具有生物相容性层的医疗设备涂层的制作方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年12月9日提交的标题为“medicaldevicecoatingwithabiocompatiblelayer(具有生物相容性层的医疗设备涂层)”的美国临时专利申请62/089,734的优先权，该临时专利申请的公开内容以其全文引用方式并入本文。

本申请也涉及到2013年8月27日提交的标题为“contactlenswithahydrophiliclayer(具有亲水层的接触透镜)”并公布为wo2014/035912的pct/us2013/056703和2014年11月14日提交的标题为“contactlenswithahydrophiliclayer(具有亲水层的接触透镜)”并公布为wo2015/073758的pct/us2014/065588，它们中的每一者以其全文引用方式并入本文。

以引用的方式并入

本说明书中提及的所有出版物和专利申请以引用方式并入本文，其程度就好像每一个单独的出版物或专利申请被特别且单独地指明以引用方式并入一样。

本技术的实施方案涉及具有改进的生物相容性和表面性质的医疗设备及制造所述改进的设备的方法。更具体地讲，本技术涉及具有覆盖表面的高度稳定水凝胶层的医疗设备。

背景技术：

此类生物材料制品作为血管代用品、合成和眼内透镜、电极、导管、矫形植入物等在身体内和身体上的使用是医学的一个快速发展领域。使用此类生物材料设备的一个主要障碍是设备表面缺乏令人满意的生物相容性。例如，自塑料制成的导管的未涂覆表面常常会激发快速的血栓形成作用。各种血浆蛋白在引发血小板和纤维蛋白在塑料表面上的沉积中起作用，并且这些作用及随后的炎性反应可能导致设备的功能丧失。“医疗设备”可定义为基本上不溶于体液中的材料并且其被设计和构造为放置在身体内或身体上或接触体液。导管、移植物、支架、植入物、伤口敷料、心脏瓣膜和静脉内管是医疗设备的实例。

理想地，医疗设备表面可具有以下特性：设备表面通常不引起身体内不期望的反应如血液凝固、组织死亡、肿瘤形成、过敏反应、异物反应(排斥)或炎性反应。可制造设备表面并容易地灭菌，如通过高压釜加热灭菌。设备表面在其保持植入身体内或与身体接触的时间过程中，无论此过程为一小时还是终生，都不会实质性地改变下面的设备的功能。表面或表面涂层对其接触的组织无毒。在具有光学功能的设备的情况下，表面将是光学透明的以允许适当的功能。

如本文所用，如果生物材料的固体表面能够与活生物体的生物体液和/或组织接触并发挥作用或存在、并且对活生物体具有净有益效果，则该生物材料的固体表面被表征为“生物相容的”。为了减少对宿主生物体的干扰，期望长期的生物相容性。

已提出多种方法来改善可植入物品的生物相容性。一种方法是通过向生物材料提供抗蛋白表面来改性生物材料的表面以防止不期望的蛋白粘附。例如，接触透镜可能结合蛋白于透镜上而在眼区域中产生蛋白沉积物。另外，透镜可能导致包括蛋白变性在内的结构变化，这可能引起眼区域中的免疫应答如流泪、发红或肿胀。因此，所设想的实施方案提供了医疗设备以及制造对不期望的蛋白相互作用和表面处的其他相互作用具有改善的抗性的设备的方法。

技术实现要素：

通常，在一个实施方案中，医疗设备包含外表面和共价结合到所述外表面的至少一部分的水凝胶层，所述水凝胶层适于接触身体组织或体液，其中所述水凝胶层包含生物相容性聚合物群体，其具有包含聚乙二醇(peg)的第一亲水聚合物物质和包含聚丙烯酰胺的第二亲水聚合物物质，所述第一亲水聚合物物质至少部分地共价交联到所述第二亲水聚合物物质，其中所述医疗设备可以不是接触透镜。

该实施方案及其他实施方案可包括以下特征中的一者或多者。设备可配置为可植入哺乳动物身体内。设备可以是配置为使腔穴保持张开的支架。支架可配置为使血管、胆管、肠、鼻道或鼻腔、窦腔或眼内通道张开。设备可为传感器、照相机、生命体征监测器、药物贮存库设备、神经刺激器、超声、硅氧烷植入物、盐水植入物、疝气网、阴茎植入物、矫形杆或板或针或钉、起搏器、心脏瓣膜、耳管、动脉瘤螺圈或眼内透镜。设备可为测试条。设备可为药物、唾液、尿液、血液或精液的测试条。设备可以是配置为插入哺乳动物身体内的工具。设备可为导管、套管针、内窥镜或腹腔镜。设备可配置为外用于哺乳动物身体上。设备可配置为用作绷带、伤口敷料、外部传感器、助听器或人造皮肤。设备的外表面可包含以下中的一者或多者：玻璃、塑料、钛、镍钛诺、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纤维素、胶原或丝。设备的外表面可基本由选自以下的材料组成：玻璃、塑料、钛、镍钛诺、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纤维素、胶原或丝。第一物质可包含反应性亲电基团或反应性亲核基团，并且第二物质可包含与第一物质互补的反应性亲电基团或反应性亲核基团，所述反应性亲电基团和反应性亲核基团可适于反应，从而在第一物质与第二物质之间形成交联。反应性亲电基团可选自：氨基-反应性基团、巯基-反应性基团、羧基基团、羟基基团、卤代烷基基团、亲双烯体基团、醛或酮基团、烯烃、环氧化物和亚磷酰胺。反应性亲核基团可选自：胺、氨基-反应性基团、巯基、巯基-反应性基团、羧基基团、羟基基团、卤代烷基基团、亲双烯体基团、醛或酮基团、烯烃、环氧化物和亚磷酰胺。第一物质的反应性亲电基团或第二物质的反应性亲电基团中的至少之一可共价连接到设备的外表面。水凝胶层基本上可包围设备的外表面。水凝胶层或水凝胶层和设备可以是基本上光学透明的。水凝胶层可适于允许光透射通过水凝胶层到达设备。水凝胶层可适于衰减x-射线透射。水凝胶层可适于允许生物分子、葡萄糖、溶质、聚合物、药物的扩散。水凝胶层可包括约5nm至约30nm之间的厚度。水凝胶层可包括约100nm以下的厚度。水凝胶层可包括小于约50nm的厚度。水凝胶层可包括小于约1微米的厚度。水凝胶层可包括约10微米的最大厚度。水凝胶层的第一区段(portion)可包括第一厚度，所述第一厚度不同于水凝胶层的第二区段的第二厚度。第一和第二亲水聚合物物质中的每一者可以是具有二至十二个支链臂之间的支链数的支化物质。第一亲水聚合物物质可包含反应性电子对接受基团，第二亲水聚合物物质可包含反应性亲核基团，所述反应性电子对接受基团和所述反应性亲核基团可适于反应，从而在第一亲水聚合物物质与第二亲水聚合物物质之间形成交联。水凝胶层具有比下面的设备表面低的摩擦系数。与下面的设备表面相比，水凝胶可具有相对的蛋白耐受性。水凝胶层可包含约80重量％至约98重量％之间的水。

通常，在一个实施方案中，医疗设备包含被生物相容性外聚合物层所覆盖的外表面，其中所述生物相容性聚合物层包含具有电子对接受部分的第一聚乙二醇(peg)大分子单体亚群和包含具有第一亲核反应性部分的聚丙烯酰胺的第二大分子单体亚群，其中所述第一和第二大分子单体亚群是交联的。

该实施方案及其他实施方案可包括以下特征中的一者或多者：设备可配置为可植入哺乳动物身体内。设备可以是配置为使腔穴保持张开的支架。支架可配置为使血管、胆管、肠、鼻道或鼻腔、窦腔或眼内通道张开。设备可为葡萄糖传感器、内窥照相机、生命体征监测器、药物贮存库设备、神经刺激器、超声、乳房植入物、疝气网、阴茎植入物、矫形杆或板或针或钉、起搏器、心脏瓣膜、耳管、动脉瘤螺圈或眼内透镜。设备可以是配置为插入哺乳动物身体内的工具。设备可为导管、套管针、内窥镜或腹腔镜。设备可配置为外用于哺乳动物身体上。设备可配置为用作绷带、伤口敷料、外部传感器、助听器或人造皮肤。所述医疗设备可以不是接触透镜。设备的外表面可包含以下中的任何材料或基本上由以下中的任何材料组成：玻璃、塑料、钛、镍钛诺、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纤维素、胶原或丝。设备的外表面可基本上由选自以下的材料组成：玻璃、塑料、钛、镍钛诺、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纤维素、胶原或丝。生物相容性聚合物层可通过第一亲水聚合物大分子单体的电子对接受部分与设备表面上的第二亲核反应性部分之间的共价键附连到设备。第一物质可包含反应性亲电基团或反应性亲核基团，并且第二物质可包含与第一物质互补的反应性亲电基团或反应性亲核基团，所述反应性亲电基团和反应性亲核基团可适于反应，从而在第一物质与第二物质之间形成交联。反应性亲电基团可选自：氨基-反应性基团、巯基-反应性基团、羧基基团、羟基基团、卤代烷基基团、亲双烯体基团、醛或酮基团、烯烃、环氧化物和亚磷酰胺。反应性亲核基团可选自：胺、氨基-反应性基团、巯基、巯基-反应性基团、羧基基团、羟基基团、卤代烷基基团、亲双烯体基团、醛或酮基团、烯烃、环氧化物和亚磷酰胺。第一物质的反应性亲电基团或第二物质的反应性亲电基团中的至少之一可共价连接到设备的外表面。生物相容性聚合物层可包含约50重量％至约98重量％之间的水。生物相容性聚合物层可包含约85重量％至约98重量％之间的水。水凝胶层可包括约5nm至约30nm之间的厚度。水凝胶层可包括约100nm以下的厚度。水凝胶层可包括小于约50nm的厚度。水凝胶层可包括小于约1微米的厚度。水凝胶层可包括约10微米的最大厚度。生物相容性聚合物层可还包含至少一种活性剂。所述至少一种活性剂可选自蛋白质、药物、纳米颗粒、细胞或溶质。

通常，在一个实施方案中，制造具有亲水聚合物层的医疗设备的方法包括使医疗设备的外表面与亲水聚合物溶液的第一聚合物物质反应，其中所述第一聚合物物质在第一区段处包含将与设备的外表面形成共价结合的部分；和使亲水聚合物溶液的第一聚合物物质与亲水聚合物溶液的第二聚合物物质反应，所述第二聚合物物质包含将在第二共价反应中与第一聚合物物质的第二区段形成共价键的部分，从而形成包含至少部分交联的第一聚合物物质和第二聚合物物质的水凝胶涂层。

该实施方案及其他实施方案可包括以下特征中的一者或多者。设备可配置为可植入哺乳动物身体内。设备可以是配置为使腔穴保持张开的支架。支架可配置为使血管、胆管、肠、鼻道或鼻腔、窦腔或眼内通道张开。亲水聚合物层可减少支架的血栓形成。设备可为葡萄糖传感器、内窥照相机、生命体征监测器、药物贮存库设备、神经刺激器、超声、乳房植入物、疝气网、阴茎植入物、矫形杆或板或针或钉、起搏器、心脏瓣膜、耳管、动脉瘤螺圈或眼内透镜。亲水聚合物层可减少对植入物的免疫系统反应。设备可以是配置为插入哺乳动物身体内的工具。设备可为导管、套管针、内窥镜或腹腔镜。当导管可被插入到哺乳动物身体内时，亲水聚合物层可增大通过导管的血流量。设备可配置为外用于哺乳动物身体上。设备可配置为用作绷带、伤口敷料、外部传感器、助听器或人造皮肤。所述医疗设备可以不是接触透镜。设备的外表面可包含以下中的任何材料或基本上由以下中的任何材料组成：玻璃、塑料、钛、镍钛诺、不锈钢、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纤维素、胶原或丝。设备的外表面可基本上由选自以下的材料组成：玻璃、塑料、钛、镍钛诺、不锈钢、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纤维素、胶原或丝。反应步骤可在约15摄氏度和约100摄氏度之间的温度下进行。反应步骤可在约20摄氏度和约40摄氏度之间的温度下进行。反应步骤可在约7和约11之间的ph下进行。亲水聚合物层可以是基本上光学透明的。设备的外表面与第一聚合物物质的第一部分之间的共价结合可通过第一亲核共轭反应形成。第二共价反应可为第二亲核共轭反应。部分交联可在亲核共轭反应中第一物质的亲电部分与第二物质的亲核部分之间。亲水聚合物层可包含选自以下的第一物质：聚乙二醇(peg)、磷酰胆碱、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipam)、聚丙烯酰胺(pam)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亚胺(pei)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚电解质、透明质酸、壳聚糖、硫酸软骨素、藻酸盐、羟丙基甲基纤维素和葡聚糖。亲水聚合物层可包含选自以下的第二物质：聚乙二醇(peg)、磷酰胆碱、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipam)、聚丙烯酰胺(pam)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亚胺(pei)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚电解质、透明质酸、壳聚糖、硫酸软骨素、藻酸盐、羟丙基甲基纤维素和葡聚糖。亲水聚合物层可包含第一物质，所述第一物质包括聚乙二醇(peg)。亲水聚合物层可包含第二物质，所述第二物质包括聚丙烯酰胺。第一物质可包含反应性亲电基团或反应性亲核基团，并且第二物质可包含与第一物质互补的反应性亲电基团或反应性亲核基团，所述反应性亲电基团和反应性亲核基团可适于反应，从而在第一物质与第二物质之间形成交联。反应性亲电基团可选自：氨基-反应性基团、巯基-反应性基团、羧基基团、羟基基团、卤代烷基基团、亲双烯体基团、醛或酮基团、烯烃、环氧化物和亚磷酰胺。反应性亲核基团可选自：胺、氨基-反应性基团、巯基、巯基-反应性基团、羧基基团、羟基基团、卤代烷基基团、亲双烯体基团、醛或酮基团、烯烃、环氧化物和亚磷酰胺。第一物质的反应性亲电基团或第二物质的反应性亲电基团中的至少之一可共价连接到设备的外表面。所述方法可还包括改性设备的外表面以在外表面上形成多个反应性亲核位点或多个亲电位点。改性步骤可包括使医疗设备的外表面暴露于气体等离子体处理。所述方法可还包括向用来形成亲水聚合物层的预聚混合物中加入双官能单体或聚合物。所述双官能单体或聚合物可不实质性地改变接触医疗设备的光学性质。所述双官能单体或聚合物可在设备的表面上提供额外的亲核或亲电反应性位点。所述方法可还包括改性设备的外表面。改性设备的外表面可包括以下中的一者或多者：ph调节、等离子体活化、光活化、液体单体混合物的活化、湿活化、和添加将与设备的外表面反应但仍留下反应性位点的单体。第一和第二亲核共轭反应二者均可为点击反应。点击反应可为共轭加成反应。第一和第二亲核共轭加成反应二者均可为1,4-亲核加成反应。第一和第二亲核共轭加成反应二者可均为michael-型反应。反应步骤可在约5和约11之间的ph下进行。所述方法可还包括向亲水聚合物层添加至少一种活性剂。所述至少一种活性剂可选自uv-吸收剂、可见性着色剂、抗微生物剂、生物活性剂、可浸出润滑剂、可浸出眼泪稳定剂或它们的任何混合物。抗微生物剂可包括银纳米颗粒。亲水聚合物层可具有小于约50nm的厚度。

附图说明

本发明的新颖特征在附随的权利要求书中具体阐述。结合阐述采用本发明原理的示意性实施方案的以下详细描述及其附图，本发明的特征和优点将得到更好的理解：

图1示出了根据一个实施方案的导管。图1b为图1a中示意的导管的横截面视图。

图2a示出了用于替换髋关节的假体植入物。

图2b示出了一种可植入起搏器。

图2c示出了一种可植入葡萄糖传感器。

图2d示出了一种支架。

图3a-3b示出了具有相应反应性基团a和n的第一聚合物物质和第二聚合物物质。

图4a-4b示出了磺酰基与硫醇基团之间的反应。

图5a-5c示意性地示出了具有共价结合到透镜芯的两种物质的生物相容性聚合物。

图6a-6c示出了一种俘泡试验。

图7示出了一种活化了的透镜表面。

图8为与主要反应物发生的第一和第二反应的示意图。

图9a-9d示出了图8中描绘的反应物和反应的更多细节。

图10a-10b为所述示例性方法的流程图。

图11a-11b示出了连续搅拌罐反应器的示意图。

图12a-12b示出了产生具有不同深度或组成的双侧水凝胶层的透镜的方法。

图13为示意根据一些实施方案施加于各种设备的涂层的俘泡接触角结果的图。

具体实施方式

本文公开了形成生物相容性涂层的方法。生物相容性涂层可形成在医疗设备的表面上。生物相容性涂层可改善医疗设备与所述设备将接触的生物组织的相容性。本文公开的方法将有利地允许快速、高产率的反应来涂覆医疗设备。所述反应不会产生有毒副产物，这在涂覆医疗设备时是一个大的优势。所述反应也可在水溶液中进行，从而有助于设备表面的涂层覆盖。在一些实施方案中，所述医疗设备不是接触透镜。

生物相容性涂层的性质可基于具体的医疗设备应用来“裁剪”。例如，在血管支架上和脉管系统中使用的导管或其他设备上，涂层可具有改善的蛋白耐受性和抗血栓形成性质。例如，导管涂层可使得通过导管的血流量增大。生物相容性涂层还可改善导管设备的润湿性、润滑性、蛋白耐受性和抗凝血性。

所述医疗设备可用在哺乳动物身体内或身体上。在一些实施方案中，所述医疗设备用在哺乳动物身体内。在一些实施方案中，所述医疗设备植入在哺乳动物身体内。在一些实施方案中，所述医疗设备接触哺乳动物身体的外表面。

图1a示意了根据一个实施方案的导管10。导管10具有柄部11和柔性外轴14。导管10具有配置为接收导丝12的内腔。图1b示意了导管10的横截面，示出了导丝内腔15内的导丝12的横截面。生物相容性涂层17形成在导管10的外表面16上。

图2a示出了用于替换髋关节的假体植入物。该假体包括与股骨接合的金属球和杆以及与髋骨接合的髋臼假体。生物相容性涂层可形成在髋臼假体及金属球和杆假体的外表面上。生物相容性涂层可改善假体表面的润滑性并减小金属球和髋臼假体之间的摩擦。

图2b示出了一种可植入起搏器20a。可植入起搏器20a包括电子隔室21a、绝缘线和电极22b。可植入起搏器20a的电子隔室21a、绝缘线和电极22b可被部分或完全涂覆有本文所述的生物相容性涂层。

图2c示出了一种可植入葡萄糖传感器20c。葡萄糖传感器20c可具有外表面21c，其具有生物相容性涂层23c。

图2d示出了一种支架20d。支架20d具有外表面21d，其具有生物相容性涂层23d。支架20d以管状配置示意。其他支架形状和配置也是可能的。支架可用在脉管应用、胃肠应用中及其他空心体腔中。

a.生物相容性聚合物层

如本文所用，术语“生物相容性层”或“水凝胶层”可指医疗设备上的单一连续层或各种涂覆部分。

虽然图1b中示出为覆盖医疗设备的外部的单一生物相容性层，但应理解在一些情况下，医疗设备的仅一部分(例如，单个表面或表面的一部分)可被涂覆以生物相容性聚合物层。在一些情况下，生物相容性层可仅涂覆医疗设备表面中之一，如与组织直接接触的表面。此外，所述层可不涂覆所述表面的整个区域。

另外，其他设想的实施方案可包含两个或更多个非邻接的生物相容性聚合物层。例如，第一生物相容性聚合物层可至少部分地覆盖一个表面，而第二生物相容性聚合物层可至少部分地覆盖第二表面。所述第一和第二生物相容性聚合物层可不彼此接触或共用边界。

在某些实施方案中，医疗设备与周围的水凝胶或生物相容性层之间的布置可理解为具有附连到医疗设备的外表面的生物相容性聚合物层的层状结构。生物相容性聚合物层可设置在前表面或后表面中的任一者上。在一些变型中，生物相容性层可仅覆盖医疗设备的一部分。

在其他情况下，布置可包括在医疗设备的一侧上的第一生物相容性聚合物层、在医疗设备的另一侧上的第二生物相容性聚合物层。芯层为两个生物相容性聚合物层之间的中间层。所述第一和第二层可共用边界(例如，邻接的层)或可形成单独的独立层(例如，非邻接的层)。

在一些情况下，医疗设备上的层状布置可通过如qui等人的美国专利申请号201200026457和201200026458中所述的荧光分析方法或者通过扫描电子显微术建立。

另外，生物相容性层可始终具有较均匀的尺寸、组成和机械性质。生物相容性层可在整个层中具有基本均匀的厚度、含水量和化学组成。在一些实施方案中，生物相容性层具有基本均质的组成和基本均匀的深度和/或厚度。在一些实施方案中，水凝胶层基本上包围医疗设备的外表面。在其他实施方案中，水凝胶层可施加到仅医疗设备的一部分或仅将接触身体组织或体液的医疗设备部分。

如可理解的那样，均匀性不是必需的，并且均匀性可能不是对所有情况都是期望的。在一些情况下，单个层可包含具有不同特性的区段，所述特性包括尺寸、组成和/或机械性质。例如，层的一个区段可具有不同于另一个区段的厚度，这可能导致所述两个区段之间不同的含水量。

在一些情况下，医疗设备可包含施加于设备的不同部分的多个水凝胶层涂层。不同的涂层可具有不同的性质。所述不同的性质可根据被施加涂层的设备的具体部分加以“裁剪”。在一些实例中，水凝胶层的第一区段可具有第一厚度，水凝胶层的第二区段可具有第二厚度，所述第一厚度和第二厚度是不同的。

类似地，当使用了两个或更多个生物相容性层时，生物相容性聚合物层可共有任何特性或在任何特性方面不同。例如，医疗设备可不对称地层积有生物相容性聚合物。所得生物相容性聚合物层的深度/厚度可在医疗设备的相对侧上的层之间变化。这可导致例如经涂覆医疗设备的前面侧和后侧之间不同的机械特性。

在一些变型中，生物相容性聚合物层的平均厚度可在约25nm和约50nm之间的范围内。在特定的实施方案中，生物相容性层具有约1nm至约500nm的厚度。在一个示例性实施方案中，生物相容性层的厚度介于约1nm和约10微米之间，或约1nm和约50nm之间，或约10nm和约200nm之间，或约25nm和约200nm之间，或约25nm和约100nm之间，或约5nm和约50nm之间，或约10nm和约50nm之间，或约10nm和约35nm之间，或约10nm和约25nm之间，或约1nm和约10nm之间。在一些实施方案中，水凝胶层包含约100nm以下的厚度。在一些实施方案中，水凝胶层包含约50nm以下的厚度。在一些实施方案中，水凝胶层包含约40nm以下的厚度。在一些实施方案中，水凝胶层具有约5nm至约30nm之间的厚度。在一些实施方案中，水凝胶层具有小于约1微米的厚度。在一些实施方案中，水凝胶层具有小于约10微米的厚度。

在另外的变型中，水凝胶层的厚度或深度也可用相对于可表示为分子单层的层的倍数来表达。在一些实施方案中，生物相容性层具有超过分子单层的标称厚度至少五倍的厚度。例如，在一些情况下，生物相容性聚合物层由具有约5nm的peg单层半径的peg分子形成。含peg的生物相容性聚合物层可具有约50nm的厚度，这导致比peg单层半径大大约10倍的层厚度或深度。

本发明的经涂覆医疗设备的前表面或后表面的厚度可通过如本文所述呈完全水合态的医疗设备的横截面的扫描电子显微术、afm或荧光显微术分析来测定，但不限于此。

另外，生物相容性层可理解为具有体积。在一些情况下，层的第一区段可具有第一体积v1，层的第二区段可具有第二体积v2。体积可基于层的估计表面积来计算。总体积也可理解为单个生物相容性层(例如，覆盖整个植入物的层)的体积或具有相应体积的各种层之和。

在接触透镜的实例中，在透镜芯的每一侧上，体积计算可基于大约1.25平方厘米的估计表面积。在一些情况下，生物相容性聚合物层具有在约15nl至约1.5μl的范围内的体积。在其他变型中，约7.5nl至约150nl的体积范围对应于约25nm至约500nm的包封生物相容性厚度范围。对于具有不同几何形状的医疗设备上的涂层，其他体积范围是可能的。例如，经涂覆导管上的层形成环形形状。涂层体积可使用环形形状的尺寸计算。

对于生物相容性层的含水量，在一些实施方案中，含水量介于约50重量％和约98重量％的水之间。在一些实施方案中，含水量介于约80重量％和约98重量％的水之间。在一些实施方案中，含水量介于约85重量％和约98重量％的水之间。在其他实施方案中，生物相容性层包含约85重量％和约95重量％之间的水。另外，生物相容性层的含水量可由总含水量或由重量/体积百分数表示。生物相容性层的聚合物含量也可由重量/体积百分数描述。

生物相容性层可还包含具有一个或多个亚群或者一种或多种物质的生物相容性聚合物群体。在一些情况下，一种或多种物质或者一个或多个亚群交联以形成生物相容性聚合物层。生物相容性聚合物层前体可以提供在含有可交联材料的溶液中。一旦交联，所述一种或多种物质就形成生物相容性聚合物涂层。

在一个变型中，生物相容性层包含第一聚合物物质和第二聚合物物质，其至少部分地交联在一起以形成生物相容性层。另外，聚合物物质或亚群可包含线形和/或支化组分。支化物质可包括具有2-臂至12-臂支化的支链数的聚合物。在其他实施方案中，支化物质可包括具有约100个支链或更多的星形支化。

参见图3a，其示意性地示出了第一支化聚合物物质51和第二支化聚合物物质52。第一支化聚合物物质51具有四个有着反应性官能团a的支链臂。第二支化聚合物物质52示出为具有四个有着反应性官能团n的支链臂。在一些实施方案中，第一聚合物物质51的反应性部分a适于与第二聚合物物质52的反应性部分b反应。部分a与b之间的反应可在第一和第二聚合物物质之间形成共价交联。图3b描绘了由通过第一聚合物物质的反应性基团a与第二聚合物物质的反应性基团b之间的反应形成的a-n部分交联的第一和第二物质51、52。在一些实施方案中，一种或多种聚合物和/或大分子单体物质之间的交联作用形成生物相容性聚合物层。例如，使聚合物溶液中的一种或多种聚合物物质交联，可形成具有涂覆医疗设备所需的特性的水凝胶。

如可理解的那样，第一和第二聚合物物质的交联机制和/或反应可包括本领域已知的任何数量的合适方法，包括光化学或热交联。在一些情况下，交联可通过生物相容性层中不止一种聚合物物质上的相应反应性基团之间的亲核共轭反应、michael-型反应(例如，1,4加成)和/或点击反应进行。

对于生物相容性层中的生物相容性聚合物群体，可使用任何合适的聚合物。在一些情况下，聚合物群体包含衍生自以下的物质：聚乙二醇(peg)、磷酰胆碱、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipam)、聚丙烯酰胺(pam)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亚胺(pei)、聚(丙烯酸)、丙烯酸类聚合物如聚甲基丙烯酸酯、聚电解质、透明质酸、壳聚糖和葡聚糖。在一些实施方案中，在生物相容性涂层中使用peg聚合物物质或大分子单体。在一些实施方案中，在生物相容性涂层中使用pam聚合物物质或大分子单体。在一些实施方案中，在生物相容性涂层中使用peg聚合物物质或大分子单体和pam物质或大分子单体。

另外，可使用任何合适的反应性部分来使聚合物物质和亚群形成所描述的生物相容性聚合物层，包括将反应而在聚合物物质或亚群之间形成共价连接的反应性官能团(例如，反应性亲核基团和电子对受体)。

1.反应性官能团

可用于共价连接和交联中的反应性官能团和反应类别是本领域通常已知的。在一些情况下，与反应性官能团的反应的合适类别包括在较温和的条件下进行的那些。这些包括但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰卤和活化酯的反应)、亲电取代(例如，烯胺反应)和向碳-碳和碳-杂原子多键的加成(例如，michael反应和diels-alder反应)。这些及其他可用的反应在例如：march,advancedorganicchemistry,3rded.,johnwiley&sons,newyork,1985；hermanson,bioconjugatetechniques,academicpress,sandiego,1996和feeneyetal.,modificationofproteins；advancesinchemistryseries,vol.198,americanchemicalsociety,washington,d.c.,1982中有所讨论。

a)胺和氨基-反应性基团

在一个实施方案中，反应性官能团选自胺如伯胺或仲胺、肼、酰肼和磺酰肼。胺可例如被酰化、烷基化或氧化。氨基-反应性基团的可用非限制性实例包括n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)酯、磺基-nhs酯、亚氨酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、酰卤、芳基叠氮化物、对-硝基苯基酯、醛、磺酰氯和羧基基团。

nhs酯和磺基-nhs酯优先与反应伙伴的伯(包括芳族)氨基基团反应。组氨酸的咪唑基团已知将与伯胺竞争反应，但反应产物不稳定并易于水解。反应涉及胺对nhs酯的酸羧基的亲核进攻以形成酰胺，从而释放出n-羟基琥珀酰亚胺。

对于与例如蛋白质的胺基团的反应，亚氨酸酯是最具特异性的酰化试剂。在7和10之间的ph下，亚氨酸酯仅与伯胺反应。伯胺亲核进攻酰亚胺酯以产生中间体，该中间体在高ph下分解成脒或在低ph下分解成新的酰亚胺酯。此新的酰亚胺酯可与另一伯胺反应，从而交联两个氨基基团，这是据推定的单官能酰亚胺酯进行双官能反应的情况。与伯胺的反应的主要产物为脒，其是比初始胺更强的碱。初始氨基基团的正电荷因此被保留。结果，亚氨酸酯不影响轭合物的总电荷。

异氰酸酯(和异硫氰酸酯)与共轭组分的伯胺反应以形成稳定的键。它们与巯基、咪唑和酪氨酰基团的反应给出相对不稳定的产物。

酰基叠氮化物也被用作氨基-特异性试剂，其中反应伙伴的亲核胺在略碱性的条件(例如ph8.5)下进攻酸性羧基基团。

芳基卤如1,5-二氟-2,4-二硝基苯优先与共轭组分的氨基基团和酚基团反应，但也与其巯基和咪唑基团反应。

羧酸的对-硝基苯基酯也是有用的氨基-反应性基团。虽然试剂特异性不是非常高，但α-和ε-氨基基团看起来会最快地反应。

醛将与共轭组分的伯胺反应。虽然不稳定，但在氨基基团与醛反应时将形成schiff碱。然而，当轭合到另一双键时，schiff碱将是稳定的。两个双键的共振相互作用将防止schiff键的水解。此外，高局部浓度的胺可进攻烯属双键以形成稳定的michael加成产物。或者，可通过还原胺化形成稳定的键。

芳族磺酰氯将与共轭组分的多种位点反应，但与氨基基团的反应是最重要的，将产生稳定的磺酰胺键。

游离羧基基团将与可溶于水和有机溶剂二者中的碳二亚胺反应，形成假脲，其可然后偶联至可及的胺，产生酰胺键。例如，yamadaetal.,biochemistry1981,20:4836-4842教导了如何用碳二亚胺改性蛋白质。

b)巯基和巯基-反应性基团

在另一个实施方案中，反应性官能团选自巯基基团(其可转化为二硫化物)和巯基-反应性基团。巯基-反应性基团的可用非限制性实例包括马来酰亚胺、烷基卤化物、酰卤(包括溴乙酰胺或氯乙酰胺)、吡啶基二硫化物和硫代邻苯二甲酰亚胺。

马来酰亚胺将优先与共轭组分的巯基基团反应以形成稳定的硫醚键。它们还将以慢得多的速率与伯氨基基团和咪唑基团反应。然而，在ph7下，马来酰亚胺基团可被认为是巯基-特异性基团，因为在此ph下，简单硫醇的反应速率比相应胺的反应速率高1000倍。

烷基卤化物将与巯基基团、硫化物、咪唑和氨基基团反应。在中性到略碱性的ph下，烷基卤化物将主要与巯基基团反应以形成稳定的硫醚键。在较高的ph下，与氨基基团的反应是有利的。

吡啶基二硫化物将经由二硫化物交换与游离的巯基基团反应得到混合二硫化物。因此，吡啶基二硫化物是较特异性的巯基-反应性基团。

硫代邻苯二甲酰亚胺将与游离的巯基基团反应，也形成二硫化物。

c)其他反应性官能团

其他示例性的反应性官能团包括：

(a)羧基基团及其各种衍生物，包括但不限于n-羟基苯并三唑酯、酸性卤化物、酰基咪唑、硫酯、对-硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；

(b)羟基基团，其可转化为酯、醚、醛等；

(c)卤代烷基基团，其中卤可用亲核基团如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳负离子或醇盐离子置换，从而在卤素原子位点处产生新基团的共价结合；

(d)亲双烯体基团，其能够参与diels-alder反应，例如马来酰亚氨基基团；

(e)醛或酮基团，以便可经由羰基衍生物如亚胺、腙、半卡胞腙或肟的形成或者经由如格氏加成或烷基锂加成等机制来实现后续衍生化；

(f)烯烃，其可经历例如环加成、酰化、michael加成等；

(g)环氧化物，其可与例如胺和羟基基团反应；

(h)亚磷酰胺和可用于核酸合成中的其他标准官能团，和

(i)可用来在官能化配体与分子实体或表面之间形成共价键的任何其他官能团。

d)具有非特异性反应性的反应性官能团

除使用位点特异性反应性部分外，本发明还设想了非特异性反应性官能团的使用。非特异性基团包括例如可光活化基团。可光活化基团理想地在黑暗中是惰性的，并且在光的存在下转化为反应性物质。在一个实施方案中，可光活化基团选自加热或光解叠氮化物时生成的氮宾的大分子单体。缺电子的氮宾具有极高的反应性并可与多种化学键反应，包括n-h、o-h、c-h和c＝c。虽然可采用三种类型的叠氮化物(芳基、烷基和酰基衍生物)，但目前优选芳基叠氮化物。光解时芳基叠氮化物与n-h和o-h的反应性好于与c-h键。缺电子的芳基氮宾将迅速扩环形成脱氢氮杂卓，其倾向于与亲核体反应而不是形成c-h插入产物。芳基叠氮化物的反应性可因环中吸电子取代基如硝基或羟基基团的存在而增加。此类取代基将把芳基叠氮化物的最大吸收推到更长的波长。未取代的芳基叠氮化物在260-280nm的范围内具有最大吸收，而羟基和硝基芳基叠氮化物在超过305nnm之外吸收显著的光。因此，羟基和硝基芳基叠氮化物可能是优选的，因为与未取代的芳基叠氮化物相比，它们允许对亲和组分采用较无害的光解条件。

在一个示例性实施方案中，可光活化基团选自氟化芳基叠氮化物。氟化芳基叠氮化物的光解产物为芳基氮宾，其全部高效率地发生该基团的特征性反应，包括c-h键插入(keanaetal.,j.org.chem.55:3640-3647,1990)。

在另一个实施方案中，可光活化基团选自二苯甲酮残基。二苯甲酮试剂通常给出比芳基叠氮化物试剂更高的交联产率。

在另一个实施方案中，可光活化基团选自重氮化合物，其在光解时形成缺电子的卡宾。这些卡宾将发生多种反应，包括插入到c-h键中、加成到双键(包括芳族体系)、吸引氢和与亲核中心配位以产生碳离子。

在还另一个实施方案中，可光活化基团选自重氮丙酮酸酯。例如，对-硝基苯基重氮丙酮酸酯的对-硝基苯基酯将与脂族胺反应以产生重氮丙酮酸酰胺，其发生紫外光解而形成醛。光解的重氮丙酮酸酯改性的亲和组分将像甲醛或戊二醛一样反应。

本领域技术人员完全能够根据反应伙伴选择反应性官能团。作为实例，活化了的酯如nhs酯可为与伯胺的有用伙伴。巯基反应性基团如马来酰亚胺可以是sh、硫醇基团的可用伙伴。

表1中列出了在本发明的化合物上和靶向部分(或聚合物或连接基团)上存在的反应性官能团的附加示例性组合。

表1

本领域技术人员应易于理解，许多这些键可以多种方式并使用多种条件产生。对于酯的制备，参见例如march(同上)1157页；对于硫酯，参见march(同上)362-363、491、720-722、829、941和1172页；对于碳酸酯，参见march(同上)346-347页；对于氨基甲酸酯，参见march(同上)1156-57页；对于酰胺，参见march(同上)1152页；对于脲和硫脲，参见march(同上)1174页；对于缩醛和缩酮，参见greene等人(同上)178-210页和march(同上)1146页；对于酰氧烷基衍生物，参见prodrugs:topicalandoculardrugdelivery,k.b.sloan,ed.,marceldekker,inc.,newyork,1992；对于烯醇酯，参见march(等人)1160页；对于n-磺酰酰亚胺酯，参见bundgaardetal.,j.med.chem.,31:2066(1988)；对于酸酐，参见march(同上)355-56、636-37、990-91和1154页；对于n-酰基酰胺，参见march(同上)379页；对于n-mannich碱，参见march(同上)800-02和828页；对于羟甲基酮酯，参见petraceketal.annalsnyacad.sci.,507:353-54(1987)；对于二硫化物，参见march(同上)1160页；并且对于膦酸酯和氨基磷酸酯。

反应性官能团可选择为使得它们不参与或干扰组装反应性配体类似物所必要的反应。或者，可通过保护基团的存在保护反应性官能团使之不参与反应。本领域技术人员应理解如何保护特定的官能团使之不干扰选定的一组反应条件。对于可用的保护基团的实例，参见greeneetal.,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991。

一般来讲，在本发明的化合物与靶向(或其他)试剂之间形成键和任选地连接基团之前，会活化至少一个化学官能团。本领域技术人员应理解，可使用各种标准方法和条件来活化各种化学官能团，包括羟基、氨基和羧基基团。例如，配体(或靶向试剂)的羟基基团可通过用光气处理来活化以形成相应的氯甲酸酯、或用对-硝基苯基氯甲酸酯处理来活化以形成相应的碳酸酯。

在一个示例性实施方案中，本发明采用包含羧基官能团的靶向试剂。羧基基团可通过例如向相应的酰卤或活性酯的转化来活化。该反应可在如march(同上)388-89页中所描述的各种条件下进行。在一个示例性实施方案中，酰卤通过含羧基的基团与草酰氯的反应制备。将经活化的试剂与配体或配体-连接基团臂的组合合并，以形成本发明的轭合物。本领域技术人员应理解，含羧基的靶向试剂的使用仅是示意性的，可将具有许多其他官能团的试剂轭合到本发明的配体。

参见图4a，在一些实施方案中，反应性官能团包含硫醇和磺酰部分。反应性亲核基团可以是适于与用作电子对接受部分的磺酰基团反应的硫醇基团。当第一聚合物物质含有反应性硫醇基团而第二聚合物物质含有反应性磺酰基团时，第一和第二物质之间的交联可通过硫醚部分形成(图4b)。

在其他变型中，生物相容性层中的一种或多种聚合物物质通过磺酰部分(例如但不限于亚烷基磺酰部分、二亚烷基磺酰部分、亚乙基磺酰部分或二亚乙基磺酰部分)共价连接。在另外的变型中，生物相容性层中的一种或多种聚合物物质通过磺酰部分和硫醚部分、或亚烷基磺酰部分和硫醚部分、或二亚烷基磺酰部分和硫醚部分、或亚乙基磺酰部分和硫醚部分、或二亚乙基磺酰部分和硫醚部分共价连接。

在另外的变型中，生物相容性层中的一种或多种聚合物物质通过酯部分、或亚烷基酯部分、或亚乙基酯部分、或硫醚部分、或酯部分和硫醚部分、或亚烷基酯部分和硫醚部分、或亚乙基酯部分和硫醚部分共价连接。

在一些实施方案中，生物相容性聚合物群体中反应性亚群的比率为大约1比1。在其他实施方案中，亚群或物质中之一的浓度比另一物质超出约10％至约30％。例如，具有电子对接受部分的聚合物物质的浓度可超过具有反应性亲核基团的另一聚合物物质。

另外，当第一和第二聚合物物质的浓度为大约1比1时，每一物质的反应性部分的相对数目可大约相同或不同。例如，与承载亲核基团的其他聚合物物质上反应性位点的数目相比，一种聚合物物质可具有更多具有电子对接受部分的位点。这可例如通过使第一支化聚合物物质比承载亲核部分的第二聚合物物质具有更多具有反应性电子对接受位点的臂来实现。

2.含peg的生物相容性层

在一些实施方案中，生物相容性层中的聚合物包含聚乙二醇(peg)。所述peg可包括分子量介于约1kda至约40kda之间的物质。在特定的实施方案中，peg物质具有介于约5kda至约30kda之间的分子量。在一些实施方案中，生物相容性聚合物群体由聚乙二醇(peg)物质组成。在其他变型中，具有至少一个氨基或羧基或硫醇或乙烯基砜或丙烯酸酯部分的peg聚合物(作为生物相容性增强剂)的重均分子量mw可为约500至约1,000,000或约1,000至约500,000。在其他实施方案中，生物相容性聚合物群体包含不同的peg物质。

在一些情况下，聚合物包含peg的亚单元。在一些变型中，医疗设备的含peg层的聚合物的亚单元为至少约50％、或至少约75％、至少约90％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％或至少约99.5％的水。

在一些情况下，含peg的生物相容性层的含水量介于约59重量％和约98重量％的水之间。在其他实施方案中，生物相容性层包含介于约50重量％和约75重量％之间的水。在其他实施方案中，生物相容性层包含介于约75重量％和约95重量％之间的水。在其他实施方案中，生物相容性层包含介于约85重量％和约95重量％之间的水。

含peg的生物相容性层可包含具有溶胀比的peg水凝胶。为确定溶胀比，peg-水凝胶可在聚合后被立即称重并然后浸没于蒸馏水中一段时间。再次对溶胀的peg水凝胶称重以确定吸收到聚合物网络中的水的量来确定溶胀比。也基于水溶胀前后的这一比较来确定质量倍数增加。在一些实施方案中，含peg的层具有小于约10％、或小于约8％、或小于约6％、或小于约5％、或小于约4％、或小于约3％、或小于约2％、或小于约1％的质量倍数增加。在一些情况下，质量倍数增加通过在湿态时对水凝胶称重并然后对其脱水并再次称重来测量。然后，质量倍数增加为溶胀重量减去干燥重量再除以溶胀重量。对于不同于本体水凝胶的生物相容性层，这可通过涂覆非水合基底并然后进行质量变化计算来实现。

在另一个方面，本发明提供了一种具有两种可交联peg物质的生物相容性层。第一peg物质可包含反应性官能团，其适于与包含peg或pam的第二物质上的另一反应性官能反应。任何所述官能团(例如，前一章节(a)(1))可能适于在第一和第二聚合物物质之间形成交联。

在一些情况下，第一peg物质包含电子对接受部分，第二聚合物物质可包含反应性亲核部分。一旦通过电子对接受部分和亲核部分之间的反应交联，peg聚合物网络就将形成具有含水量或水浓度的水凝胶。peg水凝胶可用作医疗设备的生物相容性涂层，以提供改善的润湿性、润滑性、蛋白耐受性或抗凝血性。

3.活性剂

生物相容性聚合物层可包含一种或多种活性剂。活性剂的实例包括以下中的一者或多者：药剂、uv-吸收剂、可见性着色剂、抗微生物剂、抗凝血剂、生物活性剂、可浸出润滑剂、可浸出眼泪稳定剂或它们的任何混合物。活性剂的其他实例包括生物活性剂或药物、纳米颗粒、细胞、溶质或蛋白质。可将所述物质和材料沉积于医疗设备上以增强设备与身体的相互作用。这些物质可由聚合物、药物或任何其他合适的物质组成并可用来治疗各种病症，包括但不限于干眼病、青光眼、黄斑变性、心血管病、血栓形成、肾衰竭、感染、伤口、癌症或过敏。

活性剂的其他实例包括抗微生物剂。抗微生物剂的一个实例为银纳米颗粒。

4.互穿聚合物网络

外部水凝胶网络也可由在同步或顺序聚合步骤中形成的互穿聚合物网络(或半互穿聚合物网络)组成。例如，在形成初始外水凝胶层后，所述层可在单体溶液如与交联剂和引发剂一道的丙烯酸中溶胀。在暴露于uv光后，将形成第二互穿网络。此双网络将赋予额外的机械强度和耐久性，同时保持高的含水量和高的生物相容性。

b.医疗设备

许多设备将受益于生物相容性涂层，包括放置在身体或任何其组织或体液内或者与身体或任何其组织或体液接触的任何设备。所述设备可在医疗程序期间暂时性地放置于身体内或可为短期或长期用途植入身体内。

在一些实施方案中，设备为导管，其定义为设计以承载流体或用作仪器管道的人造管。这包括但不限于就透析来说放置在动脉或静脉中以输注或移除流体如盐水或血液的导管。其他实施方案包括放置在腹膜腔、膀胱或头骨中的导管。例如，导管的外表面可被涂覆和/或导管的内表面可被涂覆。

另外的实施方案包括放置在腹膜腔、膀胱或头骨中的套管针和内窥镜。在一些实施方案中，医疗设备包括腹腔镜或腹腔镜工具。还有的实施方案包括用于为心分流管道灌注流体和血液的管道。

在一些实施方案中，设备为放置在皮肤、皮下组织、腹部、脊柱、胸部、脑部或其他体腔中以检测、传输或记录数据、递送生物活性物质如药物或者递送电刺激的可植入设备。设备可为短期用途或为较长期用途放置在身体内。这包括但不限于葡萄糖传感器、内窥照相机、生命体征监测器、药物贮存库设备、神经刺激器、超声、乳房植入物、硅氧烷植入物、盐水植入物、疝气网、阴茎植入物、矫形杆、板、针或钉、起搏器、心脏瓣膜、耳管、动脉瘤螺圈或眼内透镜。

在一些实施方案中，设备是设计为使腔穴保持张开的支架，所述腔穴包括血管、胆管、肠、鼻道或鼻腔、窦腔或眼内通道。

水凝胶层可设计为增加医疗设备的生物相容性。在一个实例中，亲水层可减少伴随支架的血栓形成。在另一个实例中，亲水层可设计为增大通过导管或其他设备的血流量。在还另一个实例中，亲水层可减少对植入设备的哺乳动物免疫系统应答。

在一些实施方案中，医疗设备被配置为外用于哺乳动物身体上。实例包括绷带、伤口敷料、外部传感器、助听器或人造皮肤。

在一些实施方案中，医疗设备可为测试条。测试条的实例包括药物、唾液、尿液、血液和精液的测试条。

在一些实施方案中，所述医疗设备不是接触透镜。

在一些实施方案中，水凝胶层的性质可选择为满足所需的光学特性。例如，水凝胶层可以是基本上光学透明的或者水凝胶层和设备可以是基本上光学透明的。在一些实施方案中，水凝胶层适于允许光透射通过水凝胶层到达设备。

在一些实施方案中，可选择或改变水凝胶层的性质以衰减x-射线透射。

在一些实施方案中，水凝胶层适于允许生物分子、葡萄糖、溶质、聚合物或药物的扩散。

在一些实施方案中，水凝胶层具有比下面的设备表面更低的摩擦系数。

在一些实施方案中，与下面的设备表面相比，水凝胶层具有相对的蛋白耐受性。

c.生物相容性层向设备的附连

本发明的另一个方面提供了一种经涂覆医疗设备，其具有共价连接并附连到设备的生物相容性聚合物层。生物相容性层与医疗设备的外表面之间的共价键可理解为是共价设置于医疗设备的外表面与生物相容性层之间的连接部分。在一些情况下，连接部分将生物相容性层共价结合到设备的外表面。

本文公开的涂层可应用于各种不同的材料。外表面材料列表的实例包括：玻璃、塑料、钛、不锈钢、镍钛诺、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纤维素、胶原或丝。设备的外表面可包含具有这些材料中的一者或多者的部分。在一些实施方案中，医疗设备的外表面可基本上由这些材料中的一者或多者组成。

在一些实施方案中，连接部分可包含至少章节(a)(1)中所述的反应性官能团。在另外的变型中，连接部分可为由至少章节(a)(1)中所述的反应性官能团中的一者或多者之间的反应形成的所得部分。例如，连接部分可包括生物相容性层中聚合物物质上的电子对接受基团如michael-型michael-型电子对受体(例如，砜基团)，其将反应而将生物相容性聚合物层共价结合到设备。

有利地，生物相容性聚合物层可通过用来交联生物相容性聚合物层的相似反应附连到设备。参见图5a-5c，生物相容性聚合物层包含具有反应性基团a的第一聚合物物质p1和具有反应性基团n1的第二聚合物物质p2。如前所述，生物相容性聚合物层可通过经由反应性基团a与n1之间的反应使第一聚合物物质和第二聚合物物质交联而形成。图5a描述了医疗设备60的前表面64和后表面62上的生物相容性层70a/70b。如图5a中所示，交联63共价连接第一和第二物质而在设备60的前表面64上形成第一生物相容性聚合物层70a并在设备60的后表面62上形成第二生物相容性聚合物层70b。

仍然参见图5a，第一聚合物物质还与设备的外表面形成共价键61。如图所示，该共价键通过第一聚合物物质p1的反应性基团a与设备表面形成。在一些实施方案中，第一聚合物物质p1上的反应性基团a反应以(1)交联生物相容性聚合物层中的聚合物物质和(2)将所形成的生物相容性聚合物层附连到设备。在这样的情况下，这允许a部分的第一区段与n1部分反应而a部分的第二区段与设备表面反应。在一些情况下，第一聚合物物质p1的浓度和/或第一聚合物物质的可用反应性a部分的数量超过第二聚合物物质的相应浓度和/或可用反应性n1部分。

参见图5b，设备可包含反应性部分n2。反应性部分n2可适于与生物相容性聚合物层中聚合物物质的反应性基团反应。在一些情况下，反应性部分n2仅与聚合物物质中之一反应。参见图5c，反应性部分n2与第一物质p1上的反应性基团a反应而在生物相容性聚合物层与设备之间形成共价结合。

如可理解的那样，用于将生物相容性聚合物层附连到设备的反应可包括任何数量的本领域已知的合适方法，包括至少章节(a)(1)中描述的那些。在一些情况下，共价连接通过生物相容性层中不止一种聚合物物质上相应的反应性基团之间的亲核共轭反应、michael-型反应(例如，1,4加成)和/或点击反应发生。

在一些情况下，反应性的a基团为电子对受体，而反应性基团n1和n2为反应性亲核基团。n1和n2可为相同或不同的反应性基团。继续图5a-5c中示出的实例，生物相容性聚合物层通过反应性的a基团与反应性亲核体n1之间的第一反应形成。另外，生物相容性聚合物层通过反应性的a基团与亲核体n2之间的第二反应共价结合到芯。这两个反应可在同一反应容器中同时或接近同时地发生。

当反应性官能团包含硫醇和磺酰部分时，反应性的a基团可以是第一peg大分子单体上的磺酰基团。砜部分用作第一peg大分子单体上的电子对接受部分。反应性亲核体n1和/或n2可为硫醇基团(参见图4a)。对于第一反应，第一和第二大分子单体通过反应性的硫醇和磺酰基团形成交联，这可产生硫醚部分(参见图4b)。当设备上的n2亲核体也为硫醇时，也可通过第一peg大分子单体上的磺酰部分与设备表面上的n2之间的反应形成硫醚。

如可理解的那样，设备上的亲核基团(或其他类型的反应性基团)不必与生物相容性聚合物层上的反应性基团相同。然而，采用相同的反应性基团可提供一些优势，例如相应反应的可控性和可预测性。

在其他变型中，生物相容性聚合物层通过磺酰部分(例如但不限于亚烷基磺酰部分、二亚烷基磺酰部分、亚乙基磺酰部分或二亚乙基磺酰部分)共价连接到设备表面。在另外的变型中，生物相容性聚合物层通过磺酰部分和硫醚部分、或亚烷基磺酰部分和硫醚部分、或二亚烷基磺酰部分和硫醚部分、或亚乙基磺酰部分和硫醚部分、或二亚乙基磺酰部分和硫醚部分共价连接到设备。

在另外的变型中，生物相容性聚合物层通过酯部分、或亚烷基酯部分、或亚乙基酯部分、或硫醚部分、或酯部分和硫醚部分、或亚烷基酯部分和硫醚部分、或亚乙基酯部分和硫醚部分共价结合到设备。

在另外的实施方案中，设备与生物相容性层之间的键是共价键，特别排除任何其他形式的化学键或缔合。例如，如所述的水凝胶层可通过由共价键组成的化学键结合到设备的表面。

e.接触角

有利地，一些设想的经涂覆设备提供有生物相容性聚合物层，其具有彼此交联的亲水聚合物的群体，此外，所述亲水聚合物的群体作为一个整体共价结合到设备或层。这样，生物相容性聚合物层可改善设备的亲水性。

水凝胶层的亲水性或润湿性可通过实施称为俘泡接触角试验的方法的接触角测角仪测量，这将在下文更详细地描述。相对较高的亲水性伴随相对较低的前进接触角。

在根据所公开技术的设备的典型实施方案中，当设备经受气泡接触角试验时，医疗设备显示出在约20°至约75°的范围内的前进接触角。在更特别的实施方案中，医疗设备显示出在约35°至约55°的范围内的前进接触角。

图6a–6c示出了设备工业中作为表面的润湿性或亲水性的替代测量通常使用的俘泡试验的方面，如由技术的实施方案所提供。图6a示出了用于俘泡试验的装置100。装置100包括与测试设备104通信的设备固持夹具102。空气泡106从注射器泵108定位于测试设备的表面处。测试设备104被描述为具有弯曲表面；然而，也可测试具有不同几何形状的设备。

图6b示出了当空气泡正贴靠设备膨胀或者正从设备回缩时在设备的表面与空气泡之间的水溶液中发生的接触角的示意图。

图6c提供了当气泡正贴靠设备膨胀并然后回缩时产生的示意性角度系列。图的左侧示出了试验的“后退期”；图的右侧示出了试验的“前进期”。在左边，在气泡先在将为气泡与设备之间的中心接触点之处接触后，相互接触的面积将变大，周围的水性空间将从中心接触点后退。因此，这被称为“后退期”。在右边，随着气泡回缩，水性溶液将向着气泡与设备之间的中心接触点前进。因此，这被称为试验的“前进期”。这些特性可在试验过程中录像以捕获动态。在录制的视频中，可使用基于软件的边缘检测和角度分离技术来测量气泡和设备的界面处的后退角和前进角。

在试验的前进和后退部分二者中，小的角度反映了设备表面对水而不是空气的较高亲和力。因此，在设备表面的小接触角和亲水性或润湿性之间存在关联。相比之下，大的接触角反映了设备表面与水的亲和力相对缺乏。通过该试验，可以量化技术的设备实施方案的亲水性。

在一个示例性的实施方案中，具有如所述的生物相容性聚合物层的设备具有至少20度、或至少25度、或至少30度、或至少35度、或至少40度的前进接触角。在另一个实施方案中，前进接触角介于约20度和约40度之间、或约20度和约35度之间、或约20度和约30度之间、或约20度和约25度之间、或约25度和约40度之间、或约25度和约35度之间、或约25度和约30度之间、或约30度和约40度之间、或约35度和约40度之间。在另一个变型中，前进接触角为至少约8度、或至少约9度、或至少约10度、或至少约11度、或至少约12度、或至少约13度。在一个示例性的实施方案中，前进接触角介于约8度和约20度之间、或约8度和约17度之间、或约8度和约14度之间、约8度和约12度之间、或约9度和约20度之间、或约9度和约17度之间、或约9度和约14度之间、约9度和约12度之间、或约10度和约20度之间、或约10度和约17度之间、或约10度和约14度之间、约10度和约12度之间、或约11度和约20度之间、或约11度和约17度之间、或约11度和约14度之间。

图15示出了对所述的设想实施方案测得的接触角。批号针对由所述的方法进行的测量实施方案示出。

f.制造经涂覆设备或多层设备的方法

本发明的另一个方面提供了制造所述的经涂覆和/或分层设备的方法。

在一些实施方案中，所述方法包括使设备的表面与生物相容性聚合物溶液反应的步骤。生物相容性聚合物溶液可含有一种或多种适于反应而在设备的至少一部分上形成涂层的亚群或物质。在一些情况下，生物相容性聚合物溶液反应而在设备上形成交联涂层。涂层可以是部分或基本上完全交联的。

如图3a中所示，生物相容性聚合物溶液可包含具有反应性基团a的第一聚合物物质和具有反应性基团n的第二聚合物物质。生物相容性聚合物层可通过使第一和第二聚合物物质上的反应性基团反应形成交联的生物相容性聚合物层而形成于医疗设备表面上。如图3b中所示，反应性基团a和n可在第一和第二聚合物物质之间形成共价键54，从而交联两种物质并产生生物相容性聚合物层。在一些情况下，相应的聚合物物质上第一和第二反应性基团之间的反应形成水凝胶。

如所述的那样，可采用任何合适的反应来形成生物相容性聚合物层。这些包括(而不限于)亲核共轭反应、michael-型反应(例如，1,4亲核加成反应)和/或点击反应。在一些情况下，反应性基团a和n分别为电子对接受部分和亲核部分。

另外，在一些变型中，生物相容性聚合物层中的聚合物物质或亚群可包含peg物质。在一些情况下，第一peg物质与第二聚合物物质(如peg或pam物质)反应以形成生物相容性聚合物层。例如，第一peg物质可包含适于与第二peg物质或pam物质的亲核反应性部分反应的电子对受体以共价连接所述聚合物物质。

一些实施方案提供了生物相容性聚合物层与设备之间的共价结合。例如，生物相容性聚合物层或溶液内的一种或多种聚合物亚群或物质可适于与设备反应以在生物相容性层与设备之间形成共价结合。在一些情况下，结合生物相容性聚合物层的方法包括使至少一种聚合物物质与设备表面上的反应性位点反应以在聚合物物质与设备表面之间形成共价键的步骤。

在一些实施方案中，改性设备的外表面包括以下中的一者或多者：ph调节、等离子体活化、光活化、液体单体混合物的活化、湿活化、和添加将与设备的外表面反应但仍留下反应性位点的单体。

再参见图5a-5c，第一聚合物物质p1可包含适于与设备60表面的反应性基团n2反应的反应性基团a。a与n2基团之间的反应在第一聚合物物质p1与设备60之间产生共价键61。如所示的那样，反应性基团a也可适于与第二聚合物物质p2的另一反应性部分n1反应以形成生物相容性聚合物层。这样，p1与p2之间的第一反应形成生物相容性聚合物层，第二反应将所述生物相容性聚合物层偶联到设备。

在一些情况下，第一聚合物物质p1上的相同反应性基团a能够与反应性部分n1或n2反应。在一个变型中，反应性的a基团的第一区段与n1部分反应而该反应性基团的第二区段与n2部分反应。在一些实施方案中，反应性的a基团的第一和第二区段在同一聚合物物质分子上。在另外的变型中，反应性的a基团的第一和第二区段在同一聚合物物质的不同支链臂上。p1与p2和p1与芯之间的双重反应可在同一反应性容器中和同一反应时间过程中(或反应时间的某个部分重叠)发生。

如所述的那样，可采用任何合适的反应来形成生物相容性聚合物层和将所述生物相容性聚合物层附连到医疗设备。这些包括(不限于)亲核共轭反应、michael-型反应(例如，1,4亲核加成反应)和/或点击反应。例如，所述多个反应可均为亲核共轭反应。或者，所述多个反应可为不同类型的反应。

在一些实施方案中，所述第一和第二反应为亲核共轭反应，更特别地，均为1,4-亲核加成michael-型反应。举例来说，在一些实施方案中，第一大分子单体群体的亲核反应性部分包含硫醇基团，第二大分子单体群体的电子对接受部分包含砜基团。

在所述方法的其他实施方案中，第一和第二亲核共轭反应可更广义地描述为“点击”型反应。按照karlsharpless等人最初的描述，点击反应指的是大分子的模块化组装，其典型地发生在水性环境中，因大的热力学力驱动至完成而提供高产率，并且基本上不产生副产物或产生对生物系统无毒的副产物。点击反应对于针对设备制备的应用是有利的，因为设备可在水溶液中反应，无有毒副产物，快速且产率高。

可以在我们的浸没式浸涂工艺中用来附连支化聚合物的点击型反应的其他实例包括(a)通常，一般的硫醇-烯点击反应，(b)[3+2]环加成，包括huisgen1,2-偶极环加成，(c)diels-alder反应，(d)异腈(异氰化物)与四嗪之间的[4+1]环加成，(e)亲核取代，尤其是对小的应变环如环氧和氮丙啶化合物，(f)脲的羰基化学样形成，和(g)对碳-碳双键的加成反应，如涉及二羟基化反应或硫醇-炔反应中的炔烃。

在一个特别的实施方案中，制造所述经涂覆设备的方法包括步骤：使设备的外表面与生物相容性聚合物溶液的第一peg物质反应，其中所述第一peg物质包含电子对接受部分并且所述电子对接受部分的第一区段通过第一亲核共轭反应形成与设备的外表面的共价结合；和使生物相容性聚合物溶液的第一peg物质与生物相容性聚合物溶液的第二聚合物物质反应，所述第二聚合物物质包含适于在第二亲核共轭反应中共价连接到第一peg物质的电子对接受部分的第二区段的亲核反应性部分，从而至少部分地交联所述第一和第二物质，其中水凝胶涂层形成并且通过第一和第二亲核共轭反应共价结合到设备的外表面。

在另外的实施方案中，方法包括活化设备的表面。活化表面可在表面上形成多个化学反应性位点。反应性位点可以是，例如，供与生物相容性聚合物反应的亲核位点。

参见图7，其示出了无反应性位点的医疗设备表面160在活化或改性工艺后具有多个反应性位点162。在一些情况下，使用等离子体工艺来活化设备的表面。活化工艺可包括使设备的外表面暴露于气体等离子体的步骤。在一些实施方案中，将设备转移到固持设备，通常是金属，并放置在真空等离子体室中。设备在大气等离子体中进行等离子体处理以在表面上形成反应性位点。在一些情况下，向设备以200mtorr施加大气等离子体约3分钟，从而在设备上产生亲核官能位点。在一些实施方案中，在等离子体处理之前将设备脱水。

在另外的变型中，设备表面可通过等离子体处理来活化，优选在氧气或氮气中。例如，设想的方法可包括在氮等离子体中活化芯材料。在其他变型中，表面可通过在二氧化碳、一氧化碳、氩气、一氧化二氮、氢气或空气中等离子体处理来活化。

在一些实施方案中，改性设备的外表面将在所述外表面上形成多个反应性亲核位点或多个亲电位点。

在一些实施方案中，改性医疗设备的任何其他表面可通过向用来形成医疗设备的一部分的预聚混合物中添加双官能单体或聚合物来进行。所述双官能单体或聚合物不实质性地改变接触透镜的机械性质。所述双官能单体或聚合物将在医疗设备的表面上提供额外的亲核或亲电反应性位点。

在一些实施方案中，改性医疗设备的外表面包括添加将与医疗设备表面反应、但在反应后仍将留下反应性位点的单体。

在其他实施方案中，设备表面的活化也可通过暴露于提高的ph、例如高于11的溶液ph来进行。

在另外的实施方案中，活化也可通过改性单体混合物、使之包含对支化的生物相容性涂层聚合物具有反应性的基团来进行。单体混合物的活化可以是直接活化或用受保护基团活化，所述受保护基团例如通过光或改变ph来裂解。在其他情况下，可使用包含巯基的官能硅烷和氨基硅烷的等离子体聚合来进行活化。另外，也可使用烯丙醇和烯丙胺的等离子体聚合来进行活化。

在一些实施方案中，设备活化或改性步骤将产生反应性基团n2(图5b中所示)，其能够与生物相容性聚合物层中的至少一种聚合物物质反应。在一些情况下，生物相容性聚合物层中的至少一种聚合物物质将与设备外表面上的多个反应性位点中的一部分反应而在生物相容性聚合物层与设备表面之间形成共价结合。在一些情况下，于在设备表面上形成生物相容性聚合物层之前，将设备活化。

在一些实施方案中，制造经涂覆设备的方法包括使经活化的设备表面与官能化生物相容性聚合物的群体反应的步骤。例如，生物相容性聚合物可包含官能化的支化生物相容性大分子单体的群体，其具有由亲核反应性部分官能化的第一亚群和由电子对接受部分官能化的第二亚群。在另外的实施方案中，所述方法可包括使两种大分子单体亚群的官能部分在第一亲核共轭反应中彼此反应以在所述两种大分子单体亚群之间形成共价键，从而形成交联的聚合物网络。

所述方法可还包括使第二大分子单体亚群的电子对接受部分与经活化设备表面的亲核部分在第二亲核共轭反应中反应以将电子对接受部分共价结合到设备表面。当完成时，所述第一和第二亲核共轭反应将产生其上共价结合有交联的生物相容性水凝胶层的设备。

如所述的那样，第一和第二亲核共轭反应可为相同的类型，反应的区别在于具有不同的反应物。两个反应可能涉及相同的电子对受体，如生物相容性聚合物物质包含可参与多个反应的电子对受体。所述多个反应的区别可在于具有不同的亲核反应性母体分子，在一种情况下，生物相容性聚合物物质具有亲核部分，在第二种情况下，设备表面具有亲核部分。

参见图8，其示出了两个示例性的共轭加成反应214、216和主要反应物的示意图200。主要反应物可理解为亲核部分202和电子对接受部分204。在第一个反应中，具有亲核官能部分的反应物如peg-硫醇206与具有电子对接受官能部分的反应物204如peg-砜204反应；反应214的产物为peg分子的连接对，其通过中心硫醚键连接。随着反应在官能化的peg分子间进行，peg呈连接网络的形式，并且由于peg网络是生物相容性的，故在水性环境中，该网络呈一体化水凝胶的形式。

在第二个反应216中，具有电子对接受官能部分的反应物204如peg-砜204与医疗设备表面上的亲核位点210反应；此第二反应216的产物为peg-砜与设备之间的共价键。如上，由于也引入将共价连接到经活化设备表面的个体分子作为水凝胶结构的组成部分，故水凝胶结构将作为一个整体共价连接到设备。

图9a–9d示出了如图8中示意性地描绘的反应物和反应的更详细和特定的方面。图9a示出了通过等离子体处理来活化的设备表面以产生覆盖了经活化亲核位点的床的表面。图9b示出了反应物的实例包括peg分子、michael-型电子受体如乙烯基砜部分、亲核官能团如硫醇的结构和michael型反应自身的详细情况。

图9c-9d示出了其中支化的生物相容性聚合物物质的两个亚群——具有亲核官能团(n)的第一亚群和具有电子对接受官能团(a)的第二亚群——在浸泡亲核活化(n)设备的反应溶液中的反应过程。在图9d的下部分中，按照如图8中所示的第一反应，两个亚群的反应个体成员已开始通过它们的官能团连接于一起以形成水凝胶网络。并且，按照如图8中所示的第二反应，生物相容性聚合物的电子对接受部分(a)参与和设备表面上的亲核位点的共价连接，从而将水凝胶网络共价结合到设备表面。

图10a-10b提供了用来制造具有共价结合的水凝胶膜的设备的两种工艺变型的流程图。图10a示出了包括等离子体活化方法的工艺。此类等离子体处理可包括暴露于氧等离子体或氮等离子体中的任何一者。图10b示出了包括化学或“湿法”活化方法的工艺。

如图10a中所述，医疗设备表面320经等离子体处理(322)以在设备表面上形成多个反应性位点。这可通过将设备放置于真空等离子体室中来实现。在一些实施方案中，将设备转移到固持设备(通常是金属)，并放置在真空等离子体室中。

仍参见图10a，在设备表面被活化后，将经活化的设备放置到包含涂层聚合物和/或涂层聚合物物质或前体的溶液中(324)。涂层聚合物可为所述包含生物相容性聚合物群体的任何所述生物相容性聚合物，所述群体包含官能化的支化peg物质的亚群。在一些情况下，所述溶液还包括异丙醇和水。所述溶液可具有>7的ph。可将溶液搅动以产生经充分搅拌的浴并让设备在此溶液中温育一段时间。在一些情况下，温育时间为约50分钟。

任选地，涂覆工艺可包括提取步骤以从设备移除不希望有的组分。例如，当基于硅氧烷的透镜芯被用于基料或基材时，透镜芯中未反应的硅氧烷分子将被提取或扩散出设备。有利地，提取工艺移除可能从设备浸出到身体组织中的原始芯材料(例如，对于含硅氧烷的芯来说，原始硅氧烷)。这样，工艺的进一步步骤可包括将设备转移到异丙醇和水的溶液中一段时间如约50分钟(326)以继续从设备提取未反应的硅氧烷分子。另外，作为第二冲洗(328)，可将设备转移到异丙醇和水的新鲜溶液中一段时间如约50分钟以从设备进一步提取未反应的硅氧烷分子。在一些变型中，也可将设备转移到水浴(330)中以在水中平衡一段时间(例如，约50分钟)。

另外，如图10a中所示，可将设备转移到具有包装溶液的包装容器中(332)。设备也可经高压消毒(334)。在一些情况下，设备在约250℉下高压消毒约30分钟。

图10b描述了用于活化设备和涂覆经活化设备的湿法活化工艺。该工艺可从呈水合态的医疗设备开始(370)。下一步可包括活化已水合的设备(372)。这可通过等离子体或化学处理来实现。例如，可使用臭氧来活化设备表面。一旦活化，即可将经活化设备放置到含涂层材料的溶液中(374)。该溶液可包含如所述的生物相容性聚合物溶液和水。在一些情况下，溶液在>7的ph下。可将溶液搅动以产生经充分搅拌的浴并让设备在其中温育。在一些情况下，设备温育约50分钟。

接下来，可将设备转移到水浴中以在水(376)中平衡。平衡步骤也可用来从设备洗涤多余的聚合物。设备可在水中平衡约50分钟。可将设备转移到具有包装溶液的包装容器中(378)。另外，作为另一步骤，可将设备高压消毒。在一些情况下，设备在约250℉下高压消毒约30分钟。高压消毒步骤之后，所得经涂覆设备即已准备就绪可使用了(382)。

有利地，本文所述的方法提供了一种成本有效的、可与工业中目前采用的设备制造工艺整合的涂覆工艺。

所述方法的一些实施方案可理解为浸没式方法，其中经活化设备被浸没于被搅拌容器内的反应溶液中，所述溶液包含生物相容性大分子单体反应物，所述反应容器运行以取得适宜的反应条件。在生物化学工程术语中，反应容器和条件的方面可理解为在连续搅拌的反应罐(cstr)中进行。在典型的实施方案中，反应步骤在具有水性溶剂的反应溶液内进行。此类水性溶剂可包括水、甲醇、乙醇或将增溶peg的任何合适的水性溶剂中的任何一者或多者。

图11a提供了一种适于进行所述反应的连续搅拌罐反应器(cstr)400的示意图。cstr400包括搅动器402以搅拌罐内的反应内容物。进给管线或导管允许包含生物相容性聚合物溶液的反应溶液的输入或流入(406)，所述生物相容性聚合物溶液含有至少一种聚合物物质。如所示的那样，第一和第二聚合物物质流入cstr400中。在一些情况下，所述第一和第二聚合物物质分别具有不同的流速vp1和vp2。在其他情况下，流速可相同。

图11a示出了cstr400中多个可植入医疗设备，如传感器404a和404b。在一些情况下，可植入医疗设备可固持在具有开口或足够孔隙率的网架中，以允许被固持的可植入医疗设备与cstr中的溶液之间的接触。技术人员应理解，可基于待涂覆医疗设备的尺寸和形状来采用不同的罐几何形状。

图11a还示出了用于从cstr400移除流体的输出或流出开口或导管408。在一些情况下，被移除的流体为用过的反应流体。被移除流体的流速可设计为v0。

在一些情况下，tp指聚合物停留时间，tc指在cstr400中的接触停留时间。图11b示出了聚合物涂层粒度与在cstr400中的时间之间的关系，其中tp为1-72小时，tc为0.25-24小时。

在一些变型中，在反应溶液内，溶液中生物相容性大分子单体的总浓度通常在约0.01(重量/体积)％和约0.50(重量/体积)％之间。在一些实施方案中，第一和第二大分子单体亚群以基本上相等的浓度存在于所述溶液中。然而，在其他实施方案中，第二大分子单体亚群的反应性部分(电子对受体)的浓度超过第一大分子单体亚群的反应性部分(亲核体)的浓度。

就水凝胶涂覆医疗设备的形成实施方案的目的而言，使电子对反应性部分相对于亲核反应性部分过量对于本文包含的反应可能是有利的，因为如此官能化的生物相容性聚合物亚群的电子对接受部分可参与两个反应。由电子对受体官能化的聚合物亚群将参与(1)与由亲核体官能化的亚群的共价交联和(2)向医疗设备表面上的亲核位点的共价结合。相比之下，由亲核部分官能化的聚合物亚群仅参与单个反应，在其中，其与由电子对接受部分官能化的聚合物亚群接合。

反应物浓度也可适当地根据参与者大分子单体的反应性部分的相对浓度而不是大分子单体自身的浓度来表达。这是从大分子单体被将实际参与反应的官能部分装饰的程度的可能变化出发的。因此，在一些反应实施方案中，第二大分子单体亚群的反应性部分的浓度比第一大分子单体亚群的反应性部分的浓度超出至少约1％。在更特别的实施方案中，第二大分子单体亚群的反应性部分的浓度比第一大分子单体亚群的反应性部分的浓度超出在约1％和约30％之间的范围内的量。在还更特别的实施方案中，第二大分子单体亚群的反应性部分的浓度比第一大分子单体亚群的反应性部分的浓度超出在约5％和约20％之间的范围内的量。

现在回到反应条件方面，在一些实施方案中，反应步骤进行约5分钟和约24小时之间的时间。在特别的实施方案中，反应步骤进行约0.5小时和约2小时之间的时间。在一些实施方案中，反应步骤在约15℃和约100℃之间的范围内的温度下进行。在更特别的实施方案中，反应步骤在约20℃和约40℃之间的范围内的温度下进行。在一些实施方案中，反应步骤在约7和约11之间的ph下进行。

在一些实施方案中，经活化设备在稀反应溶液中温育，该稀反应溶液含有由硫醇基团端官能化的4-臂支化10kdapeg和由乙烯基砜基团端官能化的8-臂支化10kdapeg。该稀溶液含0.01和0.5％之间的总聚合物，其中乙烯基砜基团过量10％。反应可在水性条件下于甲醇、乙醇或peg可溶于其中的其他溶剂中进行。反应可在约15摄氏度和约100摄氏度之间的温度范围下进行。反应可在约20摄氏度和约40摄氏度之间的温度范围下进行。反应可进行约5分钟和约24小时之间。反应可在碱性ph下、优选在约5至约11的范围内进行。反应可在碱性ph下、优选在约7至约11的范围内进行。

随着聚合物反应在稀溶液中进行，由于支化的聚合物彼此反应，故将形成水凝胶(例如，交联的生物相容性聚合物颗粒)。随着水凝胶网络的形成，可使用动态光散射技术监测反应进程以测量水凝胶粒度和/或大分子单体聚集水平。温度、ph、对流速度和浓度将影响反应速率及水凝胶粒度和形成速率。小于可见光的水凝胶颗粒将不会在设备中引起光学畸变。层厚度可通过在反应过程中监测水凝胶的形成来调节。

在一些变型中，聚乙二醇为所述生物相容性聚合物。然而，也可使用其他多官能的天然和合成生物相容性聚合物，例如，聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipam)和聚丙烯酰胺(pam)、聚(2-噁唑啉)和聚乙烯亚胺(pei)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯和其他丙烯酸类聚合物、聚电解质、透明质酸、壳聚糖和葡聚糖。

在其他实施方案中，方法包括在设备表面上形成共价结合到设备的交联的生物相容性聚合物层的步骤。支化的生物相容性聚合物之间的共价键合可因乙烯基砜与硫醇之间的michael型亲核共轭加成反应而发生，生物相容性聚合物与设备表面之间的共价键合可因乙烯基砜与活化步骤过程中生成的亲核体之间的共轭加成反应而发生。在一些情况下，亲核体的反应性将随ph升高而增加，因为分子越来越去质子化。

在另外的变型中，也可采用烯醇化物与共轭羰基之间的任何一般性michael型反应。例如，可用丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或马来酰亚胺取代乙烯基砜。其他实例包括gilman试剂作为有效的亲核体以加成到共轭羰基。stork烯胺反应可使用烯胺和共轭羰基进行。

另外的共价反应机制包括与亲电体如醛或酮的羟胺反应以产生肟键。

另外的共价反应机制包括n-羟基琥珀酰亚胺酯与胺的反应。

另外的共价反应机制包括与亲核体包括醇和胺的异氰酸酯反应以形成氨酯键。

在另一个实施方案中，可使用铸造成型技术向设备上附连含peg的层。首先，改性设备以确保存在将与peg大分子单体共价反应的表面基团。其次，制备包含与设备相同或相似形状的顶部和底部的模具。将设备与液体大分子单体peg溶液一起放置于模具中并将模具的对半放置于一起。peg可热固化大约1小时，然后将模具分开。

也可使用浸涂方法向设备附连含peg的层。首先，改性设备以确保存在将与peg大分子单体共价反应的表面基团。例如，可在等离子体处理步骤中或通过在碱性溶液中温育或通过在单体混合物中引入反应性基团来生成表面基团。接下来，制备由反应性的支化生物相容性聚合物的稀溶液组成的浸涂溶液。将经活化设备放置于浸涂溶液中并温育1-24小时。温育后，充分冲洗设备，然后在过量体积的缓冲溶液中高压消毒，再测量俘泡接触角。

在替代的方法中，可使用另一浸涂方法向设备共价结合生物相容性聚合物层。首先，可将设备改性以产生对生物相容性大分子单体共价反应性的表面化学部分。例如，可在等离子体处理步骤中或通过在碱性溶液中温育或通过在单体混合物中引入反应性基团来生成表面基团。接下来可制备由反应性的支化生物相容性聚合物的稀溶液组成的浸涂溶液。例如，该稀溶液可由在含0.2m三乙醇胺的溶液中的、由乙烯基砜和硫醇端官能化的支化聚(乙二醇)组成。将经活化设备放置于浸涂溶液中并在约20℃和约60℃之间的温度下温育1-24小时。温育后，充分冲洗设备，并然后在过量体积的磷酸盐缓冲盐水中高压消毒。

在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种制造本文所述设备的方法。所述方法包括使经活化设备与浸涂溶液接触，从而制造设备。在一个示例性的实施方案中，所述方法还包括活化设备，从而产生经活化设备。设备可通过本领域技术人员已知的方法或本文描述的方法如等离子体处理或在碱性溶液中温育或通过在单体混合物中引入反应性基团来活化。在一个示例性的实施方案中，接触进行1-24小时之间、或1-12小时之间、或12-24小时之间、或6-18小时之间。在一个示例性的实施方案中，所述方法还包括在接触步骤之后升高设备。在一个示例性的实施方案中，所述方法还包括在接触步骤之后对设备高压消毒。在一个示例性的实施方案中，所述方法还包括在冲洗步骤之后对设备高压消毒。

在另一个实施方案中，形成经涂覆设备的替代方法包括喷涂方法，其中使用反应性超声喷涂来向基材涂覆交联水凝胶的薄粘附层。使用包含由乙烯基砜封端的支化peg和由硫醇封端的支化peg的两组分水凝胶来产生交联的薄膜。将两组分同时滴到超声喷嘴上，在这里，它们合并并雾化成小滴，所述小滴然后在空气鞘中加速到达基材。调节反应速率以确保反应足够快以便固体结构形成在表面上但足够慢以便组分不会在喷嘴处混合时立即聚合。

一种认为适宜于规模化制造的替代喷涂方法为超声喷涂，这是一种允许精密薄膜涂层的技术。它已在先前被用于支架和微电子工业中，目前被用于若干大批量生产线中。使用现有技术sonotek仪器来形成经涂覆设备原型。该技术允许3d打印，从而潜在地为构建具有集成传感器或电子器件的复杂设备结构提供平台。

sonotek仪器具有超声驱动的喷嘴，所述喷嘴具有两条向尖端上沉积溶液的进给管线。两组分水凝胶系统涉及将peg乙烯基砜组分溶解于含三乙醇胺(teoa；用作有机碱)的甲醇中并将peg硫醇组分溶解于纯甲醇中。将两溶液以5微升每分钟的速率递送到喷嘴尖端，并调节每一peg组分的浓度使得等体积的每一组分混合以取得乙烯基砜基团的10％摩尔过量。当溶液被沉积于超声尖端上时，它们将混合并雾化成直径大约20微米的小滴。加压空气鞘然后使小滴加速到达待涂覆的表面上。通过在peg乙烯基砜组分中引入fitc-马来酰亚胺，导致膜沉积的混合和交联可为膜。teoa和在6:1的teoa:sh摩尔比下确定的浓度可在各种设备基材上沉积均匀的交联水凝胶。还测试了一种替代的水性喷涂方法并证实是可行的，然而对于设备基材，甲醇工艺将有利地产生～5微米的高度均匀膜。对经涂覆设备的接触角测量证实了所沉积膜的完整性。

图12a和12b示出了技术方法的替代实施方案，其旨在制造具有共价结合的双侧水凝胶层的设备，其中水凝胶层侧在组成或深度方面不同。在某些情况下，相对于分别与两个表面相关的水凝胶涂层的厚度或组成，产生不对称(凸侧对凹侧)的设备表面可能是有利的。例如，在设备凹(或后)表面上形成比在设备凸(或前)表面上的层更厚的水凝胶层可能是有利的。

图12a示出了产生在凹表面503上具有较厚生物相容性层的设备的方法，其中将含有uv阻断剂的设备500浸入到涂层聚合物的非混合溶液502中，并然后暴露于uv光504。uv光将加速聚合物之间的反应以及聚合物与表面之间的反应。光以与设备表面垂直的矢量照射设备，直接照射到前侧503上并通过后侧501。由于设备中存在uv阻断剂，故后侧503暴露于更高剂量的uv光，而前侧501接收相对较低的剂量。这种不对称的uv剂量将产生不同厚度的层。为实现层厚度控制的完全独立变化，也可使用不同强度的光剂量从每侧照射。

图12b示出了在设备500的凹表面503上产生较厚的水凝胶层的一种替代方法。如所示的那样，设备500的凸表面501固持在真空卡盘506中，同时暴露凹表面503于涂层聚合物502。真空吸力拉动水性溶剂通过设备500，同时使涂层聚合物在凹表面503处的设备界面处富集。在取得所需的层厚度后，从卡盘506移除设备500。在一些变型中，然后将设备500放置于涂层聚合物的充分混合浴中，以继续在设备的两侧上构建水凝胶层。

g.实施例

水凝胶涂层的附加性质和形成水凝胶涂层的方法将在实施例中示意。实施例中详细描述的涂层方法和性质是针对接触透镜详细描述的；然而，这些涂层性质和方法适用于本文公开的其他医疗设备。实施例无意于限定或限制本发明的范围。

实施例1：硅氧烷水凝胶透镜的官能化。在官能化之前将硅氧烷水凝胶透镜贮存在纯化水中。制备在0.5m碳酸氢钠(ph11)中的10体积％的二乙烯基砜溶液。以每10ml溶液6个透镜的比例将透镜加到溶液中并在摇板上剧烈混合60分钟。取出透镜，在滤器中洗涤以移除任何过量的反应溶液，并以每20ml水1个透镜的比例加到纯化水的容器中。将它们在摇板上剧烈混合60分钟。将此洗涤程序再重复两次，总共洗涤3次。接下来，在附连水凝胶层之前将透镜在三乙醇胺(teoa)中贮存至少20分钟、至多6小时。

实施例2：硅氧烷透镜的官能化。在官能化之前将硅氧烷透镜干燥贮存。以每10ml溶液6个透镜的比例将透镜加到10％盐酸和2％过氧化氢的溶液中。将透镜剧烈混合5分钟，然后取出，在塑料滤器中洗涤以移除任何过量的反应溶液，并然后以每20ml水1个透镜的比例加到纯化水的容器中。将它们剧烈混合5分钟。接下来，将透镜加到95％乙醇、3％水、1％冰醋酸和1％3-巯基丙基三甲氧基硅烷的溶液中并剧烈混合60分钟。在滤器中用纯乙醇冲洗透镜并以每20ml乙醇1个透镜的比例加到纯乙醇的容器中。将透镜剧烈混合60分钟。将此洗涤程序再重复一次。最后，从冲洗溶液中取出透镜并让其干燥。将它们贮存于4℃下。在向透镜附连水凝胶之前，将它们在150mm二硫苏糖醇的溶液中浸没30分钟并然后在di水中冲洗。在此步骤之后，必须于15分钟内附连水凝胶。

实施例3：含硅氧烷的层的等离子体官能化。将含硅氧烷的层(硅氧烷或硅氧烷水凝胶)在真空室中放置2小时以确保除去所有水分。干燥后，将透镜插入等离子体室中。减压至375毫托，氮气以10标准立方厘米每分钟连续流动。让室稳定30秒，然后于100w下启动等离子体3分钟。然后将室放空至大气并取出透镜。然后于1小时内使用透镜。

实施例4：制备用于向接触透镜添加本体层的模具。使用硅氧烷水凝胶透镜和琼脂制备模具。将5克琼脂溶解于333ml水中并将溶液于温度受控的搅拌板上加热直至其达到88℃。使用含小腔(直径1"、深0.5")的迭尔林(delrin)板来容纳每一个单独的模具。移取液体琼脂来填充模腔至半满。然后将接触透镜凸侧朝下地放置在熔融琼脂上面，并在上面加上额外的琼脂以将每一个透镜完全包裹在琼脂中。每一个板含12个模腔并在形成所有12个模具之后，将板放置于4℃下10分钟直至其完全凝固。一旦凝固，使用与接触透镜相同直径(14mm)的小黄铜冲头在每一个透镜周围的琼脂中冲孔。使用手持式真空吸杯将琼脂模具的顶部拉开，使用镊子取出硅氧烷水凝胶透镜，然后把模具的顶部放回原位。对每一模具重复此操作。然后模具即已准备就绪可用于水凝胶附连了。

实施例5：聚(乙二醇)水凝胶大分子单体溶液的制备。peg水凝胶由两种组分组成。第一种为由乙烯基砜端官能化的8-臂10kda聚(乙二醇)(peg)(peg-vs)。第二种为由硫醇基团端官能化的4-臂10kdapeg(peg-sh)。将peg-vs在ph8.0的三乙醇胺缓冲液(teoa)中溶解至10重量/体积％并然后在0.45微米pvdf过滤器中过滤灭菌。将peg-sh在蒸馏水中溶解至10重量/体积％并然后在0.45微米pvdf过滤器中过滤灭菌。

实施例6：peg水凝胶的制备。为形成peg水凝胶，将实施例5的大分子单体溶液混合于一起。为取得不同的聚合物浓度，在混合之前向peg-vs溶液中加入稀释体积的teoa。将组分合并于一起，使硫醇基团10％摩尔过量。下表列出了用来制备各种重量百分数的peg水凝胶的量。例如，为形成5％的peg水凝胶：在微量离心管(eppendorftube)中向30μlpeg-vs中加入96μlteoa。最后，向管中加入66mlpeg-sh并使用涡旋混合3秒以确保完全混合。然后将peg水凝胶于37℃下温育1小时以确保完全聚合。

实施例7：测定非溶胀peg水凝胶制剂。在由1mm间隔物隔开的两个疏水载玻片之间移取实施例6的peg水凝胶大分子单体溶液并让其于37℃下温育1小时。为测定溶胀比，于聚合后立即对peg水凝胶称重并然后于蒸馏水中浸没24小时。再次对溶胀的peg水凝胶称重以确定吸收到聚合物网络中的水的量来算出质量倍数增加。所有peg水凝胶制剂的质量变化均小，并且5％的peg水凝胶制剂在聚合后不发生任何溶胀。

实施例8：制造在凹侧上具有peg水凝胶的本体层的接触透镜。为产生具有peg水凝胶的本体层的接触透镜，使用与接收peg水凝胶的本体层的那些相同的牺牲透镜来制备实施例3的模具。通过在微量离心管中混合并涡旋来制备50体积％teoa、34.4％peg-sh和15.6％peg-vs的溶液。使用小的手持式真空抽吸设备移开琼脂模具的顶部并将(实施例1或实施例2或实施例3的)官能化透镜放置于模具中。向透镜的凹侧上放置20μlpeg混合溶液，并将琼脂模具的顶部放回上面。通过轻轻敲打模具的顶部来去除气泡，直至从模具去除所有空气。将模具放置于37℃下的温育箱中1小时。然后取出透镜，目视检查，并放置在纯化水中贮存。

实施例9：制造在凸侧上具有peg水凝胶的本体层的接触透镜。为产生具有peg水凝胶的本体层的接触透镜，使用与接收peg水凝胶的本体层的那些相同的牺牲透镜来制备实施例3的模具。通过在微量离心管中混合并涡旋来制备50体积％teoa、34.4％peg-sh和15.6％peg-vs的溶液。使用小的手持式真空抽吸设备移开琼脂模具的顶部并向模具的底部中放置20μlpeg混合溶液。将(实施例1或实施例2或实施例3的)官能化透镜放置于模具中并将琼脂模具的顶部放回上面。通过轻轻敲打模具的顶部来去除气泡，直至从模具去除所有空气。将模具放置于37℃下的温育箱中1小时。然后取出透镜，目视检查，并放置在纯化水中贮存。

实施例10：制造在凹侧和凸侧上均具有水凝胶的本体层的接触透镜(包裹)。为产生包裹在peg水凝胶的本体层中的接触透镜，使用与接收peg水凝胶的本体层的那些相同的牺牲透镜来制备实施例4的模具。通过在微量离心管中混合并涡旋来制备50体积％teoa、34.4％peg-sh和15.6％peg-vs的溶液。使用小的手持式真空抽吸设备移开琼脂模具的顶部并向模具的底部中放置20μlpeg混合溶液。将(实施例1或实施例2或实施例3的)官能化透镜放置于模具中，向透镜的凹侧上放置20μlpeg混合溶液并将琼脂模具的顶部放在上面。通过轻轻敲打模具的顶部来去除气泡，直至从模具去除所有空气。将模具放置于37℃下的温育箱中1小时。然后取出透镜，目视检查，并放置在纯化水中贮存。

实施例11：包封在peg水凝胶中的oaysys透镜。根据实施例1官能化接触透镜(acuvueoaysys,lotrafilcona)。根据实施例4制备琼脂模具。根据实施例10包封透镜。

实施例12：具有peg水凝胶的本体层的oaysys透镜。根据实施例1官能化接触透镜(acuvueoaysys,lotrifilcona)。根据实施例4制备琼脂模具。根据实施例8添加本体层。

实施例13：包封在peg水凝胶中的purevision透镜。根据实施例1官能化接触透镜(purevision,balafilcona)。根据实施例4制备琼脂模具。根据实施例10包封透镜。

实施例14：具有peg水凝胶的本体层的purevision透镜。根据实施例1官能化接触透镜(purevision,balafilcona)。根据实施例4制备琼脂模具。根据实施例8添加本体层。

实施例15：包封在peg水凝胶的本体层中的硅氧烷透镜。根据实施例2官能化硅氧烷透镜(nusil,med6755)。根据实施例4制备琼脂模具。根据实施例10包封透镜。

实施例16：在凹侧上具有peg水凝胶的本体层的硅氧烷透镜。根据实施例2官能化硅氧烷透镜(nusil,med6755)。根据实施例4制备琼脂模具。根据实施例8添加本体层。

实施例17：在凸侧上具有peg水凝胶的本体层的硅氧烷透镜。根据实施例2官能化硅氧烷透镜(nusil,med6755)。根据实施例4制备琼脂模具。根据实施例9添加本体层。

实施例18：接触角测量。为测量透镜接触角，采用俘泡技术。首先，将透镜在蒸馏水中以涡旋旋转以移除表面污染物。然后将透镜浸没在蒸馏水中并悬浮在具有孔的板顶上，透镜的凸表面通过所述孔向下突出。将直径11/16"的不锈钢球放置在透镜顶上以在施加气泡时使其保持在适当的位置。接下来，将16号钝针的弯曲尖端放置在透镜中心的表面正下方。然后气泡前进直至其与透镜接触，此时气泡回缩直至其从透镜或针脱离。高分辨率摄像机记录整个过程，之后在气泡从透镜或针分离之前即刻从图像帧(frame)保存图像。从该图像在matlab中计算气泡两侧上透镜与气泡之间的角度并保存为该透镜的接触角。

实施例19：具有peg水凝胶的本体层的oasys透镜的接触角测量。根据实施例18测量实施例11的透镜的接触角。

*接触角为3次测试的平均值。

实施例20：可光聚合的聚(乙二醇)水凝胶大分子单体溶液的制备。该水凝胶由两种组分组成。第一种为由丙烯酸酯端官能化的8-臂10kda聚(乙二醇)(peg)(peg-ac)。第二种为由硫醇基团端官能化的4-臂10kdapeg(peg-sh)。将peg-ac在ph8.0的三乙醇胺缓冲液(teoa)中溶解至10重量/体积％并然后在0.45微米pvdf过滤器中过滤灭菌。将peg-sh在蒸馏水中溶解至10重量/体积％并然后在0.45微米pvdf过滤器中过滤灭菌。

实施例21：可光聚合的peg水凝胶的制备。为形成水凝胶，将实施例20的大分子单体溶液混合在一起。为取得不同的聚合物浓度，在混合之前向peg-ac溶液中加入稀释体积的teoa。将组分合并在一起，使硫醇基团过量10％摩尔。下表列出了用来制备各种重量百分数的水凝胶的量。例如，为形成5％的peg水凝胶：在微量离心管中向30μlpeg-ac中加入96μlteoa。最后，向管中加入66mlpeg-sh并使用涡旋混合3秒以确保完全混合。然后将溶液暴露于uv光(365nm,5mw/cm²,10min)以使混合物聚合。

实施例22：逐层反应性旋涂。制备实施例20的大分子单体溶液。将实施例1或2或实施例3的透镜固定到旋涂机卡盘。使透镜以500-5000rpm的速度旋转。在旋转的同时，使透镜连续暴露于uv光(365nm,5mw/cm²)，同时如下交替地向透镜加入大分子单体溶液的液滴：10μlpeg-ac，然后加入10μlpeg-sh等。将这重复多个循环，范围从10至1000。

实施例23：用于酶介导氧化还原链引发的peg浸渍溶液。该peg浸渍溶液由葡萄糖氧化酶(gox)、fe⁺²和聚乙二醇二丙烯酸酯(pegda)(mw为2,000da–10,000da)的混合物组成。例如，浸渍溶液可含有3.1x10^-6m的gox、2.5x10^-4m的硫酸亚铁(ii)、10％的pegda5,000da。

实施例24：通过界面酶介导氧化还原链引发包封在peg水凝胶中的接触透镜。将实施例18的葡萄糖负载透镜浸渍到实施例19的溶液中直至水凝胶层生长到所需的厚度。取得10-100微米的层厚度的时间在2秒-10分钟的范围内。

实施例25：俘泡接触角测量。将10x放大的微距透镜固定到实施例17的“接触角测量”中详细描述的照相机上。该微距透镜实现气泡/接触透镜界面的特写影像。将注射器泵(newera注射器泵750)加到测试夹具以实现连续、可重复的气泡控制。使用syringepumppro编程软件对泵编程。新的测试夹具室由黑色丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(abs)构造，以便于使用薄而透明的玻璃观察板和半不透明的背景屏。将受试透镜固持在两个板之间并浸没在pbs中。空气泡从直的16号钝针延伸2mm，直至与透镜接触。高分辨率网络照相机记录透镜+气泡界面，同时注入3μl空气，然后以7.2μl/min的速率从微量注射器(precisionsamplingcorp，a-2系列，25μl)回缩。

实施例26：peg浓度依赖性。为确定peg浓度对水凝胶聚合速率的影响，以降低的浓度合并实施例4的大分子单体溶液并在设定的时间间隔下检查直至凝固。在1.5ml微量离心管中以下面的量合并peg-vs和peg-sh与指定量的0.2mteoa以形成所述的浓度。将每一溶液涡旋并然后移取到载玻片上。以5、10或30秒的时间间隔移取peg溶液(对于较低的浓度，增加时间间隔)直至形成长丝，这表明凝胶已聚合。记录直至聚合的时间。

实施例27：pegph依赖性。为确定水凝胶的聚合速率随ph的变化，将实施例4的大分子单体溶液与ph水平渐增的0.2mteoa合并。在1.5ml微量离心管中以下面的量合并20％peg-vs和10％peg-sh与在指定ph下的teoa。根据需要，通过用naoh或hcl调节ph来制备所述浓度下的teoa缓冲液。制备4％的水凝胶溶液。将每一溶液涡旋并然后移取到载玻片上。以5、10或30秒的时间间隔移取peg溶液(对于较低的ph，增加时间间隔)直至形成长丝，这表明凝胶已聚合。记录直至聚合的时间。

实施例28：浸涂以获得peg的本体层的透镜。在等离子体室(plasmaetchpe-50)中使用氮气来官能化透镜，设置为：375mtorr，3min，100％射频功率。减压至375毫托，氮气以10-20标准立方厘米每分钟连续流动。让室稳定30秒，然后于100w下启动等离子体3分钟。然后将室放空至大气并取出透镜。然后于1小时内使用透镜。将实施例4的peg大分子单体溶液与过量的teoa合并以获得总固体浓度为0.1％和0.5％且vs10％摩尔过量的溶液(参见下表中的量)。还制备了0％的peg溶液作为对照。向单个塑料小瓶(mcmastercarr4242t83)中加入下面详述的体积的0.2mteoa；然后加入所述体积的peg-vs。向此溶液中加入经表面官能化的purevision透镜并涡旋。加入peg-sh并将溶液再次涡旋。将透镜放置于混合台上24小时。将透镜转移到含有磷酸盐缓冲盐水(pbs)的新塑料小瓶中并放置于混合台上24小时。将透镜转移到玻璃罐中并在湿循环中于250℉下高压消毒(tuttnauer3870e)30分钟。

实施例29：经表面活化以增强水凝胶粘附性的硅氧烷透镜。使用实施例28的等离子体处理工艺对硅氧烷透镜(nusil,med6755)进行官能化。在50ml锥形管中，将透镜与ph11的碳酸氢钠缓冲液一起放置于10重量/体积％的二乙烯基砜溶液中并涡旋。在混合台上1小时后，用20ml去离子水(di水)洗涤透镜并将透镜放回混合台上40mldi水中。1小时后，再次重复该循环并将透镜放置在冰箱中的40mldi水中8小时。

实施例30：浸涂以获得peg的本体层的硅氧烷透镜。根据实施例28对硅氧烷透镜(nusil,med6755)进行官能化、在0％、0.1％和0.5％的peg溶液中浸涂并高压消毒。

实施例31：经表面活化并浸涂以获得本体peg层的purevision透镜。使用实施例28的等离子体处理工艺对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化。将透镜放置于400μl10％的pegvs中，涡旋，并然后放在混合台上5分钟。随后将透镜放置在3ml0.2m的teoa中，涡旋，并置于混合台上5分钟。按照实施例28将透镜加到0.1％的peg/teoa溶液中。按照实施例28将透镜涡旋，置于混合台上24小时，并高压消毒。

实施例32：经浸涂并加入了fitc-马来酰亚胺以便peg层可视化的purevision透镜。使用实施例28的等离子体处理工艺对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化。按照实施例28将透镜放置于0.1％和0.5％的peg溶液中。向每一溶液中加入5.1μl10mg/ml的fitc-马来酰亚胺以使peg层可视化。将溶液涡旋并放置于混合台上24小时。

实施例33：浸涂以获得peg的本体层且洗涤周期缩短的purevision透镜。按照实施例28官能化和涂覆接触透镜(purevision,balafilcona)。在peg溶液中24小时后，将透镜放置于含有pbs的小瓶中并置于混合台上1.5小时。将透镜放置于第二组含有pbs的小瓶中并置于混合台上1.5小时。按照实施例28对透镜高压消毒。

实施例34：在超低浓度peg中浸涂而无洗涤周期的purevision透镜。使用实施例28的等离子体处理工艺对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化。将实施例4的大分子单体溶液以0.01％和0.05％peg与teoa合并。还制备了0％的peg溶液作为对照。将purevision透镜加到此溶液中并涡旋。加入peg-sh并将溶液再次涡旋。在单个塑料小瓶中于250℉下对透镜高压消毒30分钟而不洗涤和从peg溶液中取出。

实施例35：在低浓度peg中浸涂并在玻璃中立即高压消毒的purevision透镜。按照实施例28官能化和涂覆接触透镜(purevision,balafilcona)。将透镜放置在含有3mlpbs的玻璃小瓶(mcmaster-carr4417t48)中并按照实施例28高压消毒。

实施例36：浸涂并在异丙醇中提取的purevision透镜。按照实施例28官能化接触透镜(purevision,balafilcona)并在0％和0.5％浓度下涂覆。将透镜放置于混合台上18小时。peg溶液用纯异丙醇(ipa)替换并返回混合台1小时。更换ipa并将透镜再洗涤一小时。用去离子水替换ipa并将透镜洗涤1小时。换水两次并且每次洗涤透镜30分钟。将透镜放置于pbs中并按实施例28高压消毒。

实施例37：在有机溶剂中浸涂以获得peg的本体层的purevision透镜。向40ml异丙醇(ipa)中加入1ml纯teoa以制备0.2m溶液。向含0.2mteoa的ipa中加入纯甲醇以产生50％的溶液。将1ml浓teoa溶解到40ml纯甲醇(meoh)中以形成含0.2mteoa的meoh溶液。使用实施例28的等离子体处理工艺对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化。将实施例4的大分子单体溶液以0.2mteoa、0.5％peg与50％的meoh和50％的ipa合并。还制备了0％的peg溶液作为对照。也将实施例4的大分子单体溶液以0.2mteoa、0.5％peg与meoh合并。向单个塑料小瓶中加入下面详述的体积的meoh和ipa；将经表面官能化的purevision透镜加到溶液中并涡旋。加入peg-vs和peg-sh，但由于透镜在溶剂中的敏感性而不涡旋溶液。将透镜放置在混合台上18小时。采用一系列洗涤来移除有机溶剂；将溶液换为ipa并将透镜放置在混合台上1小时。用去离子(di)水更换ipa并将透镜放置在混合台上1小时。用pbs更换di水并按实施例28对透镜高压消毒。

实施例38：在ipa溶剂提取过程中进行dvs活化的purevision透镜。向40ml异丙醇(ipa)中加入1ml100％的teoa以制备0.2m溶液。按照实施例28对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化并放置于5ml含0.2mteoa的ipa中。还制备非经等离子体处理且不含peg的透镜作为对照。向每一小瓶中加入7.5％的dvs。使透镜在溶液中打旋并然后放置于混合台上1小时。弃去dvs并向每一溶液中加入40mlipa，然后将透镜放置于混合台上1小时。更换ipa并将透镜放置于混合台上1小时。用40ml去离子(id)水替换ipa并混合1小时。更换di水并将透镜混合1小时。按照实施例28浸涂透镜并高压消毒。

实施例39：在meoh溶剂提取过程中进行dvs活化的purevision透镜。向40ml甲醇(meoh)中加入1ml100％的teoa以制备0.2m溶液。按照实施例28对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化并放置于5ml含0.2mteoa的meoh中。还制备非经等离子体处理且不含peg的透镜作为对照。向每一小瓶中加入7.5％的dvs。使透镜在溶液中打旋并然后放置于混合台上1小时。弃去dvs并向每一溶液中加入40mlipa，然后将透镜放置于混合台上1小时。更换ipa并将透镜放置于混合台上1小时。用40ml去离子(id)水替换ipa并混合1小时。更换di水并将透镜混合1小时。按照实施例28浸涂透镜并高压消毒。

实施例40：在甲醇溶剂中浸涂以获得peg的本体层的purevision透镜。按照实施例28对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化。按照实施例39制备含0.2mteoa的meoh。将实施例4的大分子单体溶液以0.2mteoa及1％、0.25％和0.5％peg与meoh合并。还制备了0％的peg溶液作为对照。向单个玻璃小瓶中加入下面详述的体积的meoh；然后加入所述体积的peg-vs。向此溶液中加入经表面官能化的purevision透镜并涡旋。加入peg-sh并将溶液再次涡旋。将透镜放置于混合台上24小时。

开发并实施meoh洗涤循环：用纯meoh替换含0.2mteoa和peg的meoh溶液并将透镜放置于混合台上1小时。用ipa替换meoh并将透镜放置于混合台上1小时。用由50％ipa和50％di水组成的溶液替换ipa并将透镜放置于混合台上1小时。用100％di水替换50％的溶液并将透镜放置于混合台上1小时。用磷酸盐缓冲盐水(pbs)替换di水并按照实施例28高压消毒。

实施例41：等离子体处理工艺。对等离子体处理工艺的设置进行测试和更新。等离子体处理工艺在等离子体室(plasmaetchpe-50)中使用5级氮气，设置为：设定点150mtorr，真空200mtorr，3min，在100％射频功率下。减压至200毫托，氮气以2.5-5标准立方厘米每分钟连续流动。让室稳定30秒，然后于100w下启动等离子体3分钟。然后将室放空至大气并取出透镜。然后于1小时内使用透镜。

实施例42：在异丙醇中提取、干燥并浸涂的透镜。将透镜放置于1.5mlipa中并置于混合台上18小时。更换ipa并将透镜再洗涤一小时。用去离子水替换ipa并将透镜洗涤1小时。换水两次并且每次洗涤透镜30分钟。将透镜放置于真空室中并用泵(mastercool,6cfm)将室抽空24小时。使用实施例41的等离子体处理工艺对透镜官能化并按照实施例28在0％和0.5％的浓度下涂覆。用去离子水替换peg溶液并将透镜洗涤1小时。将透镜放置于pbs中并按实施例28高压消毒。

实施例43：浸涂以获得peg的本体层的purevision透镜。使用实施例41的等离子体处理工艺重复实施例28。

实施例44：在低浓度peg中浸涂并在玻璃中立即高压消毒的purevision透镜。使用实施例41的等离子体处理工艺重复实施例36。

实施例45：在有机溶剂中浸涂以获得peg的本体层的purevision透镜。使用实施例41的等离子体处理工艺重复实施例38。

实施例46：在甲醇溶剂中浸涂以获得peg的本体层的purevision透镜。使用实施例41的等离子体处理工艺重复实施例40。

实施例47：在异丙醇中提取、干燥、浸涂并立即高压消毒的purevision透镜。按照实施例42对接触透镜(purevision,balafilcona)进行提取、干燥、浸涂和高压消毒。在浸涂工艺之后立即根据实施例28在peg溶液中将透镜高压消毒。

实施例48：在异丙醇中提取、干燥并浸涂的硅氧烷透镜。按照实施例42对硅氧烷接触透镜(nusil,med6755)进行提取、干燥、浸涂和高压消毒。

实施例49：在异丙醇中提取、干燥并浸涂的purevision透镜。按照实施例42对接触透镜(purevision,balafilcona)进行提取、干燥、浸涂和高压消毒。

实施例50：在甲醇溶剂中浸涂并加热旋转以获得peg的本体层的purevision透镜。在等离子体室(plasmaetchpe-50)中使用氧气对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化，设置为：200mtorr，3min，100％射频功率。按照实施例40浸涂透镜并旋转着放置在37℃的加热烘箱中24小时。按照实施例40洗涤透镜并高压消毒，但使用以下缩短的洗涤时间：meoh2x快速打旋，ipa2x20min，ipa:h2o(50:50)20min，h2o10min和在pbs中高压消毒。

实施例51：在甲醇溶剂中浸涂并加热旋转以获得peg的本体层的硅氧烷透镜。在等离子体室(plasmaetchpe-50)中使用氧气对硅氧烷接触透镜(nusil,med6755)进行官能化，设置为：200mtorr，3min，100％射频功率。按照实施例40浸涂透镜并旋转着放置在37℃的加热烘箱中24小时。按照实施例40洗涤透镜并高压消毒，但使用以下缩短的洗涤时间：meoh2x快速打旋，ipa2x20min，ipa:h2o(50:50)20min，h2o10min和在pbs中高压消毒。

实施例52：经预活化、在甲醇溶剂中浸涂并加热旋转的purevision透镜。在等离子体室(plasmaetchpe-50)中使用氧气对透镜(purevision,balafilcona)进行官能化，设置为：200mtorr，3min，100％射频功率。将透镜用peg-vs或vs预活化，按照实施例40浸涂并旋转着放置在37℃的加热烘箱中24小时。按照实施例40洗涤透镜并高压消毒，但使用以下缩短的洗涤时间：meoh2x快速打旋，ipa2x20min，ipa:h2o(50:50)20min，h2o10min和在pbs中高压消毒。

实施例53：浸涂以获得peg的本体层的硅氧烷透镜。使用实施例41的等离子体处理工艺重复实施例30。

实施例54：浸涂以获得peg的本体层并使用氧气的purevision透镜。在等离子体处理工艺过程中使用5级氧气重复实施例28。

实施例55：经等离子体处理并在透明质酸中浸涂以获得本体层的purevision透镜。按照实施例28对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化，并加入10mg透明质酸(ha)。向该溶液中加入透镜并放置于混合台上1小时。用di水替换ha溶液并将透镜放置于混合台上1小时。更换水并将透镜放置于混合台上1小时，再重复两次。将透镜放置于单个含有3ml-5mlpbs的塑料小瓶中。

实施例56：经等离子体处理并用dvs在naoh中表面活化的purevision透镜。按照实施例28官能化接触透镜(purevision,balafilcona)。向4.5ml0.5m的碳酸氢钠(naoh)中加入0.5mldvs。向该溶液中加入透镜并放置于混合台上20分钟。还将透镜放置于5mlnaoh中作为对照。用di水替换溶液并将透镜放置于混合台上20分钟。将此步骤再重复2次。

实施例57：经等离子体处理、在透明质酸中浸涂以获得本体层并加入fitc-马来酰亚胺以便层可视化的purevision透镜。按照实施例28对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化并按照实施例55浸涂。向每一溶液中加入51μlfitc-马来酰亚胺以使peg层可视化。按照实施例55洗涤透镜并贮存。

实施例58：经等离子体处理并在透明质酸中于naoh中浸涂以获得本体层的purevision透镜。按照实施例28对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化。向45ml10m的naoh中加入5mlha。向45mldi水中加入5mlha作为对照。向这些溶液中加入透镜并放置于混合台上1小时。用di水替换溶液并将透镜放置于混合台上1小时。将透镜放置于单个含有3ml-5mlpbs的塑料小瓶中。

实施例59：经等离子体处理、然后包封于peg水凝胶中的硅氧烷透镜。按照实施例28对硅氧烷透镜(nusil,med6755)进行官能化。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。

实施例60：经等离子体处理并在低或高分子量peg中浸涂的purevision透镜。使用在乙烯基砜中端官能化的单官能聚乙二醇(mpeg-vs)对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化。使用5kda和20kda的mpeg。

在ph8.0的三乙醇胺缓冲液(teoa)中制备总共5重量/体积％的mpeg-vs溶液并然后在0.45微米pvdf过滤器中过滤灭菌。还制备了0％的peg溶液作为对照。

向单个塑料小瓶(mcmastercarr4242t83)中加入3mlpeg溶液。向该溶液中加入经表面官能化的purevision透镜并涡旋。将透镜放置于混合台上24小时。将透镜转移到含有磷酸盐缓冲盐水(pbs)的新塑料小瓶中并放置于混合台上24小时。

实施例61：经等离子体处理、然后包封于peg水凝胶中并加入fitc-马来酰亚胺以便peg层可视化的硅氧烷透镜。按照实施例28对硅氧烷透镜(nusil,med6755)进行官能化。按照实施例4制备琼脂模具。向每一溶液中加入5.1μlfitc-马来酰亚胺以使peg层可视化。按照实施例10包封透镜。

实施例62：经干燥并等离子体处理、然后包封于peg水凝胶中的oaysys透镜。按照实施例42干燥接触透镜(acuvueoaysys,senofilcona)并按照实施例28官能化。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。

实施例62：包封于peg水凝胶中的透镜。按照实施例1官能化透镜(lotrafilconb)。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。

实施例63：经干燥并等离子体处理、然后包封于peg水凝胶中的透镜。按照实施例42干燥透镜(lotrafilconb)并按照实施例28官能化。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。

实施例64：经等离子体处理并在低或高分子量peg中浸涂的硅氧烷透镜。按照实施例28对硅氧烷透镜(nusil,med6755)进行官能化，添加非经等离子体处理的对照，并按照实施例60浸涂。

实施例65：经等离子体处理、然后包封于peg水凝胶中的purevision透镜。按照实施例28对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。

实施例66：浸涂以获得peg的本体层的purevision透镜。按照实施例28对接触透镜(purevision,balafilcona)进行官能化并涂覆。按照实施例33洗涤透镜并按照实施例28高压消毒。

实施例67：水凝胶接触透镜的葡萄糖加载。将表面上含有丙烯酸酯基团的水凝胶接触透镜于右旋葡萄糖溶液(10ml/透镜)中温育至少4小时。葡萄糖浓度可在0.1mm至25mm的范围内。

实施例68：经浸涂并经加速寿命测试以确定peg的本体层的稳定性的purevision透镜。重复实施例46；在甲醇溶剂中浸涂接触透镜(purevision,balafilcona)以获得peg的本体层。在按照实施例28的高压消毒过程后，按照实施例25测试透镜。将透镜放置于pbs中并按照实施例28再高压消毒一次或放置于无菌盐水(walgreens-无菌盐水溶液)中。将透镜放置于在20、40或60摄氏度下的杂交炉(stovalllifescienceinc)中。在对应于加速寿命测试的六个月或十二个月的日期测试透镜并特定地每日佩戴接触透镜，加速寿命测试如总体由fda510k对医疗设备的放行要求所详述。测试后，用新的无菌盐水替换无菌盐水并将透镜放回相应的杂交炉中。批号与对应的溶液和温度在下面详述。

实施例69：浸涂以获得peg的本体层的mjs透镜。按照实施例41对mjs透镜(mjslenstechnologyltd，标准产品，含水量55％)进行官能化，按照实施例28涂覆和高压消毒，并按照实施例25测试。然后将透镜放置于在60摄氏度下的杂交炉(stovalllifescienceinc)中7天。更换无菌盐水(walgreens–无菌盐水溶液)并按照实施例25再次测试透镜。

实施例70：采用质量衡算确定涂覆了聚(乙二醇)的接触透镜的含水量。本实施例示意如何确定本发明的接触透镜的含水量。为了确定本发明的接触透镜的聚乙二醇层的潜在含水量，制备由层组分组成的样品用于评价。然后使所得凝胶水合，并且测试以确定含水量。

在由1mm间隔物隔开的两个疏水载玻片之间移取如实施例5中所述的peg水凝胶大分子单体溶液，并让其于37℃下温育1小时。

将水合样品吸干并通过质量衡算记录水合态的质量。在记录水合态下的质量后，将样品全部在<1英寸hg柱的真空下干燥过夜。

干燥过夜后从真空烘箱取出经干燥的样品并然后测量以记录干质量。使用以下关系计算含水量：含水量＝[(湿质量-干质量)/湿质量]x100％。

实施例71：聚(乙二醇)水凝胶大分子单体溶液的制备。在一个实例中，peg水凝胶由两种组分组成。第一种为由乙烯基砜端官能化的8-臂10kda聚(乙二醇)(peg)(peg-vs)。第二种为由硫醇基团端官能化的4-臂10kdapeg(peg-sh)。将peg-vs在ph8.0的三乙醇胺缓冲液(teoa)中溶解至10重量/体积％，并然后在0.45微米pvdf过滤器中过滤灭菌。将peg-sh在蒸馏水中溶解至10重量/体积％并然后在0.45微米pvdf过滤器中过滤灭菌。

实施例72：接触透镜。在另一个实例中，以下透镜和材料各通过随后的实施例进行处理：硅氧烷(nusil，med6755)；purevision,balafilcona；acuvueoaysys,senofilcona；airoptix,lotrafilconb,mjs透镜,mjslenstechnologyltd。随后对“透镜”的所有提及包括上述透镜和材料中的每一者。

实施例73：浸涂以获得聚(乙二醇)(peg)水凝胶的本体层的接触透镜。在另一个实例中，将市售且经水合的透镜在去离子水中洗涤三次，每次30分钟。将透镜在真空室中干燥2-24小时。

在标准等离子体室(plasmaetchpe-50)中使用氮气对透镜表面进行官能化，设置为：200mtorr，3min，100w射频功率，5-20标准立方厘米每分钟。然后于1小时内使用透镜。

将peg大分子单体与去离子水(di水)、异丙醇(ipa)或含0.2mteoa的甲醇(meoh)合并，以获得总固体浓度为0.1％、0.25％和0.5％的溶液。使用各种浓度的底物；每一溶液中vs10％摩尔过量(参见下表中的量)并还制备0％的peg溶液作为对照。

向单个小瓶中加入下面详述的体积的底物，然后加入所述体积的peg-vs。向该溶液中加入经表面官能化的透镜。加入peg-sh并将透镜放置于混合台上1小时-24小时。在相应的底物中单个地洗涤透镜30分钟。对于溶剂条件，连续的30分钟洗涤在100％ipa、50％ipa/di水和100％di水中进行。在水性底物中的透镜仅在100％di水中洗涤。

将透镜放置于磷酸盐缓冲盐水(pbs)中并在湿循环中于250℉下高压消毒30分钟。分别通过佩戴和直接内部测量来确定透镜的总体舒适性和接触角。

实施例74：浸涂以回收的peg的透镜。在另一个实例中，于0.4m的teoa浓度下对接触透镜purevision,balafilcona重复上面实施例73的步骤。留存来自此过程的peg。24小时后，使用50％的初始(750μl)peg和50％的新鲜或先前未使用peg产生peg溶液。使用该peg溶液重复实施例73。

实施例75：使用过氧化氢活化并浸涂的透镜表面。在另一个实例中，将脱水的接触透镜purevision，balafilcona放置于市售的过氧化氢中1小时。用di水洗涤透镜30分钟。按照实施例73重复涂覆、洗涤、高压消毒和测试过程。

实施例76：经提取、干燥和浸涂的透镜。在另一个实例中，将透镜放置于1.5mlipa或meoh(溶剂)中并置于混合台上12-18小时。更换溶剂并将透镜在相应的溶剂中再洗涤一小时。用去离子水替换溶剂并将透镜洗涤三次，每次30分钟到1小时。将透镜在真空室中干燥2-24小时。

在标准等离子体室(plasmaetchpe-50)中使用氮气对透镜表面进行官能化，设置为：200mtorr，3min，100w射频功率，5-20标准立方厘米每分钟。然后于1小时内使用透镜。按照实施例73的水性方法涂覆、洗涤、高压消毒和测试透镜。

实施例77：经浸涂并经加速寿命测试以确定peg的本体层的稳定性的透镜。在另一个实例中，对于接触透镜(purevision,balafilcona和mjslenstechnologyltd)，重复实施例73的步骤。在高压消毒和测试过程后，将透镜放置于pbs中并再高压消毒一次或放置于无菌盐水中。将透镜放置于在20、40或60摄氏度下的杂交炉(stovalllifescienceinc)中。在对应于加速寿命测试的六个月或十二个月的日期测试透镜并特定地每日佩戴接触透镜，加速寿命测试如总体由fda510k对医疗设备的放行要求所详述。测试后，用新的无菌盐水替换无菌盐水并将透镜放回相应的杂交炉中。

实施例78：通过俘泡接触角测试表征涂层。在另一个实例中，为测量透镜接触角，采用俘泡技术。将透镜装载到具有球根状特征物的小板上。将透镜浸没于pbs中并悬浮在具有孔的板顶上，透镜的凸表面通过所述孔向下突出。在透镜中心的表面正下方放置一枚钝针。然后用注射器泵使气泡前进直至其与透镜接触，此时气泡回缩直至其从透镜或针脱离。通过放大透镜，高分辨率摄像机记录整个过程，之后在气泡从透镜或针分离之前即刻从图像帧保存图像。从该图像，在matlab中计算气泡两侧上透镜与气泡之间的角度并保存为该透镜的接触角。

实施例79：润滑性测试方法。

设计并建立一种测试方法来观察水凝胶涂层对镜片润滑性的影响。本评价中采用三种接触透镜：

1.包装好的硅氧烷水凝胶透镜a

2.涂覆了水凝胶的硅氧烷水凝胶透镜a

3.包装好的硅氧烷水凝胶透镜b6sec

清洁硼硅酸盐玻璃板并浸没于pbs槽中。将板的一端用垫片垫高30mm以产生约11度的斜坡。将测试透镜放置于斜坡上并负重以重大约1.13克的不锈钢螺栓。让透镜沿斜坡滑下约152mm并记录到达斜坡底部所需的时间。结果如下：

测试结果证实，与未经涂覆的对照物相比，涂覆了水凝胶的透镜润滑性显著提高。

上述实施例中的许多集中于向接触透镜或透镜芯施加亲水涂层。然而，使用类似的工艺条件和步骤，这些施加亲水涂层的方法可适用于本文所公开的各种其他表面。施加到非接触透镜材料的亲水层可具有与施加到接触透镜或透镜芯的亲水涂层相似的性质，如组成、厚度、共价键合到表面、和交联。

实施例80

按照本文所述的方法处理导管轴，以在导管轴的外表面上形成亲水水凝胶涂层。

实施例81

按照本文所述的方法处理支架，以在支架表面上形成亲水水凝胶涂层。

实施例82

按照本文所述的方法处理可植入葡萄糖传感器，以在可植入葡萄糖传感器的外表面上形成亲水水凝胶涂层。

实施例83

按照本文所述的方法处理可植入起搏器，以在起搏器的外表面上形成亲水水凝胶涂层。

实施例84：聚合物溶液的制备

涂层溶液包含两种组分。第一组分为由乙烯基砜基团端官能化的聚(乙二醇)(peg)分子。第二组分为具有侧胺官能团的聚丙烯酰胺分子。在去离子水中以2.5％的浓度制备聚合物溶液，然后通过0.45微米pvdf过滤器过滤灭菌。

实施例85：聚合物溶液的制备

涂层溶液包含两种组分。第一组分为由琥珀酰亚胺酯基团端官能化的聚(乙二醇)(peg)分子。第二组分为具有侧胺官能团的聚丙烯酰胺分子。在去离子水中以2.5％的浓度制备聚合物溶液，然后通过0.45微米pvdf过滤器过滤灭菌。

实施例86：聚合物溶液的制备

涂层溶液包含两种组分。第一组分为由乙烯基砜基团端官能化的聚(乙二醇)(peg)分子。第二组分为具有侧硫醇官能团的聚丙烯酰胺分子。在去离子水中以2.5％的浓度制备聚合物溶液，然后通过0.45微米pvdf过滤器过滤灭菌。

实施例87：涂覆钛表面

使用peg和pam聚合物溶液来涂覆钛表面。如本文所述向钛表面施加等离子体处理。在等离子体表面处理后向钛表面施加聚合物溶液。通过如本文所述的点击反应来施加聚合物溶液，以沉积包含peg和pam物质的亲水层，其通过由等离子体表面处理产生的反应性表面位点共价结合到钛表面。

实施例88：涂覆不锈钢表面

使用peg和pam聚合物溶液来涂覆不锈钢表面。如本文所述向不锈钢表面施加等离子体处理。在等离子体表面处理后向不锈钢表面施加聚合物溶液。通过如本文所述的点击反应来施加聚合物溶液，以沉积包含peg和pam物质的亲水层，其通过由等离子体表面处理产生的反应性表面位点共价结合到不锈钢表面。

实施例89：涂覆聚丙烯表面

使用peg和pam聚合物溶液来涂覆聚丙烯表面。如本文所述向聚丙烯表面施加等离子体处理。在等离子体表面处理后向聚丙烯表面施加聚合物溶液。通过如本文所述的点击反应来施加聚合物溶液，以沉积包含peg和pam物质的亲水层，其通过由等离子体表面处理产生的反应性表面位点共价结合到聚丙烯表面。

实施例90：涂覆聚酰胺表面

使用peg和pam聚合物溶液来涂覆聚酰胺表面。如本文所述向聚酰胺表面施加等离子体处理。在等离子体表面处理后向聚酰胺表面施加聚合物溶液。通过如本文所述的点击反应来施加聚合物溶液，以沉积包含peg和pam物质的亲水层，其通过由等离子体表面处理产生的反应性表面位点共价结合到聚酰胺表面。

实施例91：涂覆聚酯表面

使用peg和pam聚合物溶液来涂覆聚酯表面。如本文所述向聚酯表面施加等离子体处理。在等离子体表面处理后向聚酯表面施加聚合物溶液。通过如本文所述的点击反应来施加聚合物溶液，以沉积包含peg和pam物质的亲水层，其通过由等离子体表面处理产生的反应性表面位点共价结合到聚酯表面。

实施例92：涂覆改性尼龙(pebax)表面

使用peg和pam聚合物溶液来涂覆改性尼龙表面。如本文所述向改性尼龙表面施加等离子体处理。在等离子体表面处理后向改性尼龙表面施加聚合物溶液。通过如本文所述的点击反应来施加聚合物溶液，以沉积包含peg和pam物质的亲水层，其通过由等离子体表面处理产生的反应性表面位点共价结合到改性尼龙表面。

实施例93：涂覆尼龙表面

使用peg和pam聚合物溶液来涂覆尼龙表面。如本文所述向尼龙表面施加等离子体处理。在等离子体表面处理后向尼龙表面施加聚合物溶液。通过如本文所述的点击反应来施加聚合物溶液，以沉积包含peg和pam物质的亲水层，其通过由等离子体表面处理产生的反应性表面位点共价结合到尼龙表面。

实施例94：涂覆镍钛诺表面

使用peg和pam聚合物溶液来涂覆镍钛诺表面。如本文所述向镍钛诺表面施加等离子体处理。在等离子体表面处理后向镍钛诺表面施加聚合物溶液。通过如本文所述的点击反应来施加聚合物溶液，以沉积包含peg和pam物质的亲水层，其通过由等离子体表面处理产生的反应性表面位点共价结合到镍钛诺表面。

如本文在说明书和权利要求书中所用，包括如在实施例中所用，除非另有明确规定，否则所有数字均可视为好像前面加有词语“约”或“大约”一样，即便该术语并未明确出现。在描述幅度和/或位置以指示所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理设想范围内时，可使用表述“约”或“大约”。例如，数值可具有为所述值的+/-0.1％的值(或值的范围)、所述值的+/-1％的值(或值的范围)、所述值的+/-2％的值(或值的范围)、所述值的+/-5％的值(或值的范围)、所述值的+/-10％的值(或值的范围)等。本文述及的任何数值范围意在包括其中包含的所有子范围。

关于与本发明相关的附加细节，材料和制造技术可在相关领域技术人员的能力范围内采用。就通常或逻辑上采用的附加行为而言，本发明的基于方法的方面可能也是这样。另外，设想所述本发明的变型的任何任选特征可独立地阐述和要求保护，或者与本文所述的任何一个或多个特征组合地阐述和要求保护。同样，单个项目的提及包括存在多个相同项目的可能性。更具体地讲，如本文中及附随的权利要求书中所用，单数形式“一种”、“和”、“所述”和“该”包括复数个指代物，上下文中另有明确指出除外。还应指出，权利要求书的起草可能排除任何任选的要素。因此，本声明意在用作在权利要求要素的陈述中使用排他性术语如“仅仅”“只”等或使用“负面”限制的前提依据。除非本文中另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明的宽度不受本说明书的限制，而是仅受“具有生物相容性层的医疗设备涂层”的明显意义的限制。