有效的侵入式去同步的神经刺激的装置的制作方法

本发明涉及一种用于有效的侵入式去同步神经刺激的装置和方法。

背景技术：

在具有神经性的或者精神性的疾病(例如帕金森病，原发性震颤，癫痫，中风后功能障碍，肌张力障碍或强迫症)的病人中，在大脑的限定区域中的神经细胞组为病态的，例如过度同步、活跃。在这种情况下，大量的神经元形成同步的动作电位，即，参与的神经元过度同步地激发。相反地，在健康的人身上，这些脑区域的神经元以不同的质量、例如以不相关的方式激发。

在帕金森病的病人中，病理性的同步活动改变其它脑区域的神经元活动，例如，在大脑皮层区域中，比如主要运动皮层。在此，在丘脑和基底神经节的区域中的病理性同步活动例如将其节律施加于大脑皮层区域，以使得最终由这些区域控制的肌肉发展出病理性活动，例如有节奏的颤抖(震颤)。

深部的脑刺激用于治疗以药物不能充分治疗的帕金森病患者。在此，将深电极植入特定的脑区域，例如植入在下丘脑核中。通过深电极进行电刺激以缓解症状。在用于治疗帕金森病的标准高频刺激过程中，在大于100hz的频率下进行所谓的高频持续刺激。这种治疗方法不具有持久的治疗效果深部脑刺激用于治疗帕金森病患者，不能用药物治疗。在该过程中，将深电极植入脑的特定区域，例如，在下丘脑核。通过深电极进行电刺激，以缓解症状。通过用于治疗帕金森病的标准高频刺激，在大于100hz的频率下进行所谓的高频永久性刺激。这种治疗方法没有持久的治疗效果(参见p.turperli，j.ghika，j.-g.villemure，p.burkhard，j.bogousslavsky，andf.vingerhoets：howdoparkinsoniansignsreturnedafterdiscontinuedofsubthalamicdbs？neurology60,78(2003))。可以额外具有持久的治疗效果的“协调复位刺激”(cr刺激)以较低的刺激电流进行管理(p.a.tass，l.qin，c.hauptmann，s.doveros，e.bezard，t.boraud，wgmeissner：coordinatedresetneuromodulationhassustainedafter-effectinparkinsonianmonkeys.analsofneurology72,816-820(2012)；i.madupt，c.hauptmann，u.b.barnikol，n.pawelcyk，o.v.povovych，t.banikol，a.silchenko，j.volkmann，g.deuschl，w.meissner，m.maarouf，v.sturm，h.-j.freund，patass：coordinatedresethaslastingafteresinpatientswithparkinson'sdisease.movementdisorders(publishedonline，2014))。

在其它疾病中，例如不能用药物充分治疗的癫痫，除了深电极之外还植入了其它的电极，例如皮质或硬膜外电极。在其它疾病中，例如慢性的疼痛综合征，通常不仅借助于脑中的深电极而且还通过例如硬膜外电极刺激脊髓。不同于cr刺激，大多数其它的刺激类型没有持久的治疗效果。

治疗效果还可以通过借助光直接刺激脑组织或脊髓、例如通过植入光导体而实现。在此也可以使用不同的空间-时间刺激图案，例如cr刺激。

在常规的脑疾病和脊髓疾病的治疗过程中，其中将电极或光导或相当的类似的刺激单元植入患者的脑和/或脊髓中从而通过脑组织或脊髓的电刺激和/或光刺激实现治疗效果，可能导致局限性。这种这类刺激治疗可能引起副作用，例如，由于刺激电流的传播或通过由于解剖学原因而难以避免的同时刺激而导致的相邻结构的不期望的刺激，例如，在目标区域附近或甚至延伸经过目标区域的纤维网和/或纤维。这类情况例如由此产生：由于在电极植入达到的和其它的解剖结构的目标点(其刺激导致副作用)的特征密切的解剖学邻近；由于特殊的个体解剖条件(例如在血管的位置的意义上这在植入电极时这必须避免)；或者由于不理想甚至错误的电极植入。

例如，由于不利地定位的电极可能出现副作用，只有当刺激水平降低到足够的程度以使得不足够或完全不发生期望的作用时才会消失。类似地，不充分的刺激效果不能通过刺激强度的任意强度的增加来补偿，因为由此通常会导致副作用或甚至组织的损伤。必要时，必须重新植入定位较差的电极或其它的刺激单元以使其这样定位，从而使治疗有效。重新植入总是与风险相关联，例如血管的损伤或者感染。

技术实现要素：

本发明的目的在于说明一种通过最小的刺激强度的刺激来实现基于本发明的目的通过从属权利要求的特征得以解决。本发明的有利扩展方案和设计在从属权利要求中给出。

良好的并且特别是持久的治疗效果的装置和方法。

附图说明

随后以举例的方式借助附图进一步说明本发明。在附图中：

图1示出了根据第一个实施例的用于抑制病理性的同步和振荡的神经元活动并且特别是用于使具有病理性的同步和振荡的活动的神经元的去同步化的装置的示意图；

图2示出了根据第二个实施例的用于抑制病理性的同步和振荡的神经元活动并且特别是用于使具有病理性的同步和振荡的活动的神经元的去同步化的装置的示意图；

图3示出了用于说明根据第一变型的刺激相位的长度和刺激间隔的调节的流程图；

图4示出了用于说明根据第二变型的刺激相位长度和刺激间隔的调节的流程图；

图5示出了用于电刺激具有病理性同步和振荡丝网神经元活动的神经元的装置的示意图；

图6示出了用于刺激元群的cr刺激序列的示意图；

图7示出了用于说明有效和无效的cr刺激的图表；

图8至12示出了用于说明具有不同刺激相位长度和刺激间隔长度的cr刺激；以及

图13示出了用于表示具有不同刺激相位长度和刺激间隔长度的cr刺激的有效性的图。

具体实施方式

在图1中示意性示出了用于刺激具有病理性的同步和振荡的神经元活动的装置1。该装置1由控制与分析单元10和刺激单元11组成。在装置1的运行过程中，控制与分析单元10实施对刺激单元11的控制。为此，控制与分析单元10产生控制信号21，该控制信号由刺激单元11提取。

刺激单元11以手术的方式植入患者的体内并且借助控制信号21产生电的和/或光的刺激22，该刺激给予患者的脑和/或脊髓25。该刺激22为此这样设计，以使得在给予患者的过程中抑制病理的同步和振荡的神经元活动并且特别是使具有病理的同步和振荡的活动的神经元的去同步化。

控制与分析单元10可以为非侵入式的单元，即，在装置1的运行过程中其位于患者体外并且不一手术的方式植入患者体内。

在装置1的运行期间，如果确实不充分的刺激效果，可以在较小的刺激强度下通过引入刺激间隔(例如通过医生或使用者)来改善刺激的效果。在刺激间隔期间不发生能够抑制病理性的同步和振动的神经元活动的刺激。但是能够考虑的是，在刺激间隔期间以刺激单元11施加不用于抑制病理性的同步和振动的神经元活动的其它刺激。根据另一种实施方式，在刺激间隔期间放弃借助于刺激单元11的各种类型的刺激。另外，例如在副反应和/或不利定位的电极的情况下，可以引入上述的刺激间隔，从而在较小的刺激强度的情况下实现有效的刺激。刺激间隔的持续时间可以保持恒定、通过医生或使用者调整或者如下所述地调节。

本发明利用反直觉的关系。通过弱刺激实现效果越小，引入刺激过程间隔越长。特别可以通过引入这样的间隔来实现，以使得无效的刺激是有效的。

基于本发明的反直觉机制可以通过以下的考虑而易于理解。由于突触的适应性，神经元的集合是非常可塑的，即它们可以以多种不同的稳定状态存在。例如，在具有较低的平均突触连接强度和非同步步神经元活动的状态下(即神经元以不相关的方式激发)，或者在具有高度显现的平均突触连接强度和同步神经元活动的状态下(即神经元以相关方式激发)，例如在时间上，这是巧合的。在两个极端之间通常有多个稳定的状态，其具有中等的平均突触连接强度和神经元同步的中等的显现。因此，在数学意义上存在多重稳定性。本发明利用令人意外的事实，即，当刺激相位之间为一个足够常的间隔，系统(即，受刺激的神经元群)本身通过较弱的刺激由一个吸引子(稳定的状态)推进到下一个吸引子，而该系统自发(即，没有刺激的情况下)进入新的吸引子，这在刺激条件下为不可能发生的。通过分部分的刺激，系统从高度同步的吸引子逐步地达到越来越弱的同步的吸引子。

引入足够长的刺激间隔在较低的刺激强度的条件下实现了有效的刺激。于是，与在持续刺激过程中(即，在没有上述刺激间隔的刺激过程中)促使长时间保持的去同步的最小刺激强度相比，刺激强度可以小最多2到3倍。特别是按照本发明的具有刺激间隔的刺激的刺激强度位于在持续刺激过程中(即，在没有上述刺激间隔的刺激过程中)促使长时间保持的去同步的最小刺激强度的1/3至1/2的范围内。

在两个连续的刺激步骤之间的刺激间隔的长度可以为至少3分钟，但是也可以明显更长并且例如为至少5分钟或至少10分钟或者至少20分钟或者至少30分钟或者至少1小时或者至少2小时或者至少3小时。为了实现第一效果，必须使刺激间隔长度至少对应于去同步的振荡的至少约200个周期。显著的去同步化只能从大约1000到甚至22000个周期来实现。在频率在1至4hz范围内的δ振荡的情况下，周期长度在2hz下例如为500ms。即在分钟范围内或甚至在小时范围(1000至22000个周期则相当于约8.3分钟或3小时)的间隔条件下可以得到较好的效果。病理性的振荡的周期可以例如在患者身上测得，但也可以使用文献数值或经验数值。

除了刺激间隔的长度之外，另外还优选可以调整刺激相位的长度，其中，刺激在刺激相位中发生，从而在较小的刺激强度条件下改善刺激的效果。刺激相位的长度可以与刺激间隔的长度一样以类似的方式保持恒定、通过医生或使用者调整或者如下所述地调节。

优选可以在过低的刺激效果情况下延长刺激间隔并且同样延长刺激相位。

例如，刺激间隔和刺激相位各自为同样长度并因此相等地增加。另外可以使刺激相位在开始时短与刺激间隔并且在过低的刺激效果的情况下过量地增加。另外可以调整刺激间隔的持续时间和刺激相位的持续时间之间的各种适合的关系。

在图2中示意性示出了用于刺激具有病理性的同步和振荡的神经元活动的装置2。该装置2示出了图1所示装置1的进一步发展。与装置1类似，装置2具有控制与分析单元10和刺激单元11。在装置1的运行过程中，控制与分析单元10实施对刺激单元11的控制。为此，控制与分析单元10产生控制信号21，该控制信号由刺激单元11提取。

如上所述地，刺激单元11以手术的方式植入患者的体内并且借助控制信号21产生电的和/或光的刺激22，该刺激给予患者的脑和/或脊髓25。

此外，装置2还包括一个测量装置12。通过刺激22达到的刺激效果借助于测量单元12来监测。该测量单元12接收一个或多个在患者上测得的测量信号23，将这些信号在必要时转换成电信号24并且将这些电信号传送给控制与分析单元10。特别是可以借助测量单元12测量在受刺激的目标区域中或者与目标区域连接的区域(其中，该区域的神经元活动与目标区域中的神经区域的神经元活动紧密相关)中的神经元活动。

测量单元12包括一个或多个传感器，这些传感器特别实现了，显示病理性的振荡活动的振幅的减小和增加。

作为传感器可以使用非侵入式的传感器，例如脑电图(eeg)电极、磁脑图(meg)传感器和用于测量局部场电位(lfp)的传感器。神经元活动也可以通过借助肌电图(emg)测量与之伴随的肌肉活动或间接地通过借助皮肤电阻测量的自主神经系统的活化的测量而确定。

选择性的可以将传感器植入到患者体内。作为侵入式传感器可以使用例如皮质电极、用于测量例如局部场电位的深脑电极、硬膜下或硬膜外脑电极、皮下eeg电极和硬膜下或硬膜外脊髓电极。用于测量局部场电位的深电极也可以为结构上结合的或者甚至可以与用于刺激的深电极相同。

控制与分析单元10加工信号24，例如增强和/过滤信号24，并且分析加工后的信号24。借助于该分析的结果，控制与分析单元10控制刺激单元11。控制与分析单元10为了实施其任务例如包括处理器(例如一个微控制器)。

控制与分析单元10借助在对刺激的施加的反应中接收的测量信号检查刺激结果并且根据刺激结果来调整刺激参数，特别是以上结合图1描述的刺激间隔的长度。在副反应的情况下和/或不利定位的电极的情况下和/或一般在不充分的刺激效果的情况下，在运行过程中可以在较小的刺激强度的条件下通过调整刺激间隔来改善刺激的效果。刺激间隔的持续时间和刺激相位的持续时间可以在较低的刺激效果的情况下这样调节，以使得再次调整刺激效果。

特别可以借助于阈值比较来检验刺激结果。根据哪些信号用于确定刺激结果，得到不同的阈值比较。如果例如经由测量单元12的传感器，例如eeg电极或深电极(作为lfp信号)测量病理性的神经元同步，根据经验，与没有刺激的情况相比，同步的下降达到例如至少20％足以确定充分的刺激结果。根据一种设计方案，如果通过施加刺激22使病理性的神经元同步不能减少至少的预设值，则可以确定不充分的刺激结果。如果选取患者的症状用于确定刺激结果，那么将哪一种减少视为临床相关的改善取决于所使用的临床参数的种类。这类减少值(例如在所谓的最小的视临床可察觉的改善的意义上)是本领域技术人员已知的。

在交替的顺序中可以保持刺激相位和刺激间隔，在刺激相位中通过由刺激单元11产生的刺激22来刺激患者的脑和/或脊髓25，在刺激间隔中不施加刺激22。

例如双变量调节的标准方法可以用于调节刺激相位的持续时间lstim和刺激间隔的持续时间lpause。然而，也可以使用医学先验知识，其中，长度lstim和lpause从(lstim，lpause)平面中的初始值沿着直线或弯曲曲线以恒定或连续增加或确定的和/或混乱变化的增量而增加。例如，在该调节过程的框架内，lstim/lpause的比例可以从1/n增加到n，其中n例如是在2到10之间的数字，例如3或4或5。

图3示出了根据第一变型的示例性调节刺激相位和刺激间隔的长度lstim和lpause的流程图。例如，在整个过程中，长度lstim/lpause可以具有相同大小，即lstim＝lpause＝a。然而，比lstim/lpause也可以用作调节过程的变量。在后一种情况中，长度lstim可以例如与长度lpause相差最多±5％或最多±10％，或最多±25％，即，适用于lstim＝(1+ε)lpause＝a，其中，上述情况下的ε为±0.05或±0.1或±0.25。

参数a从预设的初始值保持恒定，直到控制与分析单元10将该刺激分类为不成功。随后特别是逐步地增大参数a，直到控制与分析单元10借助由测量单元12接收的测量信号24确定刺激再次充分成功。

根据一种设计方案，在不充分的刺激结果的情况下特别是逐步地增大参数a，直到确定充分的刺激结果或者满足中止标准。中止标准应该确定何时没有充分的刺激结果，尽管有足够大和充分合理的努力。

当满足多个标准中的至少一个时，则例如满足了该中止标准。当超过预设的治疗持续时间，例如超过12周，则例如可以满足中止标准k1，否则不满足。预设的治疗持续时间的选择取决于各个的疾病模式或疾病阶段并反映临床经验。

图3示出了根据第二变型的另外的示例性调节刺激相位和刺激间隔的长度lstim和lpause的流程图。图4中所示地调节在许多部分与图3中的调节相同，但是在以下的方面更加复杂。经验显示，图3中所示的调节稳健地发挥作用。但是，通常可以节省大量的时间，即，当如上所述地在该调节过程的框架内，lstim/lpause的比例与刺激结果相适应地从1/n增加到n，其中n例如为从2到10的数字，例如3或4或5。如果该适应调节不能充分地发挥作用，则需要满足“优化所需”的标准。在这种情况下，根据本发明的装置转换为图3中所示的更稳健的调节方法。具体来说，“优化所需”的标准类似于中止标准，即，在特定时间内或在特定数量的调节步骤之后没有达到足够显着治疗结果。

根据一种设计方案，当借助于侵入式和/或非侵入式的传感器测得的生物标记和/或自评估量表，例如通过移动设备(比如iphone)输入和相应评估的精神状态量表或生活质量量表没有充分改善，则满足优化标准k2。在此使用的侵入式的传感器和/或非侵入式的传感器可以用作测量单元12的传感器。特别是可以使用不同形式的电极，例如深电极或表皮电极作为侵入式的传感器。例如长期或间歇使用的eeg电极或用于检测特征性的运动模式(例如震颤，运动不能或癫痫发作)的加速计可以例如用作非侵入式的传感器。生物标记例如是在通过深电极导出的局部场电位中，本领域技术人员所已知的特征频率区域(例如在帕金森病患者中由约8至30hz延伸的β带)中的频谱密度。

如果生物标记或自评估量表：(i)不落在预设的时间内，例如4周，减小了初始值的特定百分比，例如根据疾病或疾病阶段的多日的平均值的20％或50％，和/或(ii)没有在参数a的第m个调节步骤之后，例如m＝3，减小了该初始值的该百分比，例如m＝3，则根据该设计方案满足标准k2。否则不满足标准k2。在此，a的调节步骤是恒定的或连续增加的或者确定性地和/或混乱地变化。重复次数m对应于临床经验，即，在各种疾病中能够调整治疗结果的时间尺度。

代替图3和4中示出的调节，也可以实施刺激，其中，刺激相位的长度lstim和刺激间隔的长度lpause为恒定的，lstim＝lpause＝a或者lstim＝(1+ε)lpause＝a，其中，ε在±0,05、±0,1或者±0,25的范围内，并且具有恒定a的刺激实施直到由控制与分析单元10不再将该刺激分类为不成功的为止，即，直到满足类似结合根据图3的调节而描述的中止标准。于是结束该刺激。装置2于是可以向患者发出相应的消息(“刺激终止”)，例如在显示器上或通过闪烁的指示灯或类似的方式。该消息也可以通过无线电，例如作为文本消息、电子邮件等发送给医生。作为替代方案，治疗也可以在达到中止标准时继续进行，那么给患者的相应消息例如是“请呼叫医生”，并将短信/电子邮件发送给治疗医师，告知他不充分的治疗。

侵入式的刺激，例如侵入式的cr刺激可以是“开环(openloop)”刺激或“闭环(closedloop)”刺激。在“闭环”刺激的情况下，为了控制刺激而使用测量单元12的植入传感器(例如深电极、皮质电极)和/或测量单元12的非植入的传感器，例如长期或间歇使用的eeg电极或用于检测特征性的运动模式(震颤，运动不能，癫痫配合)的加速计或用于测量皮肤电阻的电极。这些传感器也可以用于：(i)实现刺激相位和刺激间隔的调节，即，它们对治疗效果的适应性；或(ii)如上文结合图3和4所述地确定优化标准或中止标准。但是，对于“闭环”刺激，其它的传感器或其它的信号或其它的信号分量或其它的(必要时由相同的初始信号确定的)动态生物标记也可用于调节刺激相位的和刺激间隔的长度lstim和lpause。

装置1和2的各个组件，特别是控制与分析单元10、刺激单元11和/或测量单元12，可以在结构上相互分离。因此装置1和2页页可以理解为系统。

刺激单元11可以例如是脑起搏器(hirnschrittmacher)并且在这种情况下具有一个或多个可植入的电极(例如深电极)以及可选地连接在其间的连接电缆。刺激单元11的电极通常由绝缘的电极轴和已经引入到电极轴中的多个刺激接触面组成。

图5示意性示出了根据本发明的一个实施方式的装置30，所述装置用于具有病理性的同步和振荡的神经元活动的神经元的侵入式电刺激。该装置30包括两个电极31,32，这两个电极已植入到患者脑中的和通过电缆33与连接器34连接。该连接器34又通过电缆35与控制与分析单元36连接。该装置30可以具有上述装置1和2的功能。

已知用于神经元组织的光刺激的可植入式刺激单元。例如可以是产生光束的光源，比如激光、激光二极管或led，光源借助于光耦合分布到有多个光导体组成的纤维束的输入处上。在此，控制单元预先例如规定，在哪个时间点将单个光脉冲或一系列光脉冲耦合到纤维束的哪个纤维中。纤维束的单个纤维，即纤维的末端的去耦点位于患者的脑或脊髓中的目标区域中的不同位置。因此，光在由控制单元预设的时间顺序中刺激目标区域的不同位置。但是，也可以使用其它适合于直接光刺激神经元组织的植入式的刺激单元。

在此描述的装置，特别是装置1和2可特别用于治疗神经系统疾病或精神疾病，例如，帕金森病、原发性震颤、多发性硬化引起的震颤以及其它病理性的震颤、肌张力障碍、癫痫、抑郁症、运动障碍、小脑疾病、强迫症、痴呆、阿尔茨海默病、tourette综合症、自闭症、中风后的功能障碍、痉挛、耳鸣、睡眠障碍、精神分裂症、肠易激综合征、成瘾疾病、边缘人格障碍、注意力缺陷综合征、注意缺陷多动综合征、病理性赌博、神经衰弱症、贪食症、厌食症、进食障碍、倦怠综合征、纤维肌痛、偏头痛、丛集性头痛、一般头痛、神经痛、共济失调、抽搐障碍或高血压，以及以病理性增加的神经元同步为特征的其它疾病。

上述疾病可能由在特定电路中连接的神经元集合的生物电通信的紊乱而引起。在此，神经元群连续地产生病理性的神经元活动和可能的与之相关的病理的连通性(网络结构)。在此，大量神经元同步地形成动作电位，即，参与的神经元过度同步地激发。对此，病理性的神经元群具有振荡的神经元活动，即，神经元节律性地激发。在神经或精神疾病的情况下，所涉及的神经元集合的病理性的节律活动的平均频率大致在1到50hz的范围内，但也可以在该范围之外。在健康人中，神经元相反地在质量上以不同的方式，例如以不相关的方式激发。

在上述cr刺激中，具有病理性的同步和振荡的神经元活性的脑和/或脊髓中的神经元群由电的和/或光的刺激直接刺激或将刺激通过神经系统传递到病理活性的神经元群。刺激设计为，使得神经元群的病理星的同步活动去同步。通过刺激引起的神经元的重合率的降低可导致突触重量的降低并由此导致产生病理性的同步活动的产生倾向的忘记。

在cr刺激中给予的刺激神经元群中引起受刺激的神经元的神经元活动的相位的复位，所谓的重置。通过该复位，受刺激的神经元的相位与目前的相位值无关地设定为或接近特定相位值，例如0°(实际中不可能精确地调整特定的相位值，但这对于成功的cr刺激也不是必要的)。因此，通过有目的地刺激来控制病理性的神经元群的神经元活动的相位。此外，通过刺激单元的多个刺激触点在不同位置上刺激病理性的神经元群，使得可以在不同时间点上在不同刺激位置上使病理性的神经元群的神经元活动的相位复位。因此，将病理性的神经元群(其神经元之前同步地并且以相同的频率和相位激活)分隔为多个亚群。在每个亚群内，神经元在相位的复位之后仍然是同步的并且仍然以相同的病理性的频率激发，但是每个亚群体具有关于其神经元活性的相位，该相位接受由各个的刺激刺激触点生成的刺激。这意味着各个亚群的神经元活动在其相位的复位之后仍然具有以相同的病理性频率的正弦变化，但具有不同的相位。

由于神经元之间的病理性的相互作用，由刺激产生的、具有至少两个亚群的状态是不稳定的，并且整个神经元群快速地接近完全去同步的状态，其中神经元以不相关的方式激发。因此，在时间偏移(或相移)地施加相位复位的刺激之后，不会立即存在完全去同步的期望状态，而是大多在病理性频率的几个周期内甚至不到一个周期内调整期望的状态。

图6示出了具有总共四个通道的cr刺激的示例。在四个通道中的每个通道上刺激病理性的神经群的亚群。在四个通道的每个通道中，电的和/或光的刺激40以一定顺序周期性地以周期tstim施加，其中周期tstim在此接近神经元群的病理性振荡的平均周期或者与文献数值相差最大±5％、±10％或±20％(通常fstim＝1/tstim在1至30hz的范围内)。刺激40促使分别受到刺激的亚群的神经元活动的相位复位。由于存在四个信道，所以相邻的通道的次序之间的时间延迟等于tstim/4。对于n个通道的一般情况，相邻通道的时间延迟将达到tstim/n(也可以偏离该值，例如偏离最大±5％、±10％或±20％)。此外，在n个通道上的刺激给予的顺序在每个刺激周期中必须不相同，而是可以从刺激周期到刺激周期地随机变化。

此外，图6中示出了可以如上所述地设置或调节刺激相位的长度lstim和刺激间隔的长度lpause。可以注意到，在图6中，长度lstim和lpause以及相位复位的刺激40的长度不按比例地再现。

必须指出的是，在常规的刺激方法中也可以保持期间不施加刺激的间隔。例如，在cr刺激中，可以进行n个周期的刺激并且对于接下来的m个周期不发生刺激并且可以周期性地继续该刺激模式，其中，n和m是小的整数。在长度lstim的刺激相位期间，也可以根据本发明观察到这种断裂。也可以在长度lstim的刺激相位期间按照本发明地保持这类间隔。但是，按照本发明的长度lpause的刺激间隔与刺激相位期间的间隔的不同之处在于，其只有当先前确定了通过刺激实现的刺激结果不充分时，和/或副反应和/或刺激单元不利地定位于患者体内时才出现。

代替cr刺激也可以使用其它的刺激形式，只要通过这些刺激形式能够在病理性活动的神经元群的去同步过程中实现长时间保持的质量效果即可。

在图7至13中借助刺激结果说明了本发明能够实现的效果。

在图7(a)和7(b)示出了在cr刺激之前、之中和之后具有病理性的同步和振荡的神经元活动的神经元群的同步程度和突触连通性。在两个图示中在上方绘出的水平条说明施加cr刺激的时间段。

如图7(a)和7(b)所示，有效的cr刺激促使神经元群的快速去同步以及连通性的显著降低。然而，在特定的情况下，仅可以产生较低的刺激结果，这可以由此看出，即，即使存在cr刺激，受刺激的神经元群内的同步程度和连通性仅以微弱的程度减小。

通过上述的装置1和2可以通过引入刺激间隔而在较低的刺激强度下改善cr刺激的效果。另外，例如在不利定位的电极和/或副反应的情况下引入刺激间隔，从而在较低的刺激强度下实现有效的刺激。

不利定位的电极是指其过多的刺激触点无效的电极。特别是当电极的许多刺激触点无效时，即，存在不多于至少3个有效的刺激触点时，电极可以评价为不利定位的。如果具有单个刺激的总和的刺激通过相关的刺激触点不能促使病理性的振荡的相位复位(与预刺激基线相比)或者在一个周期的刺激中不能促使周期性刺激与同步振荡之间足够强的n：m相位同步，则刺激触点无效。

副作用取决于各个的疾病和分别选择的目标区域。例如，作为错误定位的电极的副作用，可能出现运动障碍，其表现在于对抗性的肌肉(例如屈肌和伸肌)的共活动(而不是交替活动)。副作用也可以通过相应传感器中的同步活动的刺激相关的增加而表现。

图8(a)和8(b)示出了一个刺激的结果，该刺激包括交替的刺激相位(其中实施cr刺激)和刺激间隔(其中不实施刺激)。该刺激相位在图8(a)和8(b)通过水平条标识。刺激相位的和刺激间隔的长度lstim和lpause在该示例中相等并且分别未3600s。在图8(a)和8(b)中所示地刺激直到刺激间隔使用相同的刺激参数，如图7(a)和7(b)所示的无效刺激的刺激。刺激间隔的插入促使同步程度和连通性显著的降低。因此刺激间隔的插入使无作用的刺激为有效的。另外，通过该刺激形式可以实现长时间保持的治疗效果。在完全断开刺激之后，同步程度和连通性也保持在非常低的水平。

对于根据本发明的刺激形式的成功重要的是，确定刺激相位和刺激间隔的合适长度lstim和lpause。图9至12显示了不同刺激的结果，在其他相同的刺激参数中不同的数值用于lstim和lpause。这些数值在下表中示出。

在图9至图12中，这些时间段由水平条标记，其中根据本发明的cr刺激以依次交替的刺激相位和刺激间隔实施。

对于仅非常短的刺激相位和刺激间隔而言，仅产生非常小的效果(参见图9)，此外其在刺激过程结束后的持续时间较短。当在刺激相位的长度lstim保持不变的情况下增大刺激间隔的长度lpause，可以获得更好的结果(参见图10和11)。在此处显示的刺激中，对于长度为lstim和lpause的几分钟的相对较大的数值得到了最佳结果(参见图12)。

图13中示出了在(lstim，lpause)平面中的不同的根据本发明的cr刺激的结果。圆形符号显示无效刺激，所有其它的符号代表有效的刺激。此外，图12中的(lstim，lpause)平面12通过一条线划分为无效刺激区域和有效刺激区域。从图12中可以看出，具有lstim和lpause的较小数值的刺激以及与lpause相比lstim太长的刺激是无效的。(lstim，lpause)平面的右上区域的参数值获得了最好的刺激结果。