1.一种复合物,其包含:
包含IgG Fc序列的第一多肽,所述IgG Fc序列包含具有至少一个工程化的突起的CH3序列;以及
包含IgG Fc序列的第二多肽,所述IgG Fc序列包含具有至少一个工程化的空腔的CH3序列,
其中所述第一多肽与所述第二多肽经由将所述第一多肽的所述突起安置于所述第二多肽的所述空腔中而二聚化,以及
其中所述第一多肽的C末端或所述第二多肽的C末端缀合至包含至少一个N连接的糖基化共有位点的GDF15突变蛋白的N末端。
2.一种复合物,其包含第一异二聚体和第二异二聚体,所述第一异二聚体和第二异二聚体各自包含:
第一多肽和第二多肽,其中:
所述第一多肽包含IgG Fc序列,所述IgG Fc序列包含具有至少一个工程化的突起的CH3序列;以及
所述第二多肽包含IgG Fc序列,所述IgG Fc序列包含具有至少一个工程化的空腔的CH3序列;
其中所述第一多肽与所述第二多肽经由将所述第一多肽的所述突起安置于所述第二多肽的所述空腔中而二聚化,
其中所述第一多肽的C末端或所述第二多肽的C末端缀合至包含至少一个N连接的糖基化共有位点的GDF15突变蛋白的N末端,以及
其中所述第一异二聚体中的所述GDF15突变蛋白与所述第二异二聚体中的所述GDF15突变蛋白二聚化,从而形成包含所述第一异二聚体和所述第二异二聚体的所述复合物。
3.如权利要求1-2中任一项所述的复合物,其中所述第一多肽的所述C末端缀合至所述GDF15突变蛋白的所述N末端。
4.如权利要求1-2中任一项所述的复合物,其中所述第二多肽的所述C末端缀合至所述GDF15突变蛋白的所述N末端。
5.一种复合物,其包含第一多肽,所述第一多肽包含:
IgG Fc序列,所述IgG Fc序列包含具有至少一个工程化的突起的CH3序列,其中所述第一多肽与包含IgG Fc序列的第二多肽二聚化,所述IgG Fc序列包含具有至少一个工程化的空腔的CH3序列;以及
GDF15突变蛋白,所述GDF15突变蛋白包含至少一个N连接的糖基化共有位点,其中所述第一多肽的所述C末端缀合至所述GDF15突变蛋白的所述N末端。
6.一种复合物,其包含第一多肽,所述第一多肽包含:
IgG Fc序列,所述IgG Fc序列包含具有至少一个工程化的空腔的CH3序列,其中所述第一多肽与包含IgG Fc序列的第二多肽二聚化,所述IgG Fc序列包含具有至少一个工程化的突起的CH3序列;以及
GDF15突变蛋白,所述GDF15突变蛋白包含至少一个N连接的糖基化共有位点,其中所述第一多肽的C末端缀合至所述GDF15突变蛋白的N末端。
7.如权利要求1-6中任一项所述的复合物,其中所述GDF15突变蛋白包含与野生型GDF15的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)至少90%相同的连续氨基酸序列。
8.如权利要求1-7中任一项所述的复合物,其中所述GDF15突变蛋白包含SEQ ID NO:1中的相应氨基酸的至少一个取代,所述取代产生所述N连接的糖基化共有位点。
9.如权利要求8所述的复合物,其中所述取代包含D5T或D5S。
10.如权利要求8所述的复合物,其中所述取代包含R21N。
11.如权利要求8所述的复合物,其中所述GDF15突变蛋白包含SEQ ID NO:1中的相应氨基酸的以下各对取代中的至少一者,所述取代产生所述N连接的糖基化共有位点:
i)R16N和H18T或R16N和H18S;
ii)S23N和E25T或S23N和E25S;
iii)S50N和F52T或S50N和F52S;
iv)F52N和A54T或F52N和A54S;
v)R53N和A55T或R53N和A55S;
vi)S64N和H66T或S64N和H66S;
vii)K91N和D93T或K91N和D93S;
viii)D93N和G95T或D93N和G95S;
ix)T94N和V96T或T94N和V96S;
x)V96N和L98T或V96N和L98S;
xi)S97N和Q99T或S97N和Q99S;以及
xii)A106N和D108T或A106N和D108S
12.如权利要求11所述的复合物,其包含SEQ ID NO:1中的相应氨基酸的以下各对取代中的至少一者:
S23N和E25T或S23N和E25S;
R53N和A55T或R53N和A55S;
S64N和H66T或S64N和H66S;
K91N和D93T或K91N和D93S;
D93N和G95T或D93N和G95S;
S97N和Q99T或S97N和Q99S;以及
A106N和D108T或A106N和D108S。
13.如权利要求11所述的复合物,其包含SEQ ID NO:1中的相应氨基酸的以下各对取代中的至少一者:
S64N和H66T或S64N和H66S;
K91N和D93T或K91N和D93S;
D93N和G95T或D93N和G95S;以及
S97N和Q99T或S97N和Q99S。
14.如权利要求11所述的复合物,其包含SEQ ID NO:1中的相应氨基酸的以下各对取代中的至少一者:
K91N和D93T或K91N和D93S;以及
D93N和G95T或D93N和G95S。
15.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中所述GDF15突变蛋白包含至少98个氨基酸长且与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少95%相同的连续氨基酸序列,其中所述多肽的C末端氨基酸对应于SEQ ID NO:1中位置112处的异亮氨酸。
16.如权利要求15所述的复合物,其中所述连续氨基酸序列是至少98个氨基酸长且不包括对应于存在于SEQ ID NO:1的N末端的第一个氨基酸的第一个氨基酸,其中所述C末端氨基酸对应于SEQ ID NO:1中位置112处的异亮氨酸。
17.如权利要求15所述的复合物,其中所述连续氨基酸序列是至少98个氨基酸长且不包括对应于存在于SEQ ID NO:1的所述N末端之前两个氨基酸之前两个氨基酸,其中所述C末端氨基酸对应于SEQ ID NO:1中位置112处的异亮氨酸。
18.如权利要求15中任一项所述的复合物,其中所述连续氨基酸序列是至少98个氨基酸长且不包括对应于存在于SEQ ID NO:1的所述N末端之前三个氨基酸之前三个氨基酸,其中所述C末端氨基酸对应于SEQ ID NO:1中位置112处的异亮氨酸。
19.如权利要求15所述的复合物,其中所述连续氨基酸序列是至少98个氨基酸长且不包括对应于存在于SEQ ID NO:1的所述N末端之前六个氨基酸之前六个氨基酸,其中所述C末端氨基酸对应于SEQ ID NO:1中位置112处的异亮氨酸。
20.如权利要求15所述的复合物,其中所述连续氨基酸序列是至少98个氨基酸长且不包括对应于存在于SEQ ID NO:1的所述N末端之前十四个氨基酸之前十四个氨基酸。
21.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中所述第一多肽或所述第二多肽的所述C末端经由接头缀合至所述GDF15突变蛋白的所述N末端。
22.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中所述IgG Fc包含与SEQ ID NO:2中的氨基酸序列至少90%相同的连续氨基酸序列。
23.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中所述工程化的突起包含人IgG1Fc序列中的相应氨基酸的至少一个取代,其中根据EU编号,所述取代处于选自由以下组成的组的位置:氨基酸残基347、366和394。
24.如权利要求23所述的复合物,其中根据EU编号,所述至少一个取代选自由以下组成的组:Q347W/Y、T366W/Y和T394W/Y。
25.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中所述工程化的空腔包含人IgG1Fc序列中的相应氨基酸的至少一个取代,其中根据EU编号,所述取代处于选自由以下组成的组的位置:氨基酸残基366、368、394、405和407。
26.如权利要求25所述的复合物,其中根据EU编号,所述至少一个取代选自由以下组成的组:T366S、L368A、T394S、F405T/V/A和Y407T/V/A。
27.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中根据EU编号,所述突起包含取代T366W/Y,且所述空腔包含所述取代T366S、L368A和Y407T/V/A。
28.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中根据EU编号,所述突起包含所述取代T366W/Y,且所述空腔包含所述取代Y407T/V/A。
29.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中根据EU编号,所述突起包含所述取代T366Y,且所述空腔包含所述取代Y407T。
30.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中根据EU编号,所述突起包含所述取代T366W,且所述空腔包含所述取代Y407A。
31.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中根据EU编号,所述突起包含所述取代T394Y,且所述空腔包含所述取代Y407T。
32.如前述权利要求中任一项所述的复合物,其中所述第一多肽经由在存在于所述第一多肽和所述第二多肽中的所述Ig Fc序列中的铰链区之间所形成的一个或两个二硫键与所述第二多肽二聚化。
33.一种核酸,其编码如前述权利要求中任一项所述的第一多肽和第二多肽。
34.如权利要求33所述的核酸,其中所述核酸可操作地连接至使得所述第一多肽和所述第二多肽由所述核酸表达的表达控制元件。
35.一种载体,其包含如权利要求33-34中任一项所述的核酸分子。
36.如权利要求35所述的载体,其中所述载体包含病毒载体。
37.一种宿主细胞,其表达如权利要求1-32中任一项所述的第一多肽和第二多肽。
38.一种宿主细胞,其包含如权利要求33-34中任一项所述的核酸分子或如权利要求35-36中任一项所述的载体。
39.一种编码如前述权利要求中任一项所述的第一多肽的第一核酸和一种编码如前述权利要求中任一项所述的第二多肽的第二核酸。
40.如权利要求39所述的第一核酸和第二核酸,其中所述核酸各自可操作地连接至使得所述第一多肽和所述第二多肽分别由所述第一核酸和所述第二核酸表达的表达控制元件。
41.一种包含如权利要求39-40中任一项所述的第一核酸的第一载体和一种包含如权利要求39-40中任一项所述的第二核酸的第二载体。
42.如权利要求41所述的第一载体和第二载体,其中所述载体各自包含病毒载体。
43.一种宿主细胞,其表达如权利要求1-32中任一项所述的第一多肽和第二多肽。
44.一种包含如权利要求39-40中任一项所述的第一核酸和第二宿主细胞的宿主细胞;或一种包含如权利要求41-42中任一项所述的第一载体和第二载体的宿主细胞。
45.一种表达如权利要求1-32中任一项所述的第一多肽的第一宿主细胞和一种表达如权利要求1-32中任一项所述的第二多肽的第二宿主细胞。
46.一种包含如权利要求39-40中任一项所述的第一核酸的第一宿主细胞和一种包含如权利要求39-40中任一项所述的第二核酸的第二宿主细胞;或一种包含如权利要求41-42中任一项所述的第一载体的第一宿主细胞和一种包含如权利要求40-41中任一项所述的第二载体的第二宿主细胞。
47.一种药物组合物,其包含如权利要求1-32中任一项所述的复合物和药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
48.如权利要求47所述的药物组合物,其还包含至少一种另外预防剂或治疗剂。
49.一种抗体,其特异性地结合至如权利要求1-32中任一项所述的GDF15突变蛋白。
50.一种药物组合物,其包含如权利要求49所述的抗体和药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
51.如权利要求50所述的药物组合物,其还包含至少一种另外预防剂或治疗剂。
52.一种无菌容器,其包括如权利要求47-48和50-51中任一项所述的药物组合物。
53.如权利要求52所述的无菌容器,其中所述无菌容器是注射器。
54.一种试剂盒,其包含如权利要求52-53中任一项所述的无菌容器。
55.一种制备如权利要求1-32中任一项所述的复合物的方法,所述方法包括:
培养表达所述第一多肽和所述第二多肽的宿主细胞;以及
分离包含所述第一多肽和所述第二多肽的复合物。
56.一种治疗或预防受试者的体重病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-32中任一项所述的复合物,其中所述复合物以有效治疗或预防所述受试者的所述体重病症的量施用。
57.一种治疗或预防受试者的葡萄糖代谢病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-32中任一项所述的复合物,其中所述复合物以有效治疗或预防所述受试者的所述葡萄糖代谢病症的量施用。
58.如权利要求56-57中任一项所述的方法,其中所述施用使得所述受试者的食物摄入减少。
59.如权利要求56-57中任一项所述的方法,其中所述施用使得所述受试者的体重减轻。
60.如权利要求56-57中任一项所述的方法,其中所述施用使得所述受试者的血糖降低。
61.如权利要求57所述的方法,其中所述葡萄糖代谢病症是糖尿病。
62.如权利要求56-61中任一项所述的方法,其中所述受试者是人。
63.如权利要求56-62中任一项所述的方法,其中所述受试者是肥胖的。
64.如权利要求56-63中任一项所述的方法,其中所述施用通过胃肠外注射来进行。
65.如权利要求64所述的方法,其中所述胃肠外注射是皮下注射。
66.如权利要求56-65中任一项所述的方法,其中所述施用包括每天施用所述复合物。
67.如权利要求56-65中任一项所述的方法,其中所述施用包括每周两次施用所述复合物。
68.如权利要求56-65中任一项所述的方法,其中所述施用包括每周一次施用所述复合物。
69.如权利要求56-65中任一项所述的方法,其中所述施用包括每两周施用所述复合物。
70.如权利要求56-65中任一项所述的方法,其中所述施用包括每月一次施用所述复合物。
71.一种包含如权利要求1-32中任一项所述的复合物的组合物,其用于治疗或预防受试者的体重病症。
72.如权利要求71所述的组合物,其用于治疗所述受试者的所述体重病症,其中所述组合物以有效治疗所述受试者的所述体重病症的量向所述受试者施用。
73.如权利要求71所述的组合物,其用于预防所述受试者的所述体重病症,其中所述组合物以有效预防所述受试者的所述体重病症的量向所述受试者施用。
74.一种包含如权利要求1-32中任一项所述的复合物的组合物,其用于治疗或预防受试者的葡萄糖代谢病症。
75.如权利要求74所述的组合物,其用于治疗受试者的葡萄糖代谢病症,其中所述组合物以有效治疗所述受试者的所述葡萄糖代谢病症的量施用。
76.如权利要求74所述的组合物,其用于预防受试者的葡萄糖代谢病症,其中所述组合物以有效预防所述受试者的所述葡萄糖代谢病症的量施用。
77.如权利要求71-76中任一项所述的组合物,其中施用所述组合物使得所述受试者的食物摄入减少。
78.如权利要求71-76中任一项所述的组合物,其中施用所述组合物使得所述受试者的体重减轻。
79.如权利要求71-76中任一项所述的组合物,其中施用所述组合物使得所述受试者的血糖减少。
80.如权利要求71-76中任一项所述的组合物,其中所述受试者患有糖尿病或处于发展糖尿病的风险中。
81.如权利要求71-80中任一项所述的组合物,其中所述组合物被配制用于胃肠外注射。