本发明涉及一种氟缓释生物材料，具体涉及一种可控氟缓释磷酸钙生物活性材料及其制备方法。
背景技术：
氟是公认的人体必需微量元素，主要存在于骨、牙齿等硬组织内。在口腔领域内，氟释放重结晶形成的氟磷灰石具有致密的表面结构，可降低表面自由能，减少细菌的粘附；在酸性溶液中溶解度小，可以提高牙龈的抗酸能力；并且还可以依靠溶出微量F-的杀菌作用（直接抑制细菌生长所需要的能量代谢；抑制糖酵解酶的活性；抑制了细菌的胞外多糖合成等）可以预防龋齿。在骨组织领域，氟离子对骨质疏松症有积极的治疗作用。氟能促进体内外成骨细胞活性，直接增加成骨细胞的扩散率和碱性磷酸酶活性，增强新的骨组织形成。研究表明，氟疗能促进成骨细胞的增殖与分化，有效地抵抗破骨细胞的吸收。
考虑到体内F治疗需要达到一定的浓度要求和长效性，有氟疗效果且不致引发氟中毒，直到釉质体重结晶和骨再生过程的完成。因此，采用何种方式引入氟是一个关键问题。具有高度可溶性的氟化钠、氟化钙和单氟磷酸钠等含氟物不能控制氟的缓慢释放且不能烧结成陶瓷体而不适宜直接作为氟缓释植入材料，而常与有机载体复合（如复合树脂、纤维素、聚乳酸、玻璃离子粘固剂、藻酸盐、甲基胺、羟甲基壳聚糖等）制备氟缓释材料，然而这些载体或多或少都存在着一些问题，如较低的机械强度、初期湿度的敏感、有害组分的滤出、可能存在的细胞毒性等。以生物活性玻璃作为释氟载体，可以通过改变配方调整生物活性玻璃的降解速率，但引入的氟会在生物玻璃熔制过程中大量损失；单纯地直接采用氟磷灰石会因为溶解度低以及烧结温度高等原因，使得释放的氟含量过低达不到治疗要求。因此，选择具有良好力学性能和生物学性能的、可控氟释浓度和氟释速率的载体成为制备可控氟缓释生物活性材料的关键。
磷酸钙生物陶瓷主要包括磷灰石和磷酸三钙，作为生物材料使用的磷灰石一般是 Ca 与 P 原子比为1. 67 的羟基磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2 (简称 HA)，磷酸三钙是 Ca 与 P 原子比为 1. 5 的β- 磷酸三钙β-Ca3 (PO4)2 (简称β- TCP)。磷酸钙主要以结晶态的磷灰石相构成了人体硬组织的主体。因此磷酸钙盐陶瓷具有与骨骼矿化物类似的成分、表面及体相结构，与人体组织有良好的生物相容性，可和自然骨形成牢固的骨性结合。
HA晶体为六方晶系，结构中沿六方轴存在一个较大的通道，可以容纳较多的掺杂离子，碳酸根、氟、硅、镁、钠等离子均可进入HA结构发生掺杂。碳酸根（CO3）是骨磷灰石中含量最多的掺杂离子，碳酸根的存在有助于满足人体自然骨既要有一定的稳定性又可能被正常吸收的生理需要。CO32-替代可使晶体尺寸变小，结晶度降低，晶格畸变增大，比表面积和有效表面活性增大，从而提高了溶解速度和溶解度，促进了磷灰石中Ca2+的离解和生物矿化作用；并且由于碳酸根替代产生的小尺寸晶体和高含量晶格缺陷，有效地降低了烧结温度。有研究表明，和 HA 比较，β- TCP 更易于在体内溶解，其溶解度约比 HA 高 10 ~ 20 倍。因此，通过对组成相含量和磷灰石中碳酸根替代的控制，可改变磷酸钙陶瓷在体内的降解速率。
因此，以磷灰石结构中负载的氟离子作为氟源，以β-TCP和碳酸根替代磷灰石为释氟载体，采用共沉淀法合成氟和碳酸根复合掺杂的磷灰石和β-TCP双相生物活性材料，通过控制β-TCP和HA的物相比例和HA中碳酸根的替代调控磷灰石的溶解和吸收，从而调控磷灰石结构中氟离子的缓慢释放。此材料不仅具有良好的生物相容性和生物活性，而且能长效维持局部有效氟浓度，可广泛用于各期骨质疏松症和牙科的治疗。
以β-TCP和碳酸根替代磷灰石为释氟载体，通过共沉淀法制备获得可控氟缓释的磷酸钙生物活性材料国内外尚未见报道。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、绿色环保、可提高生物相容性和生物活性的一种可控氟缓释磷酸钙生物活性材料及其制备方法。
本发明通过以下技术方案予以实现：一种可控氟缓释磷酸钙生物活性材料，其特征在于：所述可控氟缓释磷酸钙生物活性材料的物相由氟和碳酸根复合掺杂的磷灰石与β-磷酸三钙构成，其配料n[Ca]/n[P]的摩尔比为1.5～1.7， n[F]/n[Ca]的摩尔比为0.05～0.2，n[CO3]/n[PO4]的摩尔比为0.05～1。
所述可控氟缓释磷酸钙生物活性材料中掺杂氟离子的含量为0.01～2wt%，掺杂碳酸根的含量为2～10wt%。
上述的可控氟缓释磷酸钙生物活性材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：配制钙源和磷源溶液，控制n[Ca]/n[P]的比为1.5～1.7，形成0.5～2.5mol/l的前驱体溶液，并在n[CO3]/n[PO4]为0.05～1、n[F]/n[Ca]为0.05～0.2的范围内确定F离子和CO3离子的取值，然后将一定量的氟源和碳酸根源添加到磷源溶液中均匀搅拌，直至固体充分溶解；
步骤二：将前述磷源、氟源和碳酸根源的混合溶液通过恒流泵缓慢地滴加到钙源溶液中，滴定的同时剧烈搅拌，用碱液保持混合液的pH值不小于10，反应温度是通过水浴锅自动恒温控制，反应完全后混合液置于室温下继续搅拌2～12h；
步骤三：将搅拌后的混合液经陈化工序后，用蒸馏水洗涤、抽滤、乙醇洗至中性，再经干燥后研磨过200～325目筛，得到可控氟缓释的磷酸钙生物活性粉体；
步骤四：将粉体经压制成型工序后置于管式气氛炉中进行热处理，保护气氛为CO2气体，流量为0.5～1.5 L /min，升温速度为2～10℃/min，热处理温度为600～1000℃，保温时间为1～4h，降温速度为1～5℃/min。
所述的钙源为硝酸钙、醋酸钙、氯化钙和氢氧化钙中的一种；所述的磷源为磷酸、磷酸氢二铵、磷酸铵中的一种；所述的氟源为氟化铵或氟化钠；所述的碳酸根源为碳酸氢钠或碳酸氢铵；所述的碱液为氢氧化钠和氨水。
所述步骤二中滴定的速率为2～10 ml/min，水浴锅的反应温度为0～90℃。
所述步骤三中陈化工序的步骤为将混合液静置12～48h，倒出上层清液，将剩余混合液进行蒸馏水洗，直至pH值为7，最后用无水乙醇进行过滤得滤饼。
所述步骤三中的干燥温度为60～100℃，干燥时间为12～48h。
所述步骤四中压制成型工序的步骤为:将粉体造粒后，在20 MPa的压力下预压成直径为10mm，厚约为5mm的圆柱试样，再以250MPa的等静压成型成块体。
本发明以磷灰石结构中负载的氟离子作为氟源，以β-TCP和碳酸根替代磷灰石为释氟载体，采用共沉淀法合成氟和碳酸根复合掺杂的磷灰石和β-TCP双相生物活性材料，通过控制β-TCP与磷灰石的物相比例以及磷灰石中碳酸根的替代调控磷灰石的溶解和吸收，从而调控磷灰石结构中氟离子的缓慢释放。此材料不仅具有良好的生物相容性和生物活性，而且能长效维持局部有效氟浓度，可广泛用于各期骨质疏松症和牙科的治疗，具有显著的经济效益。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合较佳实施例，对本发明进行详细说明：
实施例1
按照n[Ca]/n[P]的摩尔比为1.58配制1 mol/L的Ca(NO3)2•4H2O和1 mol/L (NH4)2HPO4溶液，按n[CO3]/ n [PO4]=0.5，n[F]/n[Ca]=0.1的摩尔配比分别将适量的NH4F 和NaHCO3加入到(NH4)2HPO4溶液中搅拌，形成均匀澄清溶液。
将(NH4)2HPO4、NH4F和NaHCO3的混合液通过恒流泵以5ml/min的速度逐滴缓慢地加入到Ca(NO3)2•4H2O中，滴定的同时剧烈搅拌，用氨水保持混合液的pH值为10，反应完全后混合液置于室温下继续搅拌4h。将混合液静置24h，倒出上层清液，将剩余混合液进行蒸馏水洗，直至pH值为7，最后用无水乙醇进行过滤。所得滤饼置于干燥箱中于60℃干燥48h。将所得产物在研磨钵中进行研磨，然后用325目筛子过筛最终得到可控氟缓释磷酸钙生物活性材料。
将粉体压制成型后置于管式气氛炉中进行CO2保护气氛下的热处理，湿CO2气体流量为1 l/min。升温速度为2 ℃/min，热处理温度为800 ℃，保温时间为2h，降温速度为1 ℃/min。将40mg上述氟缓释材料置于15ml生理盐水溶液中浸泡48h后，氟释浓度约为80μg/l，钙离子浓度达到30ppm，氟缓释和生物学性能良好。
实施例2
按照n[Ca]/n[P]的摩尔比为1.6配制0.5 mol/L的(CH3COO)2Ca•H2O和0.5 mol/L(NH4)3PO4溶液，按n[CO3]/[PO4]=0.8，n[F]/n[Ca]=0.12的化学配比分别将适量的NaF和NaHCO3加入到(NH4)3PO4溶液中搅拌，形成均匀澄清溶液。
将(NH4)3PO4、NaF 和NaHCO3的混合液通过恒流泵以8ml/min的速度逐滴缓慢地加入到(CH3COO)2Ca•H2O中，滴定的同时剧烈搅拌，用氢氧化钠保持混合液的pH值为12，反应完全后混合液置于室温下继续搅拌8h。将混合液静置24h，倒出上层清液，将剩余混合液进行蒸馏水洗，直至pH值为7，最后用无水乙醇进行过滤。所得滤饼置于干燥箱中于70℃干燥48h。将所得产物在研磨钵中进行研磨，然后用325目筛子过筛最终得到可控氟缓释碳磷酸钙生物活性材料。
将粉体压制成型置于管式气氛炉中进行CO2保护气氛下的热处理，湿CO2气体流量为1.5 l/min。升温速度为3 ℃/min，热处理温度为700 ℃，保温时间为2h，降温速度为1 ℃/min。将40mg上述氟缓释材料置于15ml生理盐水溶液中浸泡48h后，氟释浓度约为100μg/l，钙离子浓度达到40ppm，氟缓释和生物学性能良好。
实施例3
按照n[Ca]/n[P]的摩尔比为1.65配制0.75 mol/L的Ca(OH)2和0.75 mol/LH3PO4溶液，按n[CO3]/n[PO4]=0.4，n [F]/n[Ca]=0.06的化学配比分别将适量的NH4F 和NH4HCO3加入到H3PO4溶液中搅拌，形成均匀澄清溶液。
将H3PO4、NH4F 和NH4HCO3的混合溶液通过恒流泵以10ml/min的速度逐滴缓慢地加入到Ca(OH)2溶液中，滴定的同时剧烈搅拌，用氨水保持混合液的pH值为11，反应完全后混合液置于室温下继续搅拌6h。将混合液静置24h，倒出上层清液，将剩余混合液进行蒸馏水洗，直至pH值为7，最后用无水乙醇进行过滤。所得滤饼置于干燥箱中于80℃干燥24h。将所得产物在研磨钵中进行研磨，然后用250目筛子过筛最终得到可控氟缓释磷酸钙生物活性材料。
将粉体压制成型置于管式气氛炉中进行CO2保护气氛下的热处理，湿CO2气体流量为0.5 l/min。升温速度为4℃/min，热处理温度为900 ℃，保温时间为2h，降温速度为3 ℃/min。将40mg上述氟缓释材料置于15ml生理盐水溶液中浸泡48h后，氟释浓度约为50μg/l，钙离子浓度达到15ppm，氟缓释和生物学性能良好。
实施例4
按照n[Ca]/n[P]的摩尔比为1.62配制1.5 mol/L的CaCl2和1.5 mol/L (NH4)2HPO4溶液，按n[CO3]/ [PO4]=0.6，n[F]/n[Ca]=0.08的化学配比分别将适量的NaF 和NH4HCO3加入到(NH4)2HPO4溶液中搅拌，形成均匀澄清溶液。
将(NH4)2HPO4、NaF 和NH4HCO3的混合溶液通过恒流泵以4ml/min的速度逐滴缓慢的加入到CaCl2中，滴定的同时剧烈搅拌，用氢氧化钠保持混合液的pH值为11，反应完全后混合液置于室温下继续搅拌8h。将混合液静置24h，倒出上层清液，将剩余混合液进行蒸馏水洗，直至pH值为7，最后用无水乙醇进行过滤。所得滤饼置于干燥箱中于90℃干燥12h。将所得产物在研磨钵中进行研磨，然后用200目筛子过筛最终得到可控氟缓释磷酸钙生物活性材料。
将粉体压制成型置于管式气氛炉中进行CO2保护气氛下的热处理，湿CO2气体流量为0.5l/min。升温速度为5℃/min，热处理温度为600 ℃，保温时间为2h，降温速度为4℃/min。将40mg上述氟缓释材料置于15ml生理盐水溶液中浸泡48h后，氟释浓度约为70μg/l，钙离子浓度达到25ppm，氟缓释和生物学性能良好。