技术领域
本发明涉及药物制剂领域。具体涉及一种含有鲁拉西酮的口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
精神分裂症(schizophrenia)是一种常见的病因未完全阐明的精神疾病，多起病于青壮年,常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍，一般无意识及智能障碍。病程多迁延，约占精神科住院患者的一半以上，最终结局约一半左右患者出现精神残疾，为社会以及患者和家属带来严重的负担[舒良.精神分裂症防治指南[M].北京:北京大学医学出版社,2009:3.]。
盐酸鲁拉西酮即N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-双环[2,2,1]庚烷二酰亚胺·盐酸盐(Lurasidone hydrochloride)，属于苯并异噻唑衍生物，为白色至类白色粉末；极微溶于水，几乎不溶于0.1N的盐酸，微溶于乙醇、丙酮，几乎不溶于甲苯中。是日本住友制药(Dainippon Sumitomo)开发的一种新的非典型抗精神病药品，于2010年10月28日获得FDA批准，用于治疗精神分裂症，近期待批用于双极性精神病。
鲁拉西酮对多巴胺D2受体、5-羟色胺(5-HT7、5-HT2A、5-HT1A)和а2c受体具有高度亲和性。但对5-HT2c受体、组胺H1受体、乙酰胆碱M1受体和肾上腺素а1受体的亲和力却较低。鲁拉西酮与其他的抗精神病药相比，具有以下优点：其一，该药锥体外系症状(EPS)较小，不需同时服用其它的抗胆碱药物；其二，服用该药对于精神分裂症患者的认知障碍也有一定改善。
目前，该药上市剂型为普通片，有20mg、40mg,、80mg和120mg四种规格。鲁拉西酮普通片存在以下缺点：
1、由于鲁拉西酮水溶性差，且几乎不溶于胃酸中，口服后仅9％～19％经胃肠吸收，生生物利用度较低[United States Food and Drug Administration.Label approved on 12/10/2010(PDF)for LATUDA[EB/OL]].
2、抗精神病药物的普通片可引起食道运动功能障碍和抽吸，从而引发吸入型肺炎，是老年患者尤其是老年痴呆患者致死的常见原因。[United States Food and Drug Administration.Label approved on 12/10/2010(PDF)for LATUDA[EB/OL]].
3、精神病人在服用普通片时存在依从性差的问题，部分病人会将药片藏于舌下，待医护人员离开后吐掉，造成“假服药”的现象，极大地影响了药物治疗的效果。
口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，其崩解时间一般控制在1分钟以内，服用时将片置于舌面，遇唾液迅速崩解后借助吞咽动力，药物即可入胃起效，克服了普通片剂、胶囊剂等传统剂型在使用中的吞咽困难。口腔崩解片是近年来研究开发的新型固体制剂，具有服用方便，崩解迅速，吸收快，生物利用高等优点。因该剂型可有效防止精神病人的“假服药”现象，所以治疗精神病类药物如阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐西酮、米安色林、布南色林、鲁拉西酮、伊潘立酮等尤其适于开发成该剂型。
国内对口崩片的技术要求如下[中国医院用药评价与分析，2009年第9卷第2期，159-200]:(1)应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽,对口腔黏膜无刺激性。(2)建立合适的崩解时限，并定入标准。(3)对难溶性药物应建立合适的溶出度测定方法和限度。(4)应符合其片剂的一般要求，但可不测定脆碎度。而对于口腔崩解片中的利用粉末直接压片的工艺中主药要求则更为严格，麻同斌等人[医药导报，2009年7月第28卷第7期，891-893]公开了粉末直接压片法适于主药和辅料溶解性、粉末流动性、可压性均较好的药物，同时认为口感问题也是限制该方法的主要因素；来小丹等人[中国药业，2009年第18卷第19期,78-79]也公开了通过粉末直接压片方法制备口腔崩解片，并认为若主药流动性好，可直接进行压片；若主药流动性差，则不宜采用，同时认为在制备口腔崩解片时，应选择单剂量较小的药物作为模型药；温中京等人在介绍口腔崩解片时，也认为药物流动性好可粉末直接压片，同时认为主药的单剂量要小(一般≤60mg),更适于该法，以便更好提高患者的依从性，并认为口感问题是未来需要进一步解决的关键问题。因此，可知在用粉末直接压片方法制备口腔崩解片时，要求主药流动性好，剂量小，并能有效解决其口感问题，尤其是苦味、刺激性、沙砾感等问题。
鲁拉西酮盐酸盐不但流动性差，而且具有苦味。如开发成口腔崩解片，不但要解决其体外溶出度低及制剂成型时流动性差的问题，同时还要解决其在口腔内崩解后的不良口感问题，具有较大的技术难度。鉴于此，目前国内外少有鲁拉西酮口腔崩解片研究或开发的文献及专利报道。
专利WO2002/024166公开了一种以鲁拉西酮作为活性成分的口服制剂，该制剂具有速溶性，并且当制剂中的活性成分含量变化时，该制剂仍具有相同的溶出特性。但上述专利所涉及的口服制剂仍属于普通片剂，不具备口腔解片在1分钟内迅速崩解的特性，且未能有效解决其不良口感的问题。
专利CN101868228A公开了一种兼有适度的片剂硬度和在口腔内快速崩解，且在加湿条件下保存时硬度下降小、可维持良好口腔内崩解性能的口腔崩解片。该专利涉及的一系列药效成分中提及了鲁拉西酮，但对其溶出度、口感等问题未公开研究结果。本申请发明人采用该专利所用辅料及工艺制备口腔解片，发现仍存在压片时药粉流动性不好，成型后口腔崩解片苦味严重的问题(详见本发明实施例五)。
现有技术中对于不良口味的掩盖，常用分子包合、流化床包衣、离子交换等方法。其中分子包合往往对药物的分子量及分子构型有严格的要求，且存在包合率不高，制备时间长等缺点；流化床包衣虽然能有效地掩味，但制备所得微粒如制成口腔崩解片，多会产生明显的沙砾感；而离子交换法对主药的溶解性和电离特性具有严格要求，应用上受到一定局限。
如何获得口感好，且能满足溶出度要求的含有鲁拉西酮的口腔崩解片，从而解决患者依从性差、服药困难等问题，变得十分重要。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，有效解决了盐酸鲁拉西酮口腔崩解片存在的体外溶出度差，有不良口感的问题。
为了实现本发明的目的，本发明一方面提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其含有以下重量百分比的组分：
其中盐酸鲁拉西酮的粒径D90≤75μm。
上述口腔崩解片中所述填充剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉或糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的矫味剂选自柠檬酸、甘草甜素、阿斯巴甜、麦芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、氧化镁、黄原胶、糖精、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索马甜或薄荷醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硬酯酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠(镁)、富马酸硬脂酸钠、山嵛酸甘油酯中的任一种或多种，更优选为微粉硅胶、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中一种或多种。
上述口腔崩解片中还可以含有适量的丙烯酸树脂。
本发明还进一步提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
其中盐酸鲁拉西酮的粒径D90≤75μm；
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉中一种或多种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自柠檬酸、薄荷醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖或甜蜜素中的一种或多种。
本发明更进一步提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
其中盐酸鲁拉西酮的粒径D90≤75μm；
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉中一种或多种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自柠檬酸、薄荷醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖或甜蜜素中的一种或多种。
本发明进一步提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
其中盐酸鲁拉西酮的粒径D90≤75μm。
本发明又一方面提供了含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片的制备方法为湿法制粒压片，优选为取盐酸鲁拉西酮与部分填充剂混合均匀，加适量10％丙烯酸酸树脂的95％乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒；加入剩余的填充剂、崩解剂、矫味剂、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。
本发明还进一步提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其由以下重量百分比的组分组成：
其中盐酸鲁拉西酮的粒径D90≤75μm；
所述填充剂中含有喷干甘露醇或颗粒乳糖中一种或两种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自枸橼酸、阿斯巴甜或三氯蔗糖中的一种或多种；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中一种或多种。
本发明更进一步提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其由以下重量百分比的组分组成：
其中盐酸鲁拉西酮的粒径D90≤75μm；
所述填充剂为喷干甘露醇与玉米淀粉的混合物或颗粒乳糖。
本发明另一方面提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片的制备方法为粉末直接压片；优选为取盐酸鲁拉西酮与填充剂充分混合均匀，加入崩解剂及润滑剂，混合均匀，压片即得。
本发明所述的D90是采用激光粒度测定仪测定粉末粒径时表示粉末粒径的一个指标，例如D90≤75μm，表示在该粉末体系中，有90％的粉末的粒径均小于75μm，这是本领域的技术人员所共知的。
本发明所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片的药物组合物，其优点在于：
本发明解决了盐酸鲁拉西酮流动性差和不良口味的问题，获得了体外溶出度好、且口味良好和崩解速度快的口腔崩解片，为盐酸鲁拉西酮的新剂型的开发提供了一种新的选择，也提高了临床用药的顺应性，并可有效避免精神病人的“假服药”现象。同时该口腔崩解片的制剂工艺简单，采用常规制粒及压片设备即可实现工业化大生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
本发明的实施方案或具体实施例中对口感的评价及流动性、崩解时限、溶出度的检测方法如下：
口感：通过6名健康的志愿者经口腔给药，评价其苦味及沙砾感强度，苦味分为：“+++”苦味强烈；“++”苦味明显，可忍受；“+”轻微苦味；“-”无明显苦味。沙砾感分为：“+++”沙砾感强烈；“++”沙砾感明显，可忍受；“+”轻微沙砾感；“-”无明显沙砾感。
溶出度：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以pH3.8缓冲液900ml为溶出介质，转速50转/分，依法操作，一定时间后取溶出液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸鲁拉西酮对照品，加少量甲醇使溶解，再用溶出介质稀释成44μg/mL对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在315nm的波长处测定吸光度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的85％，应符合规定。
流动性：以休止角进行评价。采用固定圆锥底法，取一定量的待测粉末，在振动下使粉末通过漏斗均匀流出，直到获得最高的圆锥体位置，测量圆锥体斜面与平面的夹角，重复三次，取平均值。休止角小于40°，物料的流动性好。
崩解时限：取玻璃试管，加入2mL预热至37℃的水，再将口腔崩解片投入其中，静置，计算从接触水面到完成崩解所需时间。崩解后的药片应完全通过2号药典筛(可用少量水冲洗)。
综合评价：当休止角≤40°，口感不超过“+”，且溶出度≥85％判定为合格；当休止角＞40°或口感超过“+”或溶出度＜85％判定为不合格。
实施例一 盐酸鲁拉西酮的流动性检测
按照上述流动性检测方法，测定盐酸鲁拉西酮的流动性，结果如下：
D90≤250um粉末的休止角39.7°；
D90≤75um粉末的休止角大于60°，约60～80°，结果重复性差；
D90≤30um粉末不能通过漏斗，休止角无法检测。
实施例二 通过湿法制粒工艺制备口腔崩解片
盐酸鲁拉西酮为白色或类白色粉末，流动性差，且有苦味，难以制备成口感良好的口腔崩解片。发明人通过大量试验，惊奇地发现，当选用pH依赖型溶解性材料如丙烯酸树脂E100、丙烯酸树脂EPO作为粘合剂，先将盐酸鲁拉西酮单独或和部分辅料制粒，能很好地解决本品的流动性和苦味问题。而采用常规的粘合剂材料，如聚维酮k30、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、70％乙醇等作为本发明的粘合剂时，虽然能解决其流动性差的问题，但却不能有效掩盖崩解片的苦味。
本实验采用组方:盐酸鲁拉西酮(D90≤75um)26.7％、甘露醇53.0％、微晶纤维素12％、交联羧甲基纤维素钠5.3％、枸橼酸0.5％、阿斯巴甜0.5％、微粉硅胶1.5％、硬脂酸镁0.5％。
不同粘合剂配方号分别为①10％丙烯酸树脂E100的95％乙醇溶液；②10％丙烯酸树脂EPO的95％乙醇溶液；③5％聚维酮k30的95％乙醇溶液；④5％羟丙甲纤维素的70％乙醇溶液；⑤2％乙基纤维素的95％乙醇溶液⑥70％乙醇。
制备方法:取盐酸鲁拉西酮先与部分甘露醇混合均匀，再加入上述粘合剂适量制软材，制粒，干燥，整粒；加入剩余的甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、枸橼酸、阿斯巴甜、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得，每片含盐酸鲁拉西酮80mg，片重300mg/片。
按前述方法测定总混药粉的休角及口腔崩解片的苦味、沙砾感及崩解时限，结果见表1。
表1不同粘合剂制备的总混药粉及口腔崩解片的检测结果
实施例三 利用粉末直接压片制备口腔崩解片
粉末直接压片法具有工艺过程简单，节能省时，有利于连续化和自动化生产等优点。但该工艺对物料的流动性、可压性、润滑性有较高的要求。为满足口腔崩解和改善顺应性的要求，物料还必须具有良好的崩解或溶解性能，以及良好的口感。具有挑战性的是：盐酸鲁拉西酮原料药流动性差，难溶于水，必须使用大量的填充剂才能加以改善，由此可能带来片重大、服用片数多的后果，而这一点与改善精神病人服药顺应性的需求是相悖的。
发明人通过对大量填充剂的研究，考察盐酸鲁拉西酮口崩片的粉末直接压片的可行性，其具体配方见表2-3。
表2粉末直接压片工艺配方(按重量百分比计)
备注：本实验中所用颗粒乳糖TABLETTOSE 80、喷干乳糖FLOWLAC 100的生产厂家为美剂乐(MEGGLE)公司；喷干甘露醇PEARLITOL 200SD、熔聚甘露醇PEARLITOL 300DC、速崩甘露醇PEARLITOL FLASH的生产厂家为罗盖特(ROQUETTE)公司。
表3粉末直接压片工艺配方(按重量百分比计)
上述配方的制备方法：取盐酸鲁拉西酮(D90≤75um)与填充剂充分混合均匀，加入崩解剂及润滑剂，混合均匀，压片即得。
按前述方法测定总混药粉的休角及口腔崩解片的沙砾感，结果见表4。
表4粉末直接压片工艺填充剂的筛选检测结果
上述实验结果显示，单独使用常规填充剂配制的药粉流动性较差。当使用喷干甘露醇PEARLITOL 200SD，或颗粒乳糖TABLETTOSE 80中一种或两种；或二者之一(或共同)与其它辅料混合使用时，药粉流动性明显改善，可以实现粉末直接压片。
实施例四 盐酸鲁拉西酮粒径对于口腔崩解片的影响
随盐酸鲁拉西酮粒径的不同，其多方面的物理性质均会有一定改变，如流动性、堆密度、溶出速率等，从而影响制剂大生产时的可压性及成品的溶出度等。选择合适的主药粒径范围，是解决盐酸鲁拉西酮体外溶出度低的关键。为了确定适宜的主药粒径范围，发明人经过大量实验发现：主药的粒径D90≤75μm时，制得的口腔崩解片溶出度较好；主药粒径D90≤25μm时，制得的口腔崩解片溶出度更好；而进一步减少粒径时，溶出度的增加不明显。因此综合考虑生产成本，优选的主药粒径为D90≤75μm。
本实验采用组方：盐酸鲁拉西酮26.7％、乳糖53.0％、微晶纤维素12％、交联羧甲基纤维素钠5.3％、枸橼酸0.5％、阿斯巴甜0.5％、阿微粉硅胶1.5％、硬脂酸镁0.5％。
不同粒径范围的盐酸鲁拉西酮配方号为：①D90≤125μm；②D90≤75μm；③D90≤50μm；④D90≤25μm。
制备方法一:取盐酸鲁拉西酮与部分乳糖混合均匀，以10％丙烯酸树脂E100的95％乙醇溶液为粘合剂适量制软材，制粒，干燥，整粒；加入剩余的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、枸橼酸、阿斯巴甜、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得，每片含盐酸鲁拉西酮80mg，片重300mg/片。
制备方法二：取盐酸鲁拉西酮与乳糖(颗粒乳糖TABLETTOSE 80)充分混合均匀，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、枸橼酸、阿斯巴甜、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得，每片含盐酸鲁拉西酮80mg，片重300mg/片。
按前述方法测定口腔崩解片的溶出度、口感及崩解时限，结果见表5、6。
表5不同粒径主药的口腔崩解片(制备方法一)的检测结果
表6不同粒径主药的口腔崩解片(制备方法二)的检测结果
实施例五 对比研究
制备相同片重的原研片、专利CN101868228A所述及本发明两种工艺的口腔崩解片进行对比，配方见表7。
表7原研片、专利CN101868228A所述及本发明口腔崩解片配方(按重量百分比计)
＊盐酸鲁拉西酮粒径D90≤75μm
对比例1(原研片)制备方法：照专利CN101184489B方法将盐酸鲁拉西酮与甘露醇、部分预糊化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，以5％羟丙甲纤维素水溶液为粘合剂，流化床制粒，加入硬脂酸镁，混合5分钟，压片，片重320mg/片，包薄膜衣，即得。
对比例2(专利CN101868228A所述)制备方法：将盐酸鲁拉西酮与玉米淀粉充分混合均匀，再加入微晶纤维素、无水磷酸氢钙、硬脂酸镁混合均匀，压片，片重320mg/片，即得。
对比例3(本发明口腔崩解片)制备方法：将盐酸鲁拉西酮与乳糖充分混合均匀，再加入微晶纤维素、交聚维酮、枸橼酸、三氯蔗糖、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，片重320mg/片，即得。
对比例4(本发明口腔崩解片)制备方法：将盐酸鲁拉西酮与部分乳糖混合均匀，以10％丙烯酸树脂E100的95％乙醇溶液为粘合剂，制粒，再加入剩余的乳糖、微晶纤维素、交聚维酮、枸橼酸、三氯蔗糖、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，片重320mg/片，即得。
依法测定各对比例制得的总混粉的休止角及片的崩解时限、口感及溶出度，结果见表8。
表8各对比例总混药粉及片检测结果
结论：本发明制备的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片在15分钟时溶出度即达到85％以上，且口感无苦味，明显优于盐酸鲁拉西酮普通片及专利CN101868228A所述普通口腔崩解片。
实施例六 湿法制粒压片
实验1-6的配方见表9：
表9实验1-6的配方(按重量百分比计)
＊盐酸鲁拉西酮粒径D90≤75μm
实验1-3的制备方法：将盐酸鲁拉西酮以10％丙烯酸树脂EPO的95％乙醇溶液为粘合剂，制粒，再加入填充剂、崩解剂、矫味剂及润滑剂混合均匀，压片，即得。
实验4-6的制备方法：将盐酸鲁拉西酮与部分填充剂混合均匀，以10％丙烯酸树脂E100的95％乙醇溶液为粘合剂，制粒，再加入剩余填充剂、崩解剂、矫味剂及润滑剂混合均匀，压片，即得。
依法测定各实验配方制得的口腔崩解片的崩解时限、口感及溶出度，结果见表10。
表10实验1-6口腔崩解片检测结果
实施例七 粉末直接压片
实验1-9的配方见表11。
表11实验1-9的制剂配方(按重量百分比计)
实验1-9的制备方法：取盐酸鲁拉西酮与填充剂充分混合均匀，加入崩解剂及润滑剂，混合均匀，压片即得。
依法测定实验1-9的配方制得的总混药粉休止角及口腔崩解片的崩解时限、口感及溶出度，结果见表12。
表12实验1-9的检测结果
实验10-17的制剂配方见表13。
表13实验10-17(按重量百分比计)
实验10-17的制备方法：取盐酸鲁拉西酮与填充剂充分混合均匀，加入崩解剂及润滑剂，混合均匀，压片即得。
依法测定各实验配方制得的总混药粉休止角及口腔崩解片的崩解时限、口感及溶出度，结果见表14。
表14实验10-17配方检测结果