2‑脱氧‑D‑葡萄糖及其在药学上可接受的盐在制备治疗银屑病药物方面的应用的制作方法

本发明涉及2-脱氧-D-葡萄糖及其在药学上可接受的盐在制备治疗银屑病药物方面的应用，属于治疗银屑病药物领域。

背景技术：

银屑病是皮肤科常见的慢性炎症性疾病，临床主要表现为躯干四肢的鳞屑性红斑块，可以泛发至全身，易反复发作。银屑病发病机制不明，病因复杂,目前无有效的治疗手段。其组织病理有特异性，表现为表皮角化过度伴角化不全，棘层规则肥厚，真皮浅层血管周围稀疏炎症细胞浸润等。其中最主要的病理特点为棘层肥厚，它是由角质形成细胞出现过度增殖引起的。在多种基因和环境因素作用下，银屑病角质形成细胞出现异常增殖和分化，这一过程需要大量能量（主要是葡萄糖）的供给。近期关于银屑病与糖代谢的研究逐渐增多，与正常人相比，银屑病患者糖代谢明显加强，糖代谢相关的蛋白如葡萄糖转运体家族、己糖激酶、丙酮酸激酶等表达均明显增高。

技术实现要素：

本发明解决的技术问题是，提供一种新的治疗银屑病的药物；该药物药效明显；毒副作用弱，毒理药理明确，应用前景广泛。

本发明的技术方案是，提供2-脱氧-D-葡萄糖及其在药学上可接受的盐在制备治疗银屑病药物方面的应用。

进一步地，所述治疗银屑病药物包括活性成分与辅料，所述活性成分包括2-脱氧-D-葡萄糖和/或其在药学上可接受的盐。

进一步地，所述活性成分为2-脱氧-D-葡萄糖和/或其在药学上可接受的盐。

2-DG（2-脱氧-D-葡萄糖），是有效的糖代谢的抑制剂，它是一种葡萄糖类似物，可以竞争性抑制葡萄糖的摄取，当它进入细胞被磷酸化时，磷酸化的2-DG可以抑制磷酸己糖异构酶，抑制糖酵解，使得细胞内ATP生成减少；它可以与6-磷酸葡萄糖竞争性抑制磷酸葡萄糖异构酶，非竞争性抑制己糖激酶。因为和甘露醇结构相似，2-DG也可以通过竞争性抑制甘露醇代谢，错误嵌入到长醇焦磷酸酯连接的寡糖中（即氨基端连接的糖基化的前体），从而干扰氨基端连接的糖基化。

2-DG一直以来都被认为是有效的糖代谢的抑制剂，主要应用于肿瘤的治疗研究。一些离体实验显示，2-DG对骨肉瘤有一定的治疗效果，骨肉瘤细胞不能进行氧化磷酸化，主要通过糖酵解获得能量，暗示着2-DG主要抑制糖酵解反应。在体实验如成视网膜细胞瘤模型证实，2-DG可以抑制明胶基质的新生血管生成和肿瘤的血管生成。在骨肉瘤和肺癌异种移植物模型中，2-DG可增加阿霉素和紫杉醇的有效性，联合微管抑制剂2-甲氧雌二醇治疗时其毒性增加。目前已经有一些关于2-DG的临床1期和2期实验，研究了2-DG在临床应用的剂量、药物动力学和分子标记物。

银屑病和肿瘤拥有某些共同点，比如细胞的过度增生和局部缺氧，血管扩张充血等。因此我们推断，在银屑病发病初期，在基因和环境因素作用下，糖代谢增加，能量供应充足，角质形成细胞出现过度增殖，使银屑病具有类似肿瘤的能量代谢方式，成为增生性疾病。抑制银屑病的糖代谢可抑制角质形成细胞的增值，从而起到治疗作用。

本发明的有益效果是，2-脱氧-D-葡萄糖是一种现有药物，其毒理药理相对比较清晰；研发成本低，推广应用价值大，适合用于制备治疗银屑病的外用药和注射药。

附图说明

图1表示四组小鼠用药6天后小鼠的皮肤情况。

图2表示四组小鼠PASI评分制成趋势线图。

图3表示四组小鼠用药6天后PASI评分制成柱状图。

图4表示四组小鼠皮肤的显微镜照片。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例

IMQ（咪喹莫特）是Toll样受体7（TLR7）的激动剂，可以诱发皮肤的炎症反应，引起角质细胞的增生和免疫细胞的浸润，产生银屑病样皮炎。我们将20只8周龄大小的雌性BALB/c小鼠，根据体重编号，随机分成4组，每组5只。分为正常对照组、2-DG组、IMQ组、2-DG+IMQ组，正常对照组从第一天到第六天，每天同一时间，在背部涂抹凡士林；2-DG组在实验第零天、第二天、第四天、第六天，分别皮下注射100ul 2-DG（2-DG用量根据小鼠体重给药，500mg/Kg/只，溶于PBS中）；IMQ组第一天到第六天，每天同一时间，在背部涂抹5% IMQ软膏60mg；2-DG+IMQ组接受了2-DG和IMQ两组处理。每天均用数码相机对小鼠背部皮损拍照，根据照片对小鼠背部皮损进行PASI评分；在连续涂抹IMQ六天后处死小鼠，取小鼠背部剃毛区皮肤包埋切片，行HE和免疫组化。

结果显示：IMQ组小鼠背部皮肤在涂抹IMQ2-3天后，开始出现红斑，并有少量鳞屑，随着时间的延长逐渐加重，皮肤增厚，到第6天达到高峰；2-DG+IMQ组小鼠涂抹IMQ后，背部皮肤红斑减轻，鳞屑减少，随着时间延长，与IMQ组区别渐增大，到第6天时明显；而正常对照组小鼠和2-DG组皮肤未见红斑、鳞屑、增厚（图1）。将四组小鼠PASI评分制成趋势线和柱状图，并进行统计学分析，IMQ组与2-DG+IMQ组差异有统计学意义（P＜0.05）（图2和图3）。HE染色发现IMQ组小鼠第6天背部皮损HE染色示角化过度伴角化不全，棘层肥厚，真皮浅层血管扩张充血，管周稀疏淋巴细胞浸润，基本符合银屑病病理改变，说明银屑病样小鼠模型构建成功，正常对照组和2-DG小鼠背部皮肤HE染色则无上述变化。2-DG+IMQ组散在角化过度和角化不全，棘层厚度较IMQ组明显减轻，真皮浅层血管扩张充血，管周稀疏炎症细胞浸润（图4）。由此可知，皮下注射2-DG可减轻银屑病样皮损，通过前面对银屑病与糖代谢的介绍，我们推测其最可能通过抑制角质形成细胞的糖代谢达到治疗银屑病的作用。

我们在咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎动物模型中，首次运用2-DG，发现其能减轻银屑病样皮炎症状，为进一步揭示银屑病的发病机制，寻找新的可能的治疗方法提供理论依据。