一种对大肠埃希氏杆菌菌株具有裂解活性的噬菌体，并且所述噬菌体的基因组具有选自SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或由所述核苷酸序列构成。本发明的噬菌体可以通过标准的培养、分离和纯化方法来制备。例如，对大肠埃希氏杆菌生产细菌进行培养，用噬菌体样品感染，然后进行处理以除去细菌细胞和碎片。可以将富集的噬菌体溶液在带有埋置的大肠埃希氏杆菌易感宿主菌株的培养基例如琼脂培养基中铺板，以获得噬斑。然后，可以挑取出单个噬斑用于随后的噬菌体纯化和扩增。本发明的噬菌体的一个或多个选择性扩增循环可以例如如下进行：将噬菌体与感受态大肠埃希氏杆菌混合，然后添加生长培养基并在所选的试验生长条件下温育。在离心后，将澄清的扩增上清液通过滤器过滤，并进行另一个选择性扩增循环或试验裂解活性的存在。悬液中噬菌体的滴度和本发明的噬菌体的噬斑形态的可视化，可以通过已知方法例如通过噬斑计数来估计。此外，正如在本领域中公知的，可以通过任何适合的方法将本发明的噬菌体加工成各种不同形式(液体、冷冻干燥等)，以备短期、长期、冷冻或任何其他类型的储存(参见Clark，1962)。本发明的噬菌体的活性可以通过本领域中公知的方法例如噬斑测定法、也称为双琼脂法，在下述基础上进行评估：使用潜在的宿主细胞生长所述噬菌体，然后评估它们杀死所述宿主细菌细胞的能力。在噬斑测定法中，在软琼脂培养基中温育一段时间后，噬菌体引起目标大肠埃希氏杆菌菌株的裂解，在平板上产生被称为噬斑的清空区。在优选情况下，本发明的噬菌体单独或组合地表现出对致病性大肠埃希氏杆菌菌株、包括抗生素抗性大肠埃希氏杆菌菌株如ESBL大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性。此外，这些噬菌体的保留了这些噬菌体的表型(例如特异性和裂解活性)的变体，可以通过本身在本领域中已知的技术来生产和/或分离。在特定实施方式中，本发明涉及BP539噬菌体或其任何变体。BP539噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR54中生产或扩增。BP539或其任何变体对K12/DH5、ECOR15、ECOR35、ECOR38、ECOR40、ECOR54、ECOR62、ECOR64和/或ECOR71菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP539的基因组包含在SEQIDNO：1中提出的序列或与SEQIDNO：1具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP539噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP539噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP539噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP539噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为0.1左右。在另一个特定实施方式中，本发明涉及BP700噬菌体或其任何变体。BP700噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR55中生产或扩增。BP700或其任何变体对ECOR46、ECOR55、ECOR60和/或ECOR64菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP700的基因组包含在SEQIDNO：2中提出的序列或与SEQIDNO：2具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP700噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP700噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP700噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP700噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为2左右。另一方面，本发明涉及BP753噬菌体或其任何变体。BP753噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR56中生产或扩增。BP753或其任何变体对ECOR10、ECOR48和/或ECOR56菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP753的基因组包含在SEQIDNO：3中提出的序列或与SEQIDNO：3具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP753噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP753噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP753噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP753噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为2左右。另一方面，本发明涉及BP814噬菌体或其任何变体。BP814噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR55中生产或扩增。BP814或其任何变体对ECOR46、ECOR50、ECOR55和/或ECOR64菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP814的基因组包含在SEQIDNO：4中提出的序列或与SEQIDNO：4具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP814噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP814噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP814噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP814噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为0.3左右。在另一个特定实施方式中，本发明涉及BP953噬菌体或其任何变体。BP953噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR55中生产或扩增。BP953或其任何变体对K12/DH5、ECOR1、ECOR46、ECOR50、ECOR54、ECOR55、ECOR59和/或ECOR60菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP953的基因组包含在SEQIDNO：5中提出的序列或与SEQIDNO：5具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP953噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP953噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP953噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP953噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为3左右。在另一个特定实施方式中，本发明涉及BP954噬菌体或其任何变体。BP954噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR35中生产或扩增。BP954或其任何变体对ECOR24、ECOR35、ECOR38、ECOR40、ECOR46和/或ECOR62菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP954的基因组包含在SEQIDNO：6中提出的序列或与SEQIDNO：6具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP954噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP954噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP954噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP954噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为3左右。另一方面，本发明涉及BP970噬菌体或其任何变体。BP970噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株K12/DH5中生产或扩增。BP970或其任何变体对K12/DH5、ECOR1、ECOR2、ECOR5、ECOR10、ECOR13、ECOR15、ECOR28和/或ECOR72菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP970的基因组包含在SEQIDNO：7中提出的序列或与SEQIDNO：7具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP970噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP970噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP970噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP970噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为5左右。在另一个特定实施方式中，本发明涉及BP1002噬菌体或其任何变体。BP1002噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR56中生产或扩增。BP1002或其任何变体对ECOR15、ECOR24、ECOR35、ECOR38、ECOR40、ECOR48、ECOR54、ECOR55、ECOR56、ECOR59、ECOR60和/或ECOR64菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP1002的基因组包含在SEQIDNO：8中提出的序列或与SEQIDNO：8具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP1002噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP1002噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP1002噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP1002噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为5左右。在另一个特定实施方式中，本发明涉及BP1151噬菌体或其任何变体。BP1151噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR56中生产或扩增。BP1151或其任何变体对K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR15、ECOR24、ECOR35、ECOR38、ECOR40、ECOR46、ECOR48、ECOR50、ECOR54、ECOR56、ECOR59、ECOR60、ECOR62、ECOR64和/或ECOR71菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP1151的基因组包含在SEQIDNO：9中提出的序列或与SEQIDNO：9具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP1151噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP1151噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP1151噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP1151噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为10左右。另一方面，本发明涉及BP1155噬菌体或其任何变体。BP1155噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR59中生产或扩增。BP1155或其任何变体对K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR15、ECOR28、ECOR46、ECOR50、ECOR54、ECOR55、ECOR59和/或ECOR71菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP1155的基因组包含在SEQIDNO：10中提出的序列或与SEQIDNO：10具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP1155噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP1155噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP1155噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP1155噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为0.5左右。另一方面，本发明涉及BP1168噬菌体或其任何变体。BP1168噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR59中生产或扩增。BP1168或其任何变体对K12/DH5、ECOR13、ECOR15、ECOR28、ECOR35、ECOR46、ECOR50、ECOR54、ECOR55、ECOR59、ECOR71和/或ECOR72菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP1168的基因组包含在SEQIDNO：11中提出的序列或与SEQIDNO：11具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP1168噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP1168噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP1168噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP1168噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为0.8左右。另一方面，本发明涉及BP1176噬菌体或其任何变体。BP1176噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR60中生产或扩增。BP1176或其任何变体对K12/DH5、ECOR2、ECOR4、ECOR13、ECOR15、ECOR24、ECOR28、ECOR35、ECOR55、ECOR56、ECOR59和/或ECOR60菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP1176的基因组包含在SEQIDNO：12中提出的序列或与SEQIDNO：12具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP1176噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP1176噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP1176噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP1176噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为4左右。另一方面，本发明涉及BP1197噬菌体或其任何变体。BP1197噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株K12/DH5中生产或扩增。BP1197或其任何变体对K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR15、ECOR28、ECOR46、ECOR48、ECOR50、ECOR54、ECOR59、ECOR60、ECOR71和/或ECOR72菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP1197的基因组包含在SEQIDNO：13中提出的序列或与SEQIDNO：13具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP1197噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP1197噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP1197噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP1197噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为1左右。一方面，本发明涉及BP1226噬菌体或其任何变体。BP1226噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株ECOR59中生产或扩增。BP1226或其任何变体对K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR28、ECOR48、ECOR59、ECOR60和/或ECOR72菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP1226的基因组包含在SEQIDNO：14中提出的序列或与SEQIDNO：14具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP1226噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP1226噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP1226噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP1226噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为5左右。在另一个特定实施方式中，本发明涉及BP1229噬菌体或其任何变体。BP1229噬菌体或其任何变体可以在例如大肠埃希氏杆菌菌株K12/DH5中生产或扩增。BP1229或其任何变体对K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR15、ECOR28、ECOR46、ECOR48、ECOR50、ECOR54、ECOR55、ECOR59,和/或ECOR72菌株是特异的并针对这些菌株具有裂解活性。BP1229的基因组包含在SEQIDNO：15中提出的序列或与SEQIDNO：15具有至少80％同一性、更优选地至少85％同一性、更优选地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。还提供了来自于BP1229噬菌体或其变体的分离的核酸序列。本发明还涵盖了由BP1229噬菌体或其变体编码或由来自于本发明的BP1229噬菌体的分离的核酸序列编码的分离的多肽。本发明的BP1229噬菌体的另一个特征在于PLE低于15，更优选地低于10，更优选地为6左右。核酸和多肽本发明还涉及包含在本发明的噬菌体中的核酸或这种核酸的任何片段。术语片段更优选地是指含有开放阅读框(或由其构成)的片段。所述核酸可以是DNA或RNA，可以是单链或双链的。所述核酸可以从保藏的噬菌体分离，或者使用重组DNA技术(例如聚合酶链反应(PCR)扩增、克隆)、酶或化学合成或其组合，按照本身在本领域中已知的通用技术来生产。还包括其同源序列和片段，包括但不限于天然等位基因变体和其中核苷酸已被插入、缺失、替换和/或颠倒的修饰的核酸序列。在特定实施方式中，本发明涉及包含选自SEQIDNO：1-15任一者的序列或与SEQIDNO：1-15任一者具有至少90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的序列的核酸。在另一个特定实施方式中，本发明涉及包含选自SEQIDNO：1-15任一者的序列的片段或与SEQIDNO：1-15任一者具有至少90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的序列的片段的序列的核酸，所述片段包含开放阅读框或调控元件例如启动子。在特定实施方式中，本发明涉及具有选自SEQIDNO：1-15任一者的序列或与SEQIDNO：1-15任一者具有至少90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的序列的核酸，或由所述序列构成的核酸。本发明的核酸可以采取游离形式或克隆在载体中。另一方面，本发明还涉及分离的多肽，其由选自SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14和SEQIDNO：15的核酸序列编码。所述多肽可以通过本身在本领域中已知的技术例如合成、重组技术或其组合来生产。所述多肽可以被分离或纯化，并用作抗细菌剂或作为试剂用于体外分析。本发明的组合物本发明的一个方面涉及组合物，其包含至少一种、更优选地至少两种或更多种如上所述的噬菌体，以及任选地可药用或可兽医用赋形剂。正如所述，本发明的噬菌体对大肠埃希氏杆菌菌株具有非常强的裂解活性。可以产生这些噬菌体的组合以扩展宿主范围并生产高度有效的抗细菌组合物。更具体来说，本发明涉及一种抗细菌组合物，其包含至少两种对大肠埃希氏杆菌菌株具有裂解活性的噬菌体，所述至少两种噬菌体选自基因组包含SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性、优选地与其具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的噬菌体。在优选实施方式中，本发明的组合物包含至少三种、甚至更优选地至少四种不同噬菌体，所述噬菌体选自基因组包含SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性、优选地与其具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的噬菌体。本发明的组合物可以包含至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14种或所有15种如上所公开的不同噬菌体。本发明的一个方面涉及一种组合物，其包含选自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229及其变体的至少一种噬菌体。本发明还考虑到了一种组合物，其包含选自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229及其变体的至少两种不同噬菌体。优选地，本发明的组合物包含至少三种不同噬菌体、更优选地至少四种不同噬菌体、更优选地至少五种不同噬菌体、更优选地至少六种不同噬菌体、更优选地至少七种不同噬菌体、更优选地至少八种不同噬菌体、更优选地至少九种不同噬菌体、更优选地至少十种不同噬菌体，所述噬菌体选自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229及其变体。在特定实施方式中，本发明的组合物包含BP539与选自BP700、BP753、BP814、BP1151、BP1176和BP1168的至少一种其他噬菌体的组合。在另一个特定实施方式中，本发明的组合物包含BP1002与选自BP1151、BP1155、BP1168、BP1176和BP1197的至少一种其他噬菌体的组合。在另一个特定实施方式中，所述组合物包含BP1155与选自BP1168、BP1197、BP1226、BP1229和BP1176的至少一种其他噬菌体的组合。在另一个优选实施方式中，所述组合物包含BP1151与选自BP1176、BP953、BP970、BP700和BP1002的至少一种其他噬菌体的组合。在另一个优选实施方式中，所述组合物包含BP953和/或BP1168和/或BP1176，任选地与本发明的至少一种其他噬菌体进一步组合。具体来说，本发明涉及一种组合物，其包含噬菌体BP953+BP1168的组合。这样的组合物可以杀死100％的所试验的出血性大肠埃希氏杆菌菌株和接近70％的表2的25种大肠埃希氏杆菌细菌(参见实施例3.1)。本发明还涉及一种组合物，其包含噬菌体BP953+BP1168+BP1229的组合。这样的组合物可以杀死O157、O144和O104类型的大肠埃希氏杆菌细菌，包括出血性菌株(参见实施例3.2)。本发明还涉及一种组合物，其包含噬菌体BP953+BP1151+BP1155+BP1176的组合。这样的组合物可以杀死从医院分离的所有试验的大肠埃希氏杆菌细菌中的80％(参见实施例3.3)。本发明还涉及一种组合物，其包含噬菌体BP700+BP953+BP970+BP1002+BP1176的组合。这样的组合物可以杀死100％的试验的ST131类型的大肠埃希氏杆菌细菌、至少80％的试验的BLSE大肠埃希氏杆菌细菌和至少93％的试验的BMR类型的大肠埃希氏杆菌细菌(参见实施例3.4)。本发明还涉及一种组合物，其包含噬菌体BP1002+BP1151+BP1155+BP1168+BP1176的组合。这样的组合物可以杀死100％的所试验的引起脑膜炎的大肠埃希氏杆菌细菌(参见实施例3.5)。本发明还涉及一种组合物，其包含噬菌体BP539+BP700+BP753+BP814+BP1151+BP1176+BP1168的组合。这样的组合物可以杀死接近96％的表2的ECOR保藏库的24种大肠埃希氏杆菌细菌(参见实施例3.6)。本发明还涉及一种组合物，其包含所有噬菌体BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229或其变体的组合。这样的组合物可以杀死100％的表2的25种大肠埃希氏杆菌细菌(参见实施例3.7)。本发明的组合物的具体实例包括：-基因组包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，以及基因组包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，以及基因组包含SEQIDNO：15的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：9的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：10的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，以及基因组包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：2的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：7的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：8的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，以及基因组包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：8的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：9的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：10的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，以及基因组包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；或-基因组包含SEQIDNO：1的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：2的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：3的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：4的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：9的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，基因组包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体，以及基因组包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体。本发明的具体实施方式涉及一种组合物，其包含：-基因组包含SEQIDNO：1的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：2的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：3的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：4的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：6的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：7的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：8的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：9的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：10的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：13的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；-基因组包含SEQIDNO：14的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体；以及-基因组包含SEQIDNO：15的核苷酸序列或与其具有至少90％同一性的序列的噬菌体。本发明的组合物对细菌病原体大肠埃希氏杆菌行使裂解活性。本发明的组合物还可以包含其他抗细菌剂，特别是具有不同宿主特异性的其他噬菌体。本发明的优选组合物对抗生素抗性大肠埃希氏杆菌菌株具有裂解活性。本发明的其他优选组合物对EcoR保藏库的所有细菌菌株中超过90％的菌株具有裂解活性，所述保藏库是在自然界中发现的大肠埃希氏杆菌菌株的参考保藏库。本发明的抗细菌组合物可以采取各种不同形式，例如液体、半液体、固体或冷冻干燥制剂。在本发明的一种情况下，所述组合物包含10e2至10e12PFU之间、优选地10e5至10e10PFU之间的至少一种本发明的噬菌体，将是理想的。当所述抗细菌组合物包含几种如上所定义的噬菌体时，优选地所述组合物包含10e2至10e12PFU之间的每种存在的本发明的噬菌体。本发明的组合物可以包含任何有效量的所选噬菌体。优选地，它们包含10e2至10e12PFU之间、优选地10e5至10e10PFU之间的每种所述噬菌体。本发明的组合物中每种类型噬菌体的相对量可以由专业技术人员调整。通常，当抗细菌组合物包含几种(n种)不同的如上所定义的噬菌体时，组合物中每种噬菌体的总相对量％A更优选为％A＝(100/ni)xV，其中ni表示不同噬菌体类型的数目，V是0.2至5之间的变化性因子。最优选地，V在0.3至3之间，甚至更优选地在0.5至2之间，一般在0.8至1.5之间。在典型实施方式中，当抗细菌组合物包含几种如上所定义的噬菌体时，优选地所述组合物包含10e2至10e12PFU之间的每种存在的本发明的噬菌体。优选地，每种类型的噬菌体以近似相等的相对量存在于本发明的组合物中。本发明的组合物优选地包含适合的稀释剂或载体，例如可药用或可兽医用赋形剂或载体。除了所选的噬菌体之外，本发明的组合物可以包括任何赋形剂或载体，例如增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。它们包括对生物体无害或不引起对生物体的任何显著的特异性或非特异性免疫反应或不废止噬菌体的生物活性的生理上可接受的溶液或介质。对于液体制剂来说，可以使用盐水、无菌水、Ringer溶液、缓冲生理盐水、白蛋白输注液、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物作为可药用或可兽医用赋形剂或载体。如有必要，可以添加其他常规添加剂例如增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂、抗氧化剂和抑菌剂。此外，可以另外地向组合物添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，以制备可注射制剂例如水性溶液、悬液和乳液，口服制剂例如丸剂、胶囊、颗粒剂或片剂，或粉末制剂。用于表面给药的制剂可以包括创可贴、敷料、贴片、薄膜、软膏、洗剂、霜剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、喷雾器、卫生棉条、卫生巾、液体和粉剂。用于消毒或用于医学用途的制剂也可以包括气溶胶或喷剂。本发明的组合物可用于医学领域，包括人类或兽医医学领域，用于例如在哺乳动物中治疗感染或用于改善受试者状况。所述组合物可用于杀死生物体中的大肠埃希氏杆菌细菌，用于治疗感染。所述组合物也可用于通过改良哺乳动物中的微生物菌群来改善所述哺乳动物的状况。具体来说，本发明的组合物可以特异性去除哺乳动物皮肤或粘膜上的大肠埃希氏杆菌菌株，由此改良其微生物菌群并恢复适合的平衡。在特定实施方式中，本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药如上所定义的组合物或噬菌体或核酸或多肽。在特定实施方式中，所述方法包括给药选自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229或其变体的至少一种、优选地至少两种、甚至更优选地至少三种噬菌体。本发明还涉及所描述的组合物、噬菌体、核酸或多肽的用途，其用于制造药物以用于在哺乳动物中治疗感染或在所述哺乳动物中恢复微生物菌群。本发明的组合物或药剂可以通过任何方便的途径给药，包括静脉内、口服、透皮、皮下、粘膜、肌肉内、肺内、鼻内、肠胃外、直肠、阴道和表面。在优选实施方式中，所述噬菌体或组合物通过表面途径给药，例如通过施用在受试者的皮肤上。所述组合物可以直接或间接给药，例如通过支撑物。就此而言，所述组合物可以例如施用或喷洒到患病区域。本发明的组合物还可以通过口服或肠胃外途径给药。适合于施用、喷洒或给药本发明的组合物的剂量，可以由本领域技术人员根据各种不同因素包括制剂、给药方式、待治疗的哺乳动物在给药时的年龄、体重、性别、状况、饮食、给药途径和反应敏感性来调整。具有本领域普通技术的医生可以容易地确定并开出所需的组合物的有效量。剂量也可以由专业技术人员调整，以便获得针对抗生素抗性大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性。取决于给药途径，在体内获得裂解活性的有效药剂通常包括至少10e2PFU/ml、优选地约10e2至10e12PFU/ml的浓度。给药可以只进行一次，或者如有必要可以重复进行。本发明的组合物可以被给药以治疗大肠埃希氏杆菌感染，通常为呼吸道、尿道、烧伤、创伤、耳、皮肤和软组织、胃肠道或手术后感染。正如在实验部分中所示，本发明的噬菌体和组合物能够在体外或体内选择性杀死大肠埃希氏杆菌细菌。所述组合物甚至在体内、甚至在低剂量下可以破坏不同大肠埃希氏杆菌细菌的混合物。此外，本发明的组合物可以有效杀死包埋在生物膜中的细菌，这对于致病性细菌来说尤为重要。另外，本发明的组合物和噬菌体严格地不能影响哺乳动物细胞，因此在体内是特异性的并且没有副作用。本发明还涉及本发明的组合物、噬菌体、核酸或多肽对材料进行消毒的用途。由于它们的强力抗细菌效果和它们甚至损害细菌生物膜的完整性的能力，本发明的组合物可用作消毒剂，以消除材料上的细菌或至少引起细菌数量减少。这样的方法可应用于医学和非医学两种背景中各种不同的生物或非生物表面的处理，包括固体材料或装置例如隐形眼镜、待植入到身体内的装置的表面、管道、导管、实验室容器、织物等。本发明的诊断/预测试验：本发明还涉及一种用于预测或确定噬菌体疗法在受试者中的功效的方法，其中所述方法包括确定选自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229的一种或多种噬菌体对来自于所述受试者的样品的大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性的步骤，这种裂解活性指示有效的治疗。在优选情况下，所述方法还任选地包括用对来自于所述受试者的样品的大肠埃希氏杆菌菌株具有裂解活性的一种或多种噬菌体治疗所述受试者的步骤。另一方面，本发明提供了一种用于选择受试者或确定受试者是否易于从噬菌体疗法获益的方法，其中所述方法包括确定选自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229的一种或多种噬菌体对来自于所述受试者的样品的大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性的步骤，一种或多种本发明的噬菌体对至少一种大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性指示响应受试者。本发明的另一个目的涉及一种用于预测受试者对噬菌体疗法的响应的方法，其中所述方法包括确定选自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229的一种或多种噬菌体对来自于所述受试者的样品的大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性的步骤，一种或多种本发明的噬菌体对至少一种大肠埃希氏杆菌菌株的裂解活性指示对所述疗法的良好响应。本发明的其他方面和优点将在下面的实验部分中公开，所述实验部分仅仅是说明性的。实施例材料和方法噬菌体分离和制备MDR大肠埃希氏杆菌细菌被用于从环境水分离和富集每种烈性噬菌体。将环境样品与细菌在LuriaBertani(LB)中的过夜培养物混合并在37℃下振摇温浴24h，以富集特定噬菌体。在温浴结束时，向培养物加入数滴氯仿。将所述培养物以11,000g离心5分钟以除去细菌细胞和碎片。将上清液通过0.2μm滤器以除去残余的细菌细胞。将富集的噬菌体溶液在包埋有大肠埃希氏杆菌的LB琼脂培养基上铺板。在37℃温浴24h后在板上形成噬斑。挑取单个噬斑用于随后的噬菌体纯化和扩增。然后将噬菌体在4℃下储存在LB肉汤或生理盐水中的悬液中。通过噬斑计数估算悬液中噬菌体的滴度(Postic，1961)。将悬液的10倍稀释液投送到繁殖的菌株的干燥菌苔上。在过夜温浴后读板。噬斑计数法也允许噬斑形态的可视化。宿主范围确定在来自于ECOR保藏库的一组26株大肠埃希氏杆菌中确定噬菌体的宿主范围。将109个细菌细胞与融化的琼脂混合，并将该混合物倾倒在固体琼脂上以制造双层琼脂板。在固化后，将分离的噬菌体储用溶液点在具有不同细菌菌株的每块板上。在允许点样被吸收20min后，将板倒置并在37℃温浴24h，然后记录裂解程度。电子显微术使用透射电子显微镜获取每个噬菌体的电子显微照片。噬菌体基因组的测序、分析和注释为了分离噬菌体DNA，如上所述将噬菌体进行繁殖。噬菌体DNA通过用苯酚：氯仿：异戊醇(25:24:1，V/V)提取、乙醇沉淀和重新溶解在水中来分离。进行全基因组测序，并使用BLAST算法来确定与国家生物技术信息中心(NationalCenterforBiotechnologyInformation)[NCBI]数据库中所描述的基因的相似性。扫描基因组以获得潜在的开放阅读框(ORF)。实施例1：噬菌体-宿主特征和动力学按照以前的描述进行一步生长实验，以首先确定生产性裂解时间、吸附速率，然后确定噬菌体释放量。为了确定吸附速率，以不同时间间隔取样以分析溶液中的游离噬菌体粒子。对于生产性时间和噬菌体释放量的确定来说，将大肠埃希氏杆菌细菌与噬菌体溶液混合，并允许噬菌体吸附15min。将所述混合物立即以5000rpm离心10min以除去游离噬菌体粒子。将沉淀物重悬浮在5份新鲜的LB培养基中，并将培养物在37℃继续温浴。以3min的时间间隔取样并确定噬菌体滴度。这些结果允许计算每个细菌产生的噬菌体数目(释放量)、生产性时间和生产性裂解效应(PLE)，正如下面表3中所示。表3这些结果显示，所有噬菌体都具有强的病毒生产能力和吸附速率。大多数噬菌体具有低于5的PLE，这演示了引人注目的分布情况。就此而言噬菌体539特别有效。此外，不同的PLE和吸附时间允许产生具有所选变化性的混合物。实施例2：混合组合物的制备构建了下列混合组合物，其各自包含10-9至10-11pfu之间的每种噬菌体：表4混合物噬菌体IBP953+BP1168IIBP953+BP1168+BP1229IIIBP953+BP1151+BP1155+BP1176IVBP700+BP953+BP970+BP1002+BP1176VBP1002+BP1151+BP1155+BP1168+BP1176VIBP539+BP700+BP753+BP814+BP1151+BP1176+BP1168构建了下面另外两种包含所有各种噬菌体的混合组合物，其覆盖了大肠埃希氏杆菌物种的最重要的多样性。表5A：混合组合物A：表5B：混合组合物B：实施例3：细菌对本发明的噬菌体混合物的敏感性使用本发明的噬菌体混合物，以2.109个噬菌体/ml的浓度对各种不同细菌菌株进行试验。将不同的细菌浓度铺于浓度为2.109个噬菌体/ml的噬菌体混合物上，并在37℃温浴24h。在表2中列出的不同大肠埃希氏杆菌细菌以及附加的大肠埃希氏杆菌细菌上试验了混合物，所述附加的大肠埃希氏杆菌细菌包括来自于R.Debré保藏库的引起脑膜炎的细菌(37株菌株)、BLSE(5株菌株)和ST131(9株菌株)类型的大肠埃希氏杆菌细菌、源自于住院患者的大肠埃希氏杆菌细菌(35株菌株)和O157、0144和0104类型的出血性大肠埃希氏杆菌细菌(3株菌株)。对所述混合物敏感的细菌物种的％列于下面的表6中：实施例3.1：混合物I的功效如下面的表6中所示，混合物I能够破坏100％的所试验的出血性大肠埃希氏杆菌细菌。表6此外，混合物I也能破坏表2的25种大肠埃希氏杆菌细菌中接近70％的细菌。实施例3.2：混合物II的功效如下面的表7中所示，混合物II能够破坏100％的所试验的出血性大肠埃希氏杆菌细菌。表7此外，混合物II也能破坏表2的25种大肠埃希氏杆菌细菌中76％的细菌。实施例3.3：混合物III的功效如下面的表8中所示，混合物III能够破坏至少80％的所试验的从住院患者分离到的大肠埃希氏杆菌菌株。表8实施例3.4：混合物IV的功效如下面的表9中所示，混合物IV能够破坏ST131和BLSE类型的大肠埃希氏杆菌菌株。表9实施例3.5：混合物V的功效如下面的表10中所示，混合物V能够破坏100％的来自于RDebré保藏库的引起脑膜炎的大肠埃希氏杆菌细菌。表10实施例3.6：混合物VI的功效混合物VI能够破坏表2中列出的ECOR保藏库的24种大肠埃希氏杆菌细菌中接近96％的细菌。实施例3.7：混合物A和B的功效混合物A和B两者都能破坏100％的表2中列出的25种大肠埃希氏杆菌细菌。将细菌进一步计数并用于计算抗性率(温浴后的细菌数目/铺板的细菌数目)。下面的表11中示出了使用包含15种不同类型噬菌体的混合物A的抗性率：表11细菌抗性率(细菌/ml)ECOR1>1.00E-02ECOR242.00E-05ECOR604.00E-06S221.18E-04S106<1.00E-06S1822.00E-06SH51.00E-06SH1131.00E-06Astrid9<1.00E-06BSE38.50E-05BSE75.00E-060157:1332.63E-04XXT1.74E-04所有被试验的细菌都对本发明的组合物敏感。实施例4：混合物特异性通过在包括铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinebacterbaumanii)、产气肠杆菌C(EnterobacteraerogenesC)、阿氏肠杆菌(Enterobacterasburiae)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)、奇异变形杆菌(Porteusmirabilis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococusaureus)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophila)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)的10个细菌物种上试验，验证了混合物的特异性。表12概述了对单独使用或作为15种噬菌体的混合物组合使用的每种噬菌体观察到的裂解活性。表12上表清楚地显示不存在对大肠埃希氏杆菌菌株之外的细菌的裂解活性。因此，本发明的噬菌体和混合物对大肠埃希氏杆菌菌株高度特异。实施例5：在体外噬菌体对大肠埃希氏杆菌菌株的效率选择几株EcoR保藏库的菌株以代表大肠埃希氏杆菌的遗传多样性和各种不同形式的抗生素抗性。菌株对一种或几种抗生素敏感或有抗性。它们被单独地生长或2至8株菌株组合生长。噬菌体混合物以1至10e-6的MOI，即以1比1百万(细菌/噬菌体)的稀释率添加。结果显示在图1和下面的表13中。表13：获得的噬菌体混合物在体外对大肠埃希氏杆菌混合物的效率：以2.10e7cfu/ml的密度和各种不同稀释度：混合物MOI1MOI0.1MOI0.01MOI0.001MOI0.0001MOI0.0000011种细菌++++++++++2种细菌++++++/-+/-+/-3种细菌+++++++/-+/-4种细菌++++++++/-+/-5种细菌+++++++++/-6种细菌++++++/-+/-+/-7种细菌++++++++/-+/-8种细菌++++++++/-本发明的组合物能够杀死8种不同的大肠埃希氏杆菌细菌菌株的混合物。在1/1000的稀释度下，所述混合组合物仍对8种菌株有效。实施例6：在体内噬菌体对大肠埃希氏杆菌菌株的效率将2011年在烧伤患者上收集的分离的SH113菌株用于下面的实验。SH113菌株对氨苄青霉素、替卡西林、头孢噻吩、头孢噻肟、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星有抗性。使用SKH1小鼠(或无毛小鼠)作为大肠埃希氏杆菌感染的小鼠模型。做法：(参见下面的表14)-通过从感染前第-3天起每2天进行1.5mg环磷酰胺(Cy)IP注射共3次，对小鼠进行免疫抑制。-使用30mg/kg的2μl液体芥子气在小鼠皮肤上进行烧伤。-在烧伤后两天，通过在烧伤位点皮下注射细菌悬液进行感染。表14混合组合物按照实施例2制备，并在第0天施加前用10e7个噬菌体/ml的噬菌体混合物浸湿压布。使用100μl噬菌体混合物试验了各种不同浓度的大肠埃希氏杆菌菌株。如图2上所示，在处理后6h，所有大肠埃希氏杆菌菌株被杀死。在通过皮下注射将SH113大肠埃希氏杆菌菌株给药到SKH1小鼠后，在不存在进一步治疗的情况下所有小鼠死亡。在通过注射上面表9中显示的噬菌体混合物进行治疗的小鼠中，观察到引人注目的存活率(参见图3)：对于皮下或静脉内治疗的SKH1小鼠来说存活率为100％，对于腹膜内途径治疗来说存活率为65％。作为比较，对于在第0天+6h和连续的7天中用加倍剂量的抗生素庆大霉素治疗、包括在第1天的两次注射的SKH1小鼠来说，观察到80％的存活率。在用本发明的混合物的1/10、1/100和1/1000(即每只小鼠105PFU)稀释液皮下治疗后，也获得了引人注目的100％存活率(参见图4)。因此，本发明的组合物可以在体内治疗感染，并且可以在被感染的小鼠中引起100％的存活率。参考文献Afifi,R.Y.和A.A.El-Hindawi.2008.埃及患者中的急性坏死性筋膜炎：系列病例(AcutenecrotizingfasciitisinEgyptianpatients:acaseseries)，Int.J.Surg.66-14.BrzozowskiD.和D.C.Ross.1997.免疫低下者中的上肢大肠埃希氏杆菌蜂窝组织炎(UpperlimbEscherichiacolicellulitisintheimmunocompromised)，J.HandSurg.22678-680ClarkWA,1962,ApplMicrobiol.用于保存噬菌体的几种方法的比较(Comparisonofseveralmethodsforpreservingbacteriophages)，1962Sep；10:466-71.Corredoira,J.M.,J.Ariza,R.Pallares,J.Carratala,P.F.Viladrich,G.Rufi,R.Verdaguer和F.Gudiol.1994.患有肝硬化的患者中的革兰氏阴性杆菌蜂窝组织炎(Gram-negativebacillarycellulitisinpatientswithhepaticcirrhosis)，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.1319-24Drulis-KawaZ,Majkowska-SkrobekG,MaciejewskaB,DelattreAS,LavigneR,2012，从噬菌体学到的——噬菌体和噬菌体编码的蛋白质应用的优点和限制(Learningfrombacteriophages-advantagesandlimitationsofphageandphage-encodedproteinapplications)；13(8):699-722.Fraser,N.,B.W.Davies和J.Cusack.2006.新生儿脐炎：其严重并发症的综述(Neonatalomphalitis:areviewofitsseriouscomplications)，ActaPaediatr.95519-522.Krebs,V.L.,K.M.Koga,E.M.Diniz,M.E.Ceccon和F.A.Vaz.2001.新生婴儿中的坏死性筋膜炎：病例报告(Necrotizingfasciitisinanewborninfant:acasereport)，Rev.Hosp.Clin.Fac.Med.SaoPaulo5659-62.NeedlemanSB,WunschCD，适用于搜索两种蛋白质的氨基酸序列中的相似性的通用方法(Ageneralmethodapplicabletothesearchforsimilaritiesintheaminoacidsequenceoftwoproteins)，1970Mar；48(3):443-53.Rodgers,G.L.,J.Mortensen,M.C.Fisher,A.Lo,A.Cresswell和S.S.Long.2000.儿童中烧伤后的感染性并发症的预告因子(Predictorsofinfectiouscomplicationsafterburninjuriesinchildren)，Pediatr.Infect.Dis.；19(10):990-5.StoneR.2002.噬菌体疗法，斯大林的被遗忘的治愈(Bacteriophagetherapy.Stalin’sforgottencure)，Science298,728–731(DOI:10.1126/science.298.5594.728)Tourmousoglou,C.E.,E.C.Yiannakopoulou,V.Kalapothaki,J.Bramis和J.St.Papadopoulos.2008.普通外科中的手术位点感染监督：关键问题(Surgical-siteinfectionsurveillanceingeneralsurgery:acriticalissue)，J.Chemother.20(3)312-318.WeinbauerMG.原核病毒的生态学(Ecologyofprokaryoticviruses)，FEMSMicrobiolRev2004；28:127-81.当前第1页1 2 3