本发明涉及一种舒张气管平滑肌的药物组合物，属医药
技术领域：
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背景技术：
：哮喘是威胁人们健康的常见疾病，虽经过多年的研究和实践。其发病率和死亡率仍较高。哮喘是一种由若干炎症细胞如嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞等和多种炎性介质如趋化因子、细胞因子、半胱氨酰白三烯等参与的气管炎症性疾病，炎性细胞释放炎性介质，促成和放大炎症反应。除炎症反应外，由于气管管壁上皮下纤维化、气管平滑肌肌容增大及数量增多、气管管壁血管增生、黏液分泌增加，共同形成哮喘病人气管特有的结构性改变，称为气管重塑，这种改变和疾病的严重程度有关，可导致相对不可逆的气管狭窄。由于炎症反应及气管重塑，形成气管高反应性，它是哮喘特征性的功能异常，导致气管平滑肌过度收缩，步入哮喘症状和生理学改变的最后共同通路即气管狭窄。吸入性糖皮质激素(ICS)是目前最有效的治疗哮喘抗炎药物，糖皮质激素的主要作用机制是激活糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor，GR)。进入细胞浆的糖皮质激素即与GR结台后形成糖皮质激素/GR复合物。后者进入细胞核，通过两条途径调节炎症相关因子的释放：①直接与糖皮质激素效应元件(glucocorticoidresponseelements，GRE)结合。GRE位于结构基因的启动子中或其上游，启动后可增加这些基因的转录。许多抗炎因子的启动子中含有这种GRE序列。②抑制转录因子。如通过抑制κ基因结合核因子和激活蛋白-1(AP-1)等转录因子，降低它们对多种炎症因子转录的上调作用，进而减少促炎症因子的合成。糖皮质激素通过调控炎症因子及其它炎症参与成分，改变气管内的炎症细胞浸润，减少血管渗出、上皮损伤和血管新生，最终达到抑制气管炎症反应、减轻气管重构和防止症状恶化的目的。然而长期大量应用糖皮质激素可引起以下诸多不良反应：类肾上腺皮质功能亢进综合症、诱发或加重感染、消化系统并发症、心血管系统并发症、骨质疏松和骨坏死等。克拉霉素能有效地抑制哮喘的两种病理特征：气管高反应性和炎症。其治疗哮喘的疗效归功于它的抗炎症和免疫调节活性。克拉霉素是14元环大环内酯类抗生素，近年来，MA的非特异性抗炎和免疫调节活性引起了广泛关注。其具有以下作用：(1)抑制促炎症细胞因子、促进抗炎症细胞因子释放，其作用靶点和调节通路尚不明确；(2)减少中性粒细胞趋化和黏附；(3)减少氧化作用；(4)促进炎症细胞凋亡；(5)抑制黏液分泌。然而，克拉霉素作为一种抗生素，长期大剂量服用会产生一定耐药性。茉莉花是木犀科索馨属植物，茉莉的根、叶、花均有药用价值。根有麻醉、止痛之功效，可以用于治疗失眠、头痛、龋齿、跌打损伤；叶用于治疗外感发热、腹胀腹泻；花可用于治疗腹胀腹泻、结膜炎、皮炎、疮毒等；茉莉花的香味，则具有理气开郁的功效。然而，通过检索国内外的现有技术发现，在治疗支气管哮喘方面，尚未见有以茉莉花水溶液提取物或茉莉花水溶液提取物与克拉霉素联用作为主要活性成分的治疗药物。技术实现要素：本发明提供一种安全有效价廉的具有舒张气管平滑肌功能的药物组合物，能够治疗支气管哮喘。本发明药物含有特定比例的克拉霉素和茉莉花水溶液提取物，两药合用可协同舒张气管平滑肌，改善气管重塑和气管炎症，其治疗效果明显优于相同剂量的单方。一种舒张气管平滑肌的药物组合物，其所述的药物组合物由克拉霉素和茉莉花水溶液提取物组成。所述舒张气管平滑肌药物组合物为哮喘治疗药物。本发明所述药物组合物，其中所述克拉霉素和茉莉花水溶液提取物的重量比为2～20∶1。优选的，本发明所述药物组合物，其中所述克拉霉素和茉莉花水溶液提取物的重量比为5～12∶1。进一步优选的，本发明所述药物组合物，其中所述克拉霉素和茉莉花水溶液提取物的重量比为8∶1。如上所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其中茉莉花水溶液提取物通过如下步骤获得：取等重量的新鲜茉莉花花瓣和蒸馏水放入制药容器中，浸泡30min，然后用文火煎煮4h，过滤，得一次药液；再往过滤所得滤渣中加入与新鲜茉莉花花瓣等重量的蒸馏水，用文火煎煮4h，过滤，得二次药液；将一次药液和二次药液均匀混合，用零下20℃干冰冻结，真空冷冻干燥，得到茉莉花水溶液提取物。与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：(1)本发明最重要的优点是协同平喘，舒张支气管哮喘大鼠的气管平滑肌，改善气管重塑和气管炎症，从而达到治愈支气管哮喘的目的。(2)相同疗效的情况下，减少了克拉霉素的使用的剂量，从而降低了克拉霉素的毒副作用，增加了用药的安全性和患者的依从性。具体实施方式为使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。一、实施例分别按照表1的组分及配比，制备本发明实施例1-5的药物组合物，以及对比例1和2的药物。表1实施例和对比例药物组分及配比具体实施例克拉霉素(g)茉莉花水溶液提取物(g)实施例10.2000.100实施例20.2500.050实施例30.2670.033实施例40.2770.023实施例50.2860.014对比例10.30对比例200.3本发明实施例1-5和对比例2中茉莉花水溶液提取物，通过如下步骤获得：取等重量的新鲜茉莉花花瓣和蒸馏水放入制药容器中，浸泡30min，然后用文火煎煮4h，过滤，得一次药液；再往过滤所得滤渣中加入与新鲜茉莉花花瓣等重量的蒸馏水，用文火煎煮4h，过滤，得二次药液；将一次药液和二次药液均匀混合，用零下20℃干冰冻结，真空冷冻干燥，制得茉莉花水溶液提取物。制得茉莉花水溶液提取物后，再与克拉霉素体均匀混合，得到本发明的实施例1-5的药物组合物。二、实验例1实验试剂1.1高钙溶液(PSS)的配制取135mmolNaCl、5mmolKCl、2mmolCaCl2、10mmol葡萄糖、10mmol4-羟乙基哌嗪乙磺酸、1mmolMgCl2·6H2O溶于800mL无菌水，用0.5mol/L的NaOH将溶液pH调节至7.40，定容到1000mL。1.2乙酰胆碱(Ach)溶液的配制取8.15mg乙酰胆碱溶于500mL的高钙溶液，制备得到100μmol/L的乙酰胆碱溶液。1.3药物溶液的配制分别取0.3g实施例1-5的药物组合物，用3mL高钙溶液溶解，调节pH至7.40，制得实施例药物组合物的溶液。分别取0.3g对比例1和2的药物，用3mL的高钙溶液溶解，调节pH至7.40，制得对比例药物的溶液。2支气管的制备与预处理：小鼠购买后，饲养2天让其适应环境。挑选生理状态正常的小鼠，运用断颈法将小鼠处死。将小鼠固定于解剖板上，喷洒75％的酒精，用消过毒的剪刀剪开小鼠胸腔凸起处皮肤，将剪刀从切口伸入，撑开剪刀，破坏肌肉与皮肤间粘膜，沿切口垂直剪开皮肤至咽喉。沿着胸腔到颈部剪开，除去肋骨，暴露出气管后，在喉结处剪断气管。用镊子轻提喉结，剪刀倾斜，剪去左右两边的结缔组织，最后剪去心脏，得到肺与气管，将组织迅速置于预冷的PSS溶液中。离体组织置于解剖盘上，摆正离体组织，主肺叶在一侧，其他肺叶在另一侧，上端喉结固定，下端左右各选用一片肺进行固定。首先，剪去多余结缔组织，暴露食管和气管；其次，小心的剪去食管和气管两侧的结缔组织；然后，剪去食管，再次剪去多余的组织；最后，取5mm左右长度的气管(尽量靠近气管的三角区)。将小鼠气管环通过磁力丝制成的等腰三角形支架(共两个)最长边，调节支架间相互位置，使肌条处于中间位置且与两支架最长边平行，气管环节与支架最长边垂直，使肌条受力均匀。小心的用挂钩钩起支架，衔接张力换能器。将挂钩置于含有6mLPSS已37℃预热的并持续通氧的恒温水浴槽内。给予气管平滑肌300mg的基础负荷，每十五分钟更换一次PSS溶液，连续四次。平衡60分钟后，用100μmol/LAch进行预刺激1次，15分钟后用37℃恒温水浴的PSS洗脱1次，再间隔5分钟洗脱一次，共三次。洗脱结束后用100μmol/LAch进行刺激，等待曲线升至最高点且斜率为零左右，使气管处于最佳收缩状态，模拟哮喘患者平滑肌模型，开始加药试验。3检测药物对支气管平滑肌的舒张作用首先用Ach对离体气管平滑肌(ASM)进行预收缩处理，达稳态后，分别在浴槽中加入60μL对比例1、2药物的溶液，实施例1-5药物组合物的溶液，检测气管张力变化。为了对比药物溶液对小鼠气管平滑肌的舒张作用，再设置两个对照实验：一是空白对照组，即对小鼠气管平滑肌不作任何处理；二是乙酰胆碱(Ach)组，即仅加入Ach刺激支气管平滑肌收缩。实验结果参见表2。不同实验组对小鼠气管平滑肌舒张作用的实验结果列于下表2中。表2不同实验组对小鼠气管平滑肌舒张作用的实验结果a实验组小鼠气管张力(mN)舒张率(％)空白3.0-乙酰胆碱11.5-对比例16.657.6对比例29.425.2实施例16.163.5实施例25.570.6实施例34.285.9实施例44.780.0实施例54.977.6a小鼠气管张力(mN)为单位重量的气管平滑肌拉力；舒张率＝(加入药物前小鼠气管平滑肌张力—加入药物后小鼠气管平滑肌张力)/(加入乙酰胆碱后小鼠气管平滑肌张力—加入乙酰胆碱前小鼠气管平滑肌张力)×100％，其中，加入药物后小鼠气管平滑肌张力为加入舒张药物10min后小鼠气管平滑肌张力。从表2中可以得出以下结论：1、空白实验组对气管不做任何处理，气管张力稳定在3.0mN；仅加入Ach刺激支气管平滑肌收缩，离体ASM张力从3.0mN增加到11.5mN，并且在不添加对比例或实施例中舒张药物的条件下，气管张力能够有效保持60分钟。2、采用对比例1和对比例2中的药物用于舒张气管平滑肌，舒张率分别为57.6％和25.2％。实施例1-5的药物组合物，用于舒张气管平滑肌的舒张率最小为63.5％，最大为85.9％。分析实验数据可得，药物组合物对由Ach引起的气管平滑肌收缩的抑制作用明显优于相同剂量的单方，这一结果进一步说明克拉霉素和茉莉花水溶液提取物合用可协同舒张气管平滑肌。3、实施例1-5制得的不同配比的药物组合物，对由Ach引起的气管平滑肌收缩的抑制作用不同，实施例3中克拉霉素和茉莉花水溶液提取物按8:1重量比制得的药物组合物对气管平滑肌舒张率最大，为85.9％，说明药物组合物中克拉霉素和茉莉花水溶液提取物的最优配比为8:1。当前第1页1 2 3