经皮治疗系统和用于制造经皮治疗系统的方法与流程

技术领域：
本发明的主题是一种用于肽和其它高分子的分子给药的经皮治疗系统(TTS)。在此，可以用作制药的活性物质的肽是特别适合的。肽激素特别是属于此类物质。
背景技术：
：早就已知经皮治疗系统(TTS)作为制药的给药形式。对于利用TTS经皮施加制药的活性物质，角质层(SC)、即皮肤的最外层在大多数情况下对于制药的活性物质的可渗透性和通过速度构成本质阻碍。肽和蛋白质以及其它高分子的具有500道尔顿以上分子量的分子(例如他克莫司、肝磷脂和许多倍他米松的盐)由于其分子尺寸和其物理化学特性通常不能经皮吸收。此外，大多数肽具有低口服的生物药效率并且在胃肠道中剧烈地蛋白水解地减少。因此，肽通常是不经胃肠地给药以绕开胃肠道。在此涉及注射或注入到皮肤下面、肌肉中或者直接施加到血管中。在这里经皮路线对于这种侵袭性的不经胃肠的给药提供一种非侵袭性的具有高度患者依从性的可替代方案。因此存在许多使具有500道尔顿以上分子量的分子易于透过皮肤的方法。对此首选使用渗透增强剂(“增强剂”)或者附加地利用热。使较差的通过皮肤的分子能够经皮给药的另一方法在于，通过事先局部地破坏或去除角质层使这种活性物质易于通过角质层。这种称为“皮肤剥脱”的技术利用热能或机械能，以部分地破坏或去除角质层，并由此直接通入活体的表皮中。皮肤的可渗透性提高，并且由此可以允许高分子的分子经皮吸收。此外，通过这种皮肤预处理，亲水的活性物质也可以经皮给药，亲水的活性物质目前由于其亲水性而排除经皮路线。在这里例如涉及枸橼酸芬太尼、盐酸格拉司琼、双氯芬酸钠和阿扑吗啡硫酸盐。此外通过“皮肤剥脱”的皮肤预处理在血浓度相同时可以显著降低现有TTS系统的TTS面积。通过“皮肤剥脱技术”通常产生许多穿过角质层的微通道，但是处理的皮肤表面的“穿孔”百分比含量是相对较少的。在WO2007/039646中含有利用激光的“皮肤剥脱技术”的描述。曲普瑞林是具有1311道尔顿分子量的肽激素。其用于治疗后期的前列腺癌症、子宫内膜异位和早熟青春期。另一应用领域是体外受精(辅助性受精治疗)。为此，曲普瑞林可在市场上作为制好的注射溶液(商标名称Uropeptyl)和作为具有用于制造注射悬浮液的溶剂的干燥物质(商标名称)获得。在此曲普瑞林用作形式为二醋酸盐或双羟萘酸盐的盐。在曲普瑞林治疗中，在应用其不久之前可能由患者制成的溶液通过注射施加。曲普瑞林治疗可以持续数周至数月的时间并需要每天注射一次。去氨加压素是具有1069道尔顿分子量的肽激素血管加压素的合成类似物并用作药物(抗利尿剂)。去氨加压素是抗利尿剂。另外其还对遗尿症(尿床)存在效用。去氨加压素也可以作为抗出血药、例如在血友病、尿毒性血小板病或维尔勃兰特-于尔根(Willebrand-Jürgens)综合症中使用。为此去氨加压素可在市场上作为药片注射液或者喷鼻液(Desmopressin)获得。血管加压素是具有1084道尔顿分子量的肽激素。血管加压素作为显著提高血压的物质富有成效地在患者休克状态下使用。中枢尿崩症(ICD-10：E23.3和N25.1)可以通过施加血管加压素治疗。但是已知的产品存在一些缺陷，其特别是源于通常已知的肽在溶液中的低稳定性。因此制好的注射液的保存期仅为3周。但是最大的缺陷是由于其侵袭性的本质而引起的注射针的低患者依从性。高分子的分子由于其物理化学特性目前排除经皮施加。只有通过皮肤预处理才能实现这种分子的经皮施加。为了提高肽制备的稳定性并由此提高其保存性，注射液只有在即将使用前才通过混合干燥的(大多冷冻干燥的)活性物质与溶剂制成。只有在使用其不久之前由患者制成注射悬浮液的方法存在不准确配量的隐患。以高技术规范填充粉末也是一个任务，其特别是在这种高效活性物质(如肽激素)的情况下对精度提出高的要求。因此在制药工业中要尽可能避免用固体加工。最后在注射时也可产生困难，这主要涉及在使用时的疼痛、受伤的风险和感染的风险。技术实现要素：本发明的目的是提供一种用于肽和其它较差的通过皮肤的分子给药的经皮治疗系统(TTS)。为了使TTS在室温下存放稳定且不易受微生物影响，需要尽可能少的含水。在此需要将TTS涂敷到皮肤区域上，事先至少局部地破坏或去除角质层。特别是需要制造一种具有活性物质曲普瑞林、去氨加压素、血管加压素或其制药可接受的盐的TTS，利用其能够使肽通过皮肤以治疗配量给药到患者。所述皮肤优选是“剥脱”预处理的皮肤，在该皮肤中已经去除角质层部分。在此不仅避免利用注射的给药途径。而且TTS本身需要尽可能不配备微注射针、微切刀和/或其它针和倒钩，以避免或排除附加地机械损伤角质层。但是必要时可以配备有这样的结构部件。还需要的是，肽能够借助于经皮治疗系统施加以长时间应用。还需要的是，该产品可以以简单和成本有利的方式制造，而不必考虑对于粉末状给药形式典型的制造问题。所述目的通过一种用于肽给药的经皮治疗系统(TTS)实现，其包括至少一个含活性物质层，该至少一个含活性物质层含有肽和优选亲水的用于肽的载体物质。所述TTS还可以含有背衬层，该背衬层对于肽是不可透过的。含有肽和用于肽的载体物质的含活性物质层可以具备粘附性。所述含活性物质层能够在整个表面上通过对于TTS惯用的涂层工艺和干燥工艺制成。所述含活性物质层可以含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或聚乙烯醇(PVA)和/或纤维素和其衍生物作为亲水载体物质。特别适合的是PVP，例如科利当(Kollidon)90。所述至少一个含活性物质层可以添加软化物质，例如甘油、中链脂肪酸甘油三酯或其它碳氢化合物。所述含活性物质层可以含有其它的稳定活性物质的辅助材料，例如缓冲物质或糖。所述TTS也可以含有至少一个另外附加的粘附层，其基本上不含活性物质且是粘附性的。这种附加的粘附层负责在含活性物质层不能或不足够粘附的情况下将TTS紧固地粘附在皮肤上。所述TTS可以含有肽活性物质，尤其是具有小于2500道尔顿的低分子量的肽。在一特别的实施例中，所述TTS含有活性物质曲普瑞林和/或至少一种其制药可接受的盐。在另一特别的实施例中，所述TTS含有活性物质去氨加压素和/或至少一种其制药可接受的盐。在另一特别的实施例中，所述TTS含有活性物质血管加压素和/或至少一种其制药可接受的盐。“经皮治疗系统”(TTS)是层状构造的产品。在其最简单的实施例中，其包括背衬层、含活性物质层和保护膜，该保护膜覆盖含活性物质层直到使用TTS。在这种简单的结构中含活性物质层优选具备粘附性。但是如果含活性物质层的粘附力是不足够的，则TTS可以具有附加的粘附层。该附加的粘附层可以设置在含活性物质层与保护膜之间。在一优选的实施例中，附加的粘附层安设在含活性物质层与背衬层之间。在这种情况下，粘附层在沿着含活性物质层的一个或多个侧面边缘的至少一个分段上突出于含活性物质层。因此在使用TTS期间，附加的粘附层负责紧固地粘附在皮肤上。所述TTS也可以具有隔膜，该隔膜控制活性物质从含活性物质层中排出的速度。因此该隔膜安设在含活性物质层的在使用TTS期间面对皮肤的一侧上。最后，所述TTS本身可以具有针层，其直接与皮肤接触并在其底面上配备有微注射针(＝用于通流活性物质的空心针)、微切刀(用于划开最上面的皮肤层)、针(用于对最上面的皮肤层穿孔)和/或倒钩(用于锚接在皮肤中)。但是在一优选的实施例中，所述TTS不配备有这种层。在另一实施例中，所述经皮治疗系统可以含有多于一个的含活性物质层。这些含活性物质层可以上下堆叠(其中形成至少双层的层合体)或并排地设置。在这种具有多于一个的含活性物质层的TTS的情况下，各个层可以相同或不同地构造。但是在这种“多层系统”中，这些层优选基于其组成或所使用的活性物质而不同。所述含活性物质层也可以以充满液体的袋或充满液体的腔的形式存在，在其中含有溶解的、分散的或悬浮的形式的活性物质。最后，在含活性物质层中的活性物质可以包含在液体的微容器中，这些微容器分散在含活性物质层中。通过在这里所述的TTS，肽可以优选作为活性物质以经皮的途径给药。但是该技术教导原则上也可以用于其它生理有效的物质，尤其也用于目前经皮治疗还不能使用的物质(亲水的活性物质)或者具有500道尔顿以上的分子质团。“肽”在本说明书中指的是通过肽化学键酸胺式联接的氨基酸凝聚产品。如果分子由两个氨基酸根构成，则也指的是双肽，在三个或更多的情况下指的是三肽、四肽、五肽等。因此具有2-10个氨基酸根的肽一般称为寡肽，具有10-100个氨基酸根的肽称为多肽。但是从多肽到高分子蛋白质的过渡没被准确限定。具有在二氨基羧酸的侧氨基与氨基羧酸的侧羧基之间的化学键(该化学键代替在α-氨基与羧基之间的常规的肽化学键)的肽称为异肽；由多功能氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、精氨酸)组成的附加化学键负责产生肽络合结构。优选的肽包括肽激素。在此肽激素涉及高生理活性的肽，其发挥激素或类激素功能。肽激素一般是寡肽和多肽(具有多达100个氨基酸)，但是有时也是高分子的蛋白质(蛋白质类激素)。属于此类的有：垂体的腺的肽激素(例如：促皮质素、促滤泡素、促黄体素、促黑激素、促乳激素、生长激素、促甲状腺素、催产素、加压素)、释放激素和下丘脑的抑制因子、来自胰腺、胃或肠道的肽激素(例如：胰高血糖素、胰岛素、生长激素抑制素、分泌素、胃泌激素、胆囊收缩素)、来自甲状腺的肽激素(例如：降血钙素、甲状旁腺激素)。一些寡肽不仅适合于传统的激素而且适合于生长因子活动、神经递质活动或神经调质活动(中介物)。对此的示例包括内源性阿片、脑啡肽和内啡肽。优选地，肽可以以制药可接受的盐的形式使用。除了天然肽和肽激素以外，仿天然的或改性的(即以合成途径产生的)肽和肽激素、结合蛋白质(即糖肽和糖蛋白、脂蛋白、金属蛋白和其它)也属于本说明书中的肽。“皮肤”指的是人或哺乳动物的正常、完整的皮肤。这种皮肤层式地构成，并且从外向内观察，包括表皮、真皮和皮下组织。在这三个组成部分内，可能由技术人员区分出其它的层。表皮划分成五层：角质层(Stratumcorneum)、透明层(Stratumlucidum)、颗粒层(Stratumgranulosum)、棘层(Stratumspinosum)和基底层(Stratumbasale)。“剥脱处理的皮肤”指的是人的正常的、完整的皮肤，在其表皮中角质层至少部分地被破坏或去除。在此在剥脱处理的皮肤的该区域中，“在表皮中至少角质层被破坏或去除的正常、完整的皮肤”(对应于图2中的表面X的总和)与“所有在表皮中保留角质层的正常、完整的皮肤”(对应于图2中的表面A)的面积比可以在50％以下，优选在20％以下且特别优选在10％以下。表皮的其上角质层已经去除的分段可以不规则地成形。但是这些分段优选具有限定的形状和面积。作为适合的形状，可以考虑矩形、六边形、八边形、正方形、圆形和点状。表皮的通过剥脱处理去除的分段可以这样深，使得在相关位置上至少角质层被去除，并由此产生在表面X下方的“微通道”(参见图2)。但是表皮的通过剥脱处理去除的分段优选不要比到真皮更深。这一点可以通过相应地匹配激光功率以及同时进行控制测量来实现。通过人或哺乳动物的皮肤的施加路线称为“经皮”。在此皮肤不仅指的是正常、完整的皮肤，而且指的是在上述定义下的“剥脱处理的皮肤”。作为用于含活性物质层的“载体物质”考虑这些物质，其相对于至少一种肽是兼容的。已知，对于肽不仅通过化学影响(如酸、盐或有机溶剂)、而且通过物理影响(如高温或低温或压力)可以改变二级、三级结构并由此最终也可以改变四级结构(变性)。通过变性也可以改变肽的物理和生理性质。由此在肽(蛋白质素)化学裂解时产生称为胨的小块。这在载体物质的兼容性要求方面意味着，在将肽嵌入到载体物质中时不允许产生与肽的交互作用，该交互作用导致肽结构的这种变化或者导致基于其它原因而使其药物性质变差。载体物质使至少一种肽均匀地分布在含活性物质层中。优选地，载体物质使肽分子逐个出现，即，以真正的“溶液”的形式。已经证实，“亲水”的这种载体物质是尤其适合的。亲水(“喜水”)指的是结合水本身或进入到水中的能力，并且在另一意义下指的是“被水良好地浸润”。这样的载体物质也是特别适合的，即这些载体物质具有在与水接触时膨胀的能力(“膨胀能力”)或者甚至溶解在水中的能力(“水溶性”)。膨胀是固体在水的作用下体积和形状变化的过程，其中在这里水可以以液体、蒸汽、气体的形式出现。如果产生无限制的膨胀，则膨胀的物质最终过渡成溶液或悬浮液，而在有限的膨胀时其保持凝聚(形成凝胶体)。对于纤维素和其衍生物，膨胀指的是水分子挤入到纤维素的非晶体的区域中和纤维素链的与其相关的扩展。因此，特别是在分子中具有至少一个亲水族的物质属于最适合的载体物质。适合的载体物质具体地列举如下：·SiO2、化学改性的SiO2、尤其是标记为“微粉硅胶(Aerosil)”的亲水的煅制氧化硅，·聚乙烯醇(PVA)和衍生物·聚乙烯吡咯烷酮(PVP；例如)以及横向交联PVP·聚乙烯醇-聚乙烯吡咯烷酮混合聚合物·纤维素和其衍生物，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素(Pharmacoat，Metolose)·多糖，如淀粉、胶淀粉、糖原、菊粉、壳质、果胶等。至少两种载体物质的混合物也是可以的。所述载体物质优选在室温下是固体的。但是也可以使用液体的载体物质。所述载体物质可以在含活性物质层以纤维、粉末的形式存在或者作为膜存在。优选地，载体物质形成具有恒定层厚的膜。这个层厚可以在20至200μm之间、优选30至80μm之间。所述含活性物质层可以含有“缓冲剂”，用于保持在其中的限定的pH值，并且提高活性物质的稳定性。技术人员已知缓冲系统和可通过其调整的pH值。作为“背衬层”可以考虑闭塞的和非闭塞的层，其中优选闭塞的层。这些层由薄膜、纺织品和/或针织物构造，其中优选薄膜。所述材料是天然的或合成的聚合物和金属。由合成聚合物和金属制成的采用层合体形式的复合材料是特别优选的。所述背衬层优选是柔性的并且不能使活性物质透过。如上所述，所述“含活性物质层含有至少一种肽和至少一种用于肽的载体物质。其面积可以为0.1至100cm2、优选1至80cm2且特别优选2至20cm2之间。含活性物质层的层厚可以为20至200μm之间、优选30至80μm之间。所述至少一种肽在含活性物质层中的“浓度“主要取决于制药适用症、各种肽的活性和其分子重量。因此浓度可以在宽的范围内变化并且在含活性物质层中具有0.1至70之间的重量百分比、优选1与20之间的重量百分比。为了使含有肽和用于肽的载体物质的含活性物质层具备“粘附性”，可以对该层添加至少一种“粘附剂”。适合的粘附剂在下面还要描述。另一可能性是，通过添加软化剂、增粘剂等使含活性物质层具备粘附性。尤其是，当载体物质显著亲水时，使用亲水的粘附剂(如泛酰醇、蜂蜜、低分子的碳水化合物(如蔗糖、葡萄糖、果糖)和其衍生物(如蔗糖乙酸异丁酸酯)以及其组合物)是有利的。所述含活性物质层在一特别的实施例中可以含有水。但是含水量(剩余水分)优选是小的，以不损害含活性物质层的机械稳定性并且使由于水的存在而引起的其它的、尤其是微生物的隐患最小化。优选地，在含活性物质层中的“含水量”在20％以下、优选在10％以下、特别优选在5％以下且极其优选在3％以下。附加的“粘附层”可以由技术人员已知的“粘附剂”构成。粘附剂在室温下不会通过溶剂或热量激活，而是仅仅通过挤压待粘附的物体表面带来“浸润”，其得到足够的粘附力。作为“粘附剂”可以使用“聚合物”，其由于其单体的组成而具有粘附的性质。对此列举：合成橡胶和天然橡胶、丁基橡胶、苯乙烯丁二烯共聚物、醋酸乙烯酯共聚物、丙烯腈共聚物、氯丁橡胶、聚异丁烯、聚乙烯醚、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、聚丙烯酸酯、聚酯、聚氨脂和聚硅氧烷。通过在这些聚合物的单体中的功能族可以改良在聚合时得到的聚合物的粘附性质。另一改良上述聚合物的粘附性质的可能性提供：通过添加添加剂(如树脂、塑化剂、增粘剂、填充物和/或稳定剂)使粘附剂分子式匹配于所期望的性质。特别好的适合的具有粘附性质的聚合物是聚丙烯酸酯、聚异丁烯、硅酮。优选使用这种粘附剂，其显示出其比肽更好的材料适应性，同时在使用时不引发皮肤刺激、过敏或敏感。在经皮治疗系统中作为“保护膜”可以使用技术人员已知的薄膜，例如硅化聚酯薄膜。按照本发明的另一解决方案是使用经皮治疗系统(TTS)，其包括含活性物质层，该含活性物质层具有至少一种肽和至少一种用于肽的载体物质。为此在施加TTS之前，优选借助于皮肤剥脱技术至少局部地去除皮肤的角质层。在优选的实施例中，这个剥脱处理的皮肤在该区域具有在角质层内部的微通道。通过接着施加TTS实现经皮吸收肽。为此，TTS直接安置到剥脱处理的皮肤上。在此，包括肽和用于肽的载体物质的含活性物质层直接位于剥脱处理的皮肤以上方。由于至少点状地去除角质层，肽可以到达角质层下面的皮肤层并最终以经皮的途径进入到血液循环中。在此源自位于角质层下面的皮肤层的液体可以易于通过角质层的至少点状去除的分段(即通过微通道)输送肽。借助于附加的粘附层必要时可以实现TTS在皮肤上的附加固定。在特别的实施例中，在使用“皮肤剥脱技术”期间，剥脱处理的皮肤区域被染色标记，从而可以精确且容易地执行TTS的后续安设。应用的施加时间可以从几小时(例如2至6小时)直到数天(例如3至7天)。也能够重复地应用。为此，TTS可以安置到在其上事先已经施加过的TTS的剥脱处理的皮肤上。优选地，特别是在较长持续的治疗应用时TTS总是直接安置到事先刚刚剥脱处理的皮肤表面上。通过用于通过剥脱处理的皮肤将肽给药给患者的包括背衬层和含有肽和亲水载体物质的含活性物质层的经皮治疗系统(TTS)，可以治疗患有前列腺癌、子宫内膜异位或早熟青春期的人，其中肽是曲普瑞林。通过用于通过剥脱处理的皮肤将肽给药给患者的包括背衬层和含有肽和亲水载体物质的含活性物质层的经皮治疗系统(TTS)，可以治疗需要辅助性受精治疗的人，其中肽是曲普瑞林。通过用于通过剥脱处理的皮肤将肽给药给患者的包括背衬层和含有肽和亲水载体物质的含活性物质层的经皮治疗系统(TTS)，可以治疗需要抗利尿剂的人、患有遗尿症的人、需要抗出血药的人、患有血友病的人、患有尿毒性血小板病的人或者患有维尔勃兰特-于尔根综合症的人，其中肽是去氨加压素。通过用于通过剥脱处理的皮肤将肽给药给患者的包括背衬层和含有肽和亲水载体物质的含活性物质层的经皮治疗系统(TTS)，可以治疗需要显著提高血压的物质的人或者患有中枢尿崩症的人，其中肽是血管加压素。用于制造用于肽给药的经皮治疗系统(TTS)的方法包括多个步骤，其中该经皮治疗系统包括含活性物质层，该含活性物质层包括至少一种肽和至少一种用于肽的载体物质。在第一步骤中肽被溶解，优选溶解在相应的缓冲剂中。作为特别好的适合的溶剂可以考虑等渗压的盐熔液和具有相应pH值的含水缓冲剂溶液。然后载体物质也被溶解，其中溶剂可以考虑例如乙醇、水、低沸点的溶剂。两个溶液混合。在两个溶液之一(即肽溶液或载体物质溶液)中或者在两个溶液的混合物中可以添加另外的辅助物质，例如稳定剂(例如甘露醇)、粘附剂、塑化剂、增粘剂等。得到的物质可以涂在基层上，其层厚为10至500μm。在另一工作步骤中，将由此得到的层式物质干燥以去除溶剂，优选直到在20％以下、优选10％以下的期望的剩余含水量。由此得到的含活性物质层可以裁剪成各个分段，这些分段通过层合与背衬层和保护膜连接。可替代地，TTS的其它部件、尤其是背衬层和保护膜也可以通过层合与事先制成的含活性物质层连接。在一优选的实施例中，含活性物质层-必要时也以各个分段的形式-放置到附加的粘附层上，并接着与TTS的其它部件、尤其是背衬层和保护膜通过层合连接。具体实施方式下面的示例用于解释本发明，但是不限制本发明。示例1：将醋酸曲普瑞林溶解在含水的醋酸缓冲剂溶液(pH5.0)中。将甘露醇添加到该溶液中，直到其呈现3％的甘露醇浓度。在添加乙醇的聚乙烯吡咯烷酮溶液(Kollidon90F)和甘油之后得到一种物质，通过涂层和干燥溶剂(水、乙醇)由该物质制成均匀厚度的膜。下面的表格给出由此得到的含活性物质层在干燥状态中的组分。含活性物质层量(单位g)量(单位％)醋酸曲普瑞林3.3916.95聚乙烯吡咯烷酮(溶解在乙醇中)13.4767.35甘油2.0010.00醋酸钠(三水合物)0.482.40乙酸0.120.60甘露醇0.542.70净化水……总和20.00100层厚为约40μm。由干燥的膜裁剪成正方形的5cm2的表面分段，各表面分段具有3mg的曲普瑞林含量。这对应于0.6mg/cm2的负荷。该包括含活性物质层的表面分段居心地放置在背衬层的10cm2大小的正方形块上，该背衬层在其底面上配备有60μm厚的附加的粘附层。该粘附层的材料是包括85的重量百分比的高分子的聚异丁烯(OppanolB100)和15的重量百分比的中分子的聚异丁烯(OppanolB10)的混合物。为了覆盖含活性物质层和粘附层的突出的边缘，使用硅化聚酯膜。示例2：按照示例1的模式制造，区别在于醋酸曲普瑞林的负荷对应于0.1mg/cm2、0.2mg/cm2或0.3mg/cm2。示例3：在示例1和2中制成的具有作为活性物质的醋酸曲普瑞林的经皮治疗系统的模式在Franzcell扩散池中在其渗透性方面进行试验。该试验的结果在图4中示出，其中作为模型隔膜使用利用激光进行剥脱预处理的牛乳房皮肤。附图说明图1示出完整的正常的皮肤的示意结构，其具有局部放大的最外层。其中：E＝表皮D＝真皮S＝皮下组织B＝血管s.c.＝角质层s.l.＝透明层s.gr.＝颗粒层s.sp.＝棘层s.b.＝基底层图2示出剥脱处理的皮肤的示意结构。在这里A表示剥脱处理的皮肤区域，X表示已经去除角质层的表面。图3示出按照示例1的经皮治疗系统的示意结构。其中：1＝背衬层，2＝粘附层，3＝含活性物质层，4＝保护膜。图4示出按照示例1和2的曲普瑞林量对体外渗透的影响。剥脱处理的1200μm厚的取皮的牛乳房皮肤作为试验的渗透阻挡。当前第1页1 2 3